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Perampanel como terapia añadida precoz en el tratamiento de la epilepsia

J.J. Poza-Aldea Revista 69(S01) ● Fecha de publicación 02/09/2019 ● Revisión ● Lecturas 4428 ● Descargas 157 Castellano English

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Introducción Monoterapia secuencial o biterapia precoz. ¿Cuál es la mejor estrategia tras el fracaso de la primera monoterapia?Experiencia con perampanel como terapia añadida precoz Eficacia del perampanel como terapia añadida precoz Seguridad del perampanel como terapia añadida precoz

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[REV NEUROL 2019;69 (Supl. 1):S1-S7] PMID: 31538659 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.69S01.2019287

Clasificado en Epilepsias y síndromes epilépticos

Introducción

En los últimos años hemos asistido a un incremento notable en el número de fármacos antiepilépticos (FAE). Algunos de ellos han sido variantes mejoradas de FAE previos, que aportan una mayor selectividad por la diana o una mayor limpieza en su perfil farmacocinético. Sin embargo, otros actúan sobre mecanismos completamente diferentes, permitiendo un abordaje más completo de los factores que regulan tanto la excitabilidad neuronal como la transmisión de estímulos a través de las sinapsis y, con ello, la estabilidad de redes neuronales. En conjunto, son avances que obligan a replantear protocolos de actuación, hasta ahora muy asentados en el tratamiento médico de la epilepsia. Los primeros FAE se descubrieron por serendipia. En un principio, se pensó que la mejor forma de conseguir más eficacia, con menos efectos secundarios, era combinar estos fármacos en dosis no muy altas, pues eran relativamente tóxicos, especialmente en dosis elevadas. Sin embargo, una revisión sistemática a principios de la década de 1980 demostró que esta aproximación era incorrecta [1]. Los pacientes tratados en monoterapia conseguían mayor eficacia y sufrían menos efectos secundarios que los que estaban en politerapia. Además, la adherencia al tratamiento era mejor en los pacientes en monoterapia y el coste del tratamiento era inferior. En consecuencia, el paradigma de tratamiento cambió radicalmente. A partir de entonces, se eliminaron los tratamientos que combinaban FAE y se propugnó la monoterapia como mejor opción, tanto al inicio como tras el fracaso de un tratamiento previo. Así, si el paciente no se controlaba con el primer fármaco, se debía probar un segundo, y si no, un tercero, en forma de monoterapias sucesivas. Solo tras el fracaso de una tercera monoterapia se podía plantear una biterapia.

No obstante, el advenimiento de nuevas moléculas que permiten actuar sobre dianas novedosas y que aportan ventajas farmacocinéticas permite replantearse este paradigma. Las conclusiones a las que se llegó en aquella revisión de la década de 1980, cuando solo se disponía de cuatro fármacos, con mecanismos de acción coincidentes (dos son bloqueantes de los canales de sodio y los otros dos actúan mediante múltiples mecanismos) y que tienen importantes interacciones farmacocinéticas entre ellos, ¿siguen siendo válidas hoy, disponiendo de fármacos más limpios y que actúan sobre dianas más diversas?

Intuitivamente, es lógico pensar que actuar sobre diferentes mecanismos de acción puede conseguir un mejor control de una enfermedad como la epilepsia, que puede surgir como resultado de muy diversas agresiones cerebrales. Si la causa última de la enfermedad puede ser diferente, los procesos que la originan también podrían serlo, por lo que, en ocasiones, sería necesario actuar sobre distintas dianas a la vez para conseguir su control. Además, la acción simultánea mediante diferentes mecanismos podría conseguir un efecto sinérgico, superior a la suma directa de los efectos de cada FAE por separado. Las evidencias que apoyan esta hipótesis no son muy abundantes, pero sí hay una concordancia entre datos experimentales [2-5] y clínicos [6-8] en este sentido. En consecuencia, la elección de fármacos de diferentes mecanismos de acción se considera uno de los principios básicos de lo que se ha dado en llamar biterapia racional [9,10]. Con ello se podría conseguir un efecto sinérgico en eficacia, mientras que los efectos secundarios no se sumarían, al actuar sobre dianas terapéuticas diferentes. Además, habría que intentar que los FAE que se combinan no tuvieran interacciones farmacocinéticas relevantes entre sí.

Monoterapia secuencial o biterapia precoz. ¿Cuál es la mejor estrategia tras el fracaso de la primera monoterapia?

Cuando las crisis de un paciente no se controlan con el primer FAE ensayado, en una dosis media dentro del rango terapéutico, tras descartar un posible error diagnóstico y confirmar que el FAE es apropiado para el síndrome en cuestión, nos podemos plantear tres opciones: forzar la dosis del fármaco hasta el máximo tolerado, combinar con un segundo FAE o cambiar a una segunda monoterapia. Con el fin de analizar cuál de estas opciones era la más eficaz, Chi et al revisaron los resultados en un seguimiento de 32 meses de 522 pacientes con crisis resistentes al primer fármaco [11]. Se observó que la combinación con otro fármaco conseguía resultados significativamente mejores que el incremento de dosis del primero y que el cambio a otra monoterapia alternativa. En otro estudio, se observó que la eficacia de la combinación era aún mayor cuando se utilizaban FAE con diferentes mecanismos de acción [12]. Por el contrario, cuando hay una interacción farmacocinética y uno de los FAE es capaz de inducir de forma importante el metabolismo del otro, la eficacia de la combinación puede resentirse [13]. Por tanto, a la vista de estos datos, la asunción de que la monoterapia es siempre una opción más eficaz no se sustenta, por lo que se configura la combinación de fármacos, sobre todo cuando se utilizan mecanismos de acción diferentes y se evitan interacciones farmacocinéticas, como una alternativa válida para algunos pacientes [14].

La segunda gran ventaja de la monoterapia frente a la biterapia precoz sería una mejor tolerabilidad. Pero, a medida que se han ido incorporando nuevos FAE al arsenal terapéutico, este supuesto ha ido quedando cada vez más en entredicho. Utilizando FAE de diferentes mecanismos de acción en dosis intermedias, sin incrementar en exceso la carga farmacológica total, la tolerabilidad de la biterapia es similar o incluso mejor que el de la monoterapia en dosis elevadas [15-17].

La tercera razón para preferir la monoterapia sería que mejora el cumplimiento terapéutico. La adherencia al tratamiento es una cuestión compleja en la que intervienen factores muy diferentes, desde las características personales del paciente, su grado de confianza en la medicina, en su médico y en el diagnóstico que le ofrece, hasta variables relacionadas con el tratamiento, como el tamaño y la forma de las pastillas, el número de tomas, el momento en que se realizan y los efectos secundarios, sobre todo los inmediatos que aparecen tras cada toma, especialmente si ocurren en períodos de más actividad e interfieren en la vida diaria [18,19]. En la actualidad, estas variables relacionadas con el tratamiento no son siempre más favorables en una monoterapia que en una biterapia. Depende mucho de los FAE que se utilicen. Algunos, incluso en monoterapia, no facilitan la adherencia, pues exigen tres tomas e inducen efectos secundarios molestos poco tiempo después de cada una de ellas, lo que puede llevar al paciente a evitar las dosis de la mañana o el mediodía. En contraste, FAE de toma única nocturna pueden facilitar la adherencia incluso en combinación porque la mayor carga farmacológica ocurrirá por la noche y los efectos secundarios de pico de dosis pasarán desapercibidos mientras el paciente duerme. Por tanto, el perfil de adherencia de una biterapia con dos FAE en dosis medias o bajas, en la que al menos uno de ellos sea de toma única, será mejor que el de una monoterapia con tres tomas o incluso con dos, si la dosis de la mañana es elevada y provoca efectos secundarios inmediatos limitantes.

En definitiva, hay datos sólidos para pensar que, tras el fracaso de una primera monoterapia, el intento de una segunda monoterapia o la utilización de una biterapia precoz pueden ser alternativas igualmente válidas [20]. Inicialmente, al comprobar que el primer fármaco ensayado, una vez alcanzada una dosis terapéutica media, no controla adecuadamente las crisis, introduciremos un segundo FAE. Lo recomendable sería aplicar las normas de biterapia racional a la hora de elegir este segundo fármaco. Si con la asociación se consigue el control de las crisis, nos podemos plantear la conversión a una segunda monoterapia o mantener la biterapia. La elección se debe individualizar en cada caso, dependiendo de las características de la epilepsia y del paciente concreto. La tabla I recoge las circunstancias que orientarían preferentemente hacia una u otra opción.

Tabla I. Monoterapia secuencial o biterapia precoz (adaptado de [21,22]).
Monoterapia secuencial	Biterapia precoz
Sin eficacia del primer FAE Epilepsia de buen pronóstico Deseo de tratamiento simplificado por parte del paciente Asunción del riesgo de posibles crisis Insatisfacción del paciente con el esquema de la politerapia	Eficacia focal del primer FAE Epilepsia de mal pronóstico: – Múltiples tipos de crisis o varios focos en el EEG – Por el tipo o localización lesional – Síndrome electroclínico – Abundancia de actividad epiléptica en el EEG – Gran número de crisis previas al diagnóstico Sin efectos adversos de FAE previo Sin asunción de riesgos de una posible crisis Satisfacción del paciente con el esquema de tratamiento
EEG: electroencefalograma; FAE: fármaco antiepiléptico.

Experiencia con perampanel como terapia añadida precoz

Consideramos que el grado más alto de evidencia sobre eficacia y seguridad de un fármaco procede de los ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo. Siendo así, lo cierto es que estos ensayos no responden a todas las preguntas que se nos plantean en la práctica clínica diaria. Solo unos pocos pacientes de los que vemos en nuestras consultas todos los días cumplirían los criterios para entrar en un ensayo clínico. Por otro lado, otros grupos, como los de pacientes de edad avanzada y aquellos con formas de epilepsia menos rebeldes o que han probado menos fármacos, están muy poco representados. Este vacío se llena, en parte, con los datos que proceden de series clínicas que, si bien pueden adolecer de un menor rigor en la recogida de los datos o de una potencia estadística inferior, aportan una fotografía más ajustada a la realidad en la que nos desenvolvemos en la actividad diaria. Además, el tiempo de seguimiento en las series clínicas suele ser más prolongado que en los ensayos, de modo que informan con más precisión de lo que podemos esperar a largo plazo.

Dado que la epilepsia es una enfermedad crónica, en la que no nos vamos a plantear un tratamiento de menos de dos años –que a menudo se prolongará mucho más–, los datos a 3-4 meses que suelen aportar los ensayos clínicos son insuficientes. Resulta imprescindible conocer cómo se comporta el fármaco en períodos más largos, de al menos un año. Esta información solo la podemos obtener analizando las series y estudios de práctica clínica.

Tras un período inicial en el que hemos ido adquiriendo experiencia con el fármaco en los pacientes más refractarios, ha llegado el momento de ofrecerlo a pacientes menos complejos, que han probado menos fármacos con anterioridad. Así, estos pacientes pueden beneficiarse de algunas ventajas, como puede ser la comodidad de uso o su efecto añadido para mejorar otros trastornos, como los del sueño, que con frecuencia acompañan a la epilepsia. Se dispone ya de los primeros datos sobre eficacia y seguridad de perampanel cuando se utiliza entre las primeras terapias añadidas, tanto en crisis focales, con o sin generalización secundaria, como en epilepsias generalizadas primarias. En la tabla II se recogen las características de estos estudios [23-27]. En conjunto, han incluido 407 pacientes, 323 con epilepsia focal y 84 con epilepsia generalizada, en los que el perampanel se introdujo como primera o segunda terapia añadida, durante un seguimiento de un año. Todos los estudios, excepto uno, incluyeron pacientes mayores de 12-13 años, de modo que se dispone de datos de comportamiento de perampanel tanto en adolescentes como en población adulta.

Tabla II. Características de los estudios del perampanel como terapia añadida precoz.
	FIRST [23] Bertol-Alegre et al (2018)	PERADON [24] Abril-Jaramillo et al (2018)	PEREAGAL [25] Rodríguez-Osorio et al (2018)	Garamendi-Ruiz et al [26]	General [27]^a Villanueva et al (2018)
Número de centros	22	10	4	2	2
Tipo de estudio	Retrospectivo	Prospectivo	Retrospectivo	Retrospectivo	Retrospectivo
Número de pacientes	149	112	77	16	53
Edad	> 12 años	> 13 años	> 18 años	> 19 años	> 12 años
Tipo de epilepsia	Focal (n = 118) o generalizada primaria (n = 31)	Focal	Focal	Focal	Generalizada primaria
Número de FAE previos	1	1 o 2	1 o 2	1 o 2	1 o 2
Duración	1 año	1 año	1 año	1 año	1 año
FAE: fármacos antiepilépticos. ^aSubgrupo de pacientes tratados con 1-2 FAE previos.

Eficacia del perampanel como terapia añadida precoz

La tabla III recoge datos de eficacia en este grupo de pacientes menos refractario. Globalmente, la tasa de retención al año es del 83,8%, lo que indica que un grupo muy importante de pacientes y de los médicos que los tratan aprecian un beneficio mantenido con el uso del fármaco.

Tabla III. Eficacia del perampanel en terapia añadida precoz.
		FIRST [23] Bertol-Alegre et al (2018)	PERADON [24] Abril-Jaramillo et al (2018)	PEREAGAL [25] Rodríguez-Osorio et al (2018)	Garamendi-Ruiz et al [26]	General [27] Villanueva et al (2018)	Global
Tasa de retención al año		85,2%	76,4%	84,4%	87,5%	92,5%	83,8%
Pacientes libres de crisis	Focales	39,0%	29,9%	34,0%	31,0%	–	30,0%
Pacientes libres de crisis	Generalizadas	61,0%	–	–	–	71,7%	67,9%
Respondedores	Focales	83,0%	69,0%	60,0%	68,5%	–	63,4%
Respondedores	Generalizadas	84,0%	–	–	–	86,8%	85,7%
Dosis media al año (mg/día)		6,2	6	6	5	6	6

Ya en los ensayos clínicos [28,29] se había apreciado que el fármaco interviene de forma muy eficaz sobre los mecanismos que favorecen la generalización de las crisis, controlando particularmente bien las crisis generalizadas, tanto primarias como secundarias. En estas series clínicas se confirma una elevada eficacia en crisis generalizadas primarias, quedando libres de crisis el 67,9% de los pacientes. Además, se observa también una buena eficacia en crisis focales, pues al año está libre de crisis uno de cada tres pacientes a los que se añadió el tratamiento tras el fracaso de uno o dos fármacos previos. Globalmente, se ha estimado en un 30% la probabilidad de controlar las crisis tras el fracaso de dos monoterapias [30,31]. Por tanto, el perampanel aportaría una eficacia similar a la observada con otros FAE en esta misma situación.

Como cabría esperar, la eficacia en esta población menos refractaria es muy superior a la observada en las primeras series, que incluyeron gran número de pacientes en los que previamente habían fracasado numerosos fármacos [32]. En dichas series, el porcentaje de pacientes libres de crisis se quedaba en un 4-7%. Ya en estos estudios, se apuntaba una mayor eficacia en los pacientes a los que se introducía perampanel en los primeros escalones terapéuticos [33-35]. Los datos de estas nuevas series confirman tal tendencia.

Un dato relevante es la dosis media de fármaco empleada, que fue de 6 mg/día. Si bien en los estudios con pacientes más refractarios se han precisado dosis más elevadas, en torno a 8 mg/día [28,36], en estos casos en los que el fármaco se introduce de forma más precoz resulta suficiente con dosis inferiores, entre 4 y 6 mg/día. Esto supone un acortamiento en el tiempo necesario para alcanzar una dosis potencialmente eficaz. La experiencia previa aconsejaba un escalado lento como una buena medida para prevenir la aparición de efectos secundarios, fundamentalmente psiquiátricos, en especial por encima de 4 mg/día [34]. No obstante, al reducirse la dosis diana inicial a 4-6 mg/día, en una o dos semanas ya se habría alcanzado una dosis potencialmente eficaz. Luego, según la respuesta, se puede ir ajustando, en incrementos progresivos de 2 en 2 mg/día. El margen terapéutico es muy amplio porque, si fuera necesario, se podrían alcanzar los 12 mg/día [37].

Seguridad del perampanel como terapia añadida precoz

Otra cuestión de gran importancia es el perfil de seguridad del fármaco. En general, la tolerabilidad fue buena y los efectos adversos, cuando aparecieron, fueron de intensidad leve o moderada, cediendo paulatinamente a medida que el paciente se acostumbraba al tratamiento [27]. Solo en un 10% de los casos hubo que suspender el tratamiento por efectos secundarios. Esta cifra es inferior al 15-18% de abandonos observada en las primeras series, con pacientes refractarios y mayor carga farmacológica [34]. Al usar perampanel en dosis más bajas y combinarlo solo con un FAE también en dosis intermedia, la tolerabilidad mejora sustancialmente.

En la tabla IV se recogen los efectos secundarios de los estudios citados [23-27]. Los más frecuentes han sido mareos, irritabilidad y somnolencia. Un aspecto destacable es que, transcurridos cuatro años desde la comercialización del fármaco, con una amplia experiencia en práctica clínica comunicada y publicada, no han aparecido efectos adversos insospechados [37].

Tabla IV. Efectos adversos (EA) más frecuentes.
	FIRST [23] Bertol-Alegre et al (2018)	PERADON [24] Abril-Jaramillo et al (2018)	PEREAGAL [25] Rodríguez-Osorio et al (2018)	Global
Tasa de abandono por EA	10,7%	17,3%	2,6%	10,5%
Somnolencia	14,1%	0,9%	36,0%	14,7%
Irritabilidad	14,1%	8,0%	26,0%	14,7%
Mareo	15,4%	8,0%	17,0%	13,3%
Ansiedad	6,7%	1,8%	?	3,6%
Debilidad/fatiga	6,0%	0,9%	–	3,0%
Trastorno de memoria	4,0%	0,9%	–	2,1%
Cefalea	4,0%	–	?	1,8%
Trastorno de conducta	–	4,5%	–	1,5%
Ataxia	2,7%	–	?	1,2%
Agresividad	–	3,6%	?	1,2%
Aumento de peso	–	0,9%	?	0,9%
Labilidad emocional	1,3%	–	–	0,6%
Depresión	–	0,9%	–	0,3%

El mareo es un síntoma muy inespecífico, que puede corresponder a diversas sensaciones, a menudo difíciles de explicar para el paciente. Es un efecto secundario común de los FAE y de muchos otros fármacos de acción sobre el sistema nervioso central que el neurólogo está acostumbrado a manejar. En general, disminuye rápidamente a medida que el paciente se acostumbra a la medicación, de modo que no suele ser preocupante [38].

La somnolencia es un efecto secundario difícil de explicar. Sabemos que el perampanel tiene un efecto positivo sobre el sueño [39-41] y se aconseja tomarlo en el momento de acostarse [37]. Si el paciente lo toma antes, por ejemplo con la cena, es normal que aprecie somnolencia importante que le obligue a acostarse antes de lo previsto. Los estudios realizados hasta el momento que analizan el efecto del perampanel sobre el sueño indican que mejora su calidad subjetiva, medida con la escala de Pittsburgh, mientras que en el polisomnograma se aprecia un acortamiento de su latencia, una mejora de su eficiencia y une incremento en la cantidad de sueño profundo [39-41]. Paralelamente, se ha observado una disminución en la somnolencia diurna medida con la escala de Epworth. Sin embargo, paradójicamente, en las series clínicas [23-26], algunos pacientes refieren somnolencia diurna subjetiva, no cuantificada mediante una escala. Es difícil saber si lo que están queriendo expresar es una sensación de ‘cabeza poco despejada’, no somnolencia en sí, o bien se debe realmente a que algunos pacientes experimentan genuina somnolencia.

El efecto adverso que más preocupa con el uso del perampanel es la irritabilidad [37]. Aunque pueda parecer extraño, es también uno de los efectos secundarios más frecuentemente asociados al uso del levetiracetam, con el que comparte un perfil psiquiátrico similar [42], pero no parece haber causado tanta prevención sobre el empleo de este fármaco. Sin embargo, así como la irritabilidad asociada al levetiracetam parece ser más persistente y duradera, se ha informado una tendencia a la atenuación cuando aparece inducida por perampanel [43].

En cualquier caso, la combinación de levetiracetam con perampanel no supone un mayor riesgo de presentar irritabilidad [44]. En los primeros estudios en la práctica clínica, como FYDATA [34], se observó que su aparición se relacionaba con escalados de dosis más rápidos, de modo que su incidencia e intensidad podrían reducirse con pautas de escalado más lentas. El estudio GENERAL [27] no confirmó esta tendencia, aunque hay que tener en cuenta que la dosis media fue de 4-6 mg/ día, en contraposición a los 6-8 mg/día que se alcanzaron en el estudio FYDATA [34]. Cabría esperar que utilizando perampanel de forma más precoz, en pacientes menos refractarios, en los que la dosis eficaz va a ser inferior, la frecuencia de irritabilidad sería también más baja. Los datos de estos estudios apuntan en tal dirección. No obstante, es llamativa la diferencia en la frecuencia de este efecto adverso entre unos estudios y otros, pues oscila entre el 8% del estudio PERADON [24] y el 26% en el PEREAGAL [25]. Quizá la diferencia pueda deberse al grado de insistencia con el que se pregunta al paciente y sus acompañantes sobre este efecto adverso o a la sensibilización previa del paciente y el médico ante la posibilidad de que aparezca este problema.

En definitiva, se trata de un perfil de efectos secundarios al que estamos acostumbrados y con el que sabemos manejarnos. Además, disponemos de estrategias que permiten minimizarlos. En pacientes menos refractarios, al precisar menor dosis de perampanel y estar el paciente tomando menos cantidad de otros fármacos, disminuye la probabilidad de que surjan efectos intolerables.

Conclusiones

El paradigma de tratamiento antiepiléptico ha cambiado gracias a la disponibilidad de nuevos FAE con diferentes mecanismos de acción y perfil farmacocinético más limpio. En este momento, tras el fracaso de una primera monoterapia, tanto una segunda monoterapia como una biterapia racional son opciones válidas. La decisión debe ser individualizada, y se prefiere una u otra según las características de la epilepsia y del paciente.
El perampanel, gracias a su mecanismo de acción exclusivo, a la ausencia de interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica [37,45] y a su eficacia frente a las crisis focales con o sin generalización [34] y diferentes tipos de crisis en la epilepsia generalizada idiopática [27], puede ser una buena opción de terapia añadida, tanto en crisis focales como generalizadas primarias. También podría ser de utilidad en los casos en los que no puede determinarse con exactitud si se trata de una epilepsia focal o generalizada primaria y que podrían empeorar con otros FAE.
Las series de práctica clínica [23-27] muestran una elevada eficacia del perampanel en pacientes que no han respondido adecuadamente a uno o dos FAE previos, mayor a la observada en pacientes más refractarios.
La eficacia en este tipo de pacientes se detecta ya con dosis de 4-6 mg/día [27], inferiores a las que se precisan en pacientes más refractarios, como los que se introdujeron en los ensayos clínicos [28,36] y en las primeras series clínicas [34].
También la tolerabilidad es mejor en este tipo de pacientes: por un lado, porque se usan dosis menores de perampanel, y por otro, porque la carga farmacológica de otros FAE es inferior.
Los efectos secundarios más frecuentes han sido mareos, somnolencia e irritabilidad. En general, son de intensidad leve o moderada y tienden a disminuir con el tiempo. Solo en uno de cada diez pacientes tratados obligan a la supresión del tratamiento [23-27]. No se han detectado efectos secundarios inesperados.
Se trata de un fármaco muy cómodo de tomar, con una dosis única nocturna de una pastilla de muy pequeño tamaño [37]. Esto favorece la adherencia terapéutica, especialmente en pacientes con enfermedad más leve, que pueden verse más tentados a olvidar la dosis, sobre todo si inducen efectos desagradables tras la toma. Por todo ello, el perampanel puede ser una buena opción como terapia añadida tras el fracaso del primer o segundo FAE.

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Introducción

Monoterapia secuencial o biterapia precoz. ¿Cuál es la mejor estrategia tras el fracaso de la primera monoterapia?

Experiencia con perampanel como terapia añadida precoz

Eficacia del perampanel como terapia añadida precoz

Seguridad del perampanel como terapia añadida precoz

Conclusiones

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