Revisión

Bases of deep brain stimulation

C.V. Torres, L. López-Manzanares, P. Pulido-Rivas, B. Iza-Vallejo, S. Pérez, M. Navas-García [REV NEUROL 2020;70:293-299] PMID: 32242336 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7008.2019396

OPEN ACCESS

Volumen 70 | Number 08 | Nº of views of the article 28.337 | Nº of PDF downloads 637 | Article publication date 16/04/2020

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Introducción Mecanismo de acción Acción sobre las células Microambiente Circuitopatías Efectos sobre la red neuronal Cambios en neurotransmisores Efectos de la implantación del electrodo Neuroprotección Neurogénesis Epigenética Conclusiones Bibliografía

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ABSTRACT

INTRODUCTION Deep brain stimulation is an effective therapy that is being used in an increasing number of indications. The mechanisms by which it exerts its therapeutic effect are still largely unknown, although there is increasing evidence of its influence at various levels.

AIM To review the existing literature on the mechanism of action of deep brain stimulation. DEVELOPMENT. Deep brain stimulation acts on brain tissue that is stimulated at various levels: molecular, cellular and neural networks. Spatial, temporal and electrical factors are involved in its effectiveness, but it mainly seems to perform its function by replacing anomalous firing patterns, which are present in certain neurological and psychiatric diseases. Other mechanisms, such as neuroprotection or neurogenesis, remain under study.

CONCLUSIONS Although many of the effects by which deep brain stimulation acts on the brain are still unknown, it seems to be a complex treatment, with large-scale effects, in which the correction of circuitopathies seems to prevail as the main mechanism. KeywordsBeta oscillations Circuitopathy Deep brain stimulation Electrode Neural networks Volume of tissue stimulation

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Introducción

La capacidad de la estimulación cerebral profunda (ECP) para aliviar el dolor se observó por primera vez en experimentos de autoestimulación septal en roedores. La primera cirugía de ECP en humanos para el dolor nociceptivo se realizó en la década de los cincuenta, y su utilización se expandió durante los sesenta, principalmente para el dolor oncológico; en los setenta ya se realizaba en varios centros para el dolor neuropático [1]. Poco después se llevó a cabo la primera descripción del efecto terapéutico de la ECP en los trastornos del movimiento, que habitualmente se utilizaba para predecir los efectos de las lesiones antes de una talamotomía, ya que, al aplicar estimulación a alta frecuencia, los cirujanos observaban una reducción del temblor, lo que les aseguraba que estaban en el área correcta [2,3]. De este modo nació la idea de alterar la función del tejido neuronal con electricidad, en lugar de destruirlo, y se crearon los primeros sistemas de ECP implantables con electrodos duales conectados a un generador de pulso similar a un marcapasos cardíaco para administrar estimulación a largo plazo [3].

Los efectos de la ECP son en su mayor parte inmediatos y, al contrario que los de la lesión, reversibles y regulables, sin dañar permanentemente tejido neural; además, permiten que se apliquen bilateralmente sin causar efectos secundarios graves [4-7].

Mecanismo de acción

La observación de que la estimulación eléctrica de alta frecuencia producía los mismos efectos que las técnicas ablativas llevó a suponer que la ECP inhibía la actividad neuronal del núcleo estimulado, creando una lesión funcional a través de bloques de despolarización [4]. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que el efecto de la ECP es mucho más complejo de lo que se suponía, con implicaciones celulares, eléctricas, moleculares y de redes neuronales que difieren de los efectos de las lesiones [4,8]. Podemos decir que los efectos de la estimulación dependen de varios factores, como los parámetros de estimulación (amplitud, voltaje, polaridad, frecuencia, pulso), tiempo (algunos efectos ocurren inmediatamente y otros a medio plazo) y diana: la excitabilidad de los elementos de la diana no es homogénea (en un principio, los grandes axones mielínicos son más excitables que el soma neuronal y que los axones finos amielínicos), y no es igual estimular un gran haz de fibras que cerca del líquido cefalorraquídeo [9-11].

Cambiando la configuración de los electrodos activos, podemos controlar hasta cierto punto la dirección de las líneas de las fuerzas eléctricas y el volumen activado en la diana. En el caso de la estimulación monopolar, las líneas de fuerza se irradian con una configuración radial y más o menos esférica hacia el exterior desde la punta del electrodo, aunque esta irradiación puede no ser simétrica debido a la diferente conductividad del tejido que rodea al cátodo. En la configuración bipolar, las líneas de fuerza englobarían la distancia de un electrodo a otro, con un volumen activado más circunscrito [12].

Acción sobre las células

Como se ha mencionado, los axones de mayor diámetro mielínico son más sensibles a la acción de la estimulación [13]. La estimulación a alta frecuencia actúa preferentemente sobre ellos, los despolariza y causa un potencial de acción mediante la apertura de canales de sodio dependientes del voltaje, casi a la frecuencia de estimulación, incluso si ésta es el doble de la fisiológica. Estos potenciales de acción viajan a lo largo del axón estimulado ortodrómicamente hacia la sinapsis, lo que puede generar potenciales postsinápticos en las neuronas diana, y antidrómicamente hacia el soma. Sin embargo, la generación y la propagación de potenciales de acción pueden variar en la estimulación a largo plazo, ya que en el volumen de tejido activado por la ECP hay también aferentes a las dendritas y somas de la diana, que pueden ser excitadoras o inhibidoras y actuar sobre el soma [4,9]. Los cuerpos celulares activados por fibras aferentes pueden generar potenciales de acción ortodrómicos, que han demostrado colisionar con potenciales de acción antidrómicos generados por estimulación axonal. Este fenómeno cancela parcialmente el patrón de disparo intrínseco de las neuronas, ya que cuando los potenciales de acción antidrómicos alcanzan el soma, inicialmente lo activan antes y evitan que la neurona se despolarice [13,14]. La sinapsis eferente, sin embargo, no siempre es similar a la frecuencia de la estimulación o queda silenciada. Teniendo en cuenta los aspectos temporoespaciales de la ECP, no todas las células diana en el volumen activado pueden actuar en completa sincronía. Algunas células pueden bloquearse, otras descargarán de forma tónica y otras intermitentemente. A pesar de estos efectos variados, en general, los axones de la diana estimulada dan lugar a un nuevo patrón que sobrescribe el patrón patológico característico de las circuitopatías [4].

Microambiente

A pesar de que sólo existen estudios in vitro, se ha demostrado que la estimulación eléctrica puede activar de igual modo a los astrocitos, y los astrocitos activados tienen la capacidad de liberar glutamato, adenosina y trifosfato de adenosina, y aumentar la probabilidad de despolarización. Los estudios in vitro también han demostrado que la ECP afecta negativamente al metabolismo de los astrocitos y promueve la liberación de proteínas de matriz extracelular, incluyendo IGFBP3, GREM1, IGFBP5, THBS1 y PAPPA. Esto produciría cambios a largo plazo en la matriz extracelular, que pueden influir en la interacción persistente de célula a célula y ayudar a mantener los efectos de la ECP en el tiempo, incluso cuando está desactivada [15].

Circuitopatías

En el caso de la enfermedad de Parkinson (EP) idiopática, de la que provienen la mayor parte de los datos sobre los efectos de la ECP, el agotamiento de la dopamina realza las conexiones entre el globo pálido externo y el núcleo subtalámico, y promueve la actividad oscilatoria y la sincronización en los ganglios basales. Los disparos sincronizados de éstos incapacitan a las neuronas para procesar de forma adecuada la información relacionada con la actividad motora, lo que da lugar a movimientos inapropiados [16].

Las oscilaciones neuronales se pueden subdividir en diferentes bandas de frecuencia: delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (7-13 Hz), beta (14-30 Hz) y gamma (30-100 Hz); se cree que las oscilaciones theta y especialmente las beta son anticinéticas, y que las oscilaciones gamma parecen estar asociadas con estados hipercinéticos [17]. En general, los pacientes con EP muestran un aumento en las oscilaciones beta y una reducción en las oscilaciones gamma en la mayoría de las estructuras de los ganglios basales, como el cuerpo estriado, el núcleo subtalámico, el pálido y la corteza motora, lo que se correlaciona con estados de bradicinesia y rigidez. Por lo tanto, la hipótesis actual de las redes de ganglios basales en la EP idiopática es que la salida general al tálamo y a la corteza motora disminuye, ya que el circuito queda atrapado en un estado oscilatorio hipersincronizado de entropía [4,18]. Se han realizado estudios en el modelo de mono MPTP en los que se ha observado que la estimulación de alta frecuencia en el núcleo subtalámico disminuyó la entropía, mientras que la de baja frecuencia aumentó la entropía en los patrones de disparo neuronal del globo pálido interno y el tálamo motor [8,19]. La actividad desordenada en el globo pálido probablemente se propaga al tálamo motor a través de los principales eferentes palidales. Si los patrones de disparo desordenados del tálamo motor contribuyen al desarrollo de síntomas motores en la EP idiopática, los tratamientos mediante lesión o ECP del globo pálido interno o el núcleo subtalámico comparten el mecanismo común de reemplazo de la actividad desordenada inducida por el parkinsonismo con patrones menos desordenados y menos perturbadores para la función motora [17]. El efecto global es una mayor actividad en los ganglios basales y en las proyecciones que salen del tálamo a la corteza motora, con sincronía reducida en oscilaciones de baja frecuencia. Otro aspecto a tener en cuenta es que la frecuencia de estimulación en la ECP permanece constante, por lo que el contenido de información efectiva es cero, lo que podría generar lo que se conoce como una ‘lesión de información’ en las neuronas estimuladas [4].

Sin embargo, no todos los datos respaldan la hipótesis de que la ECP de alta frecuencia introduce una ‘lesión de información’. Existe alguna evidencia, derivada de ciertos estudios en primates, de que el patrón fisiológico podría mantenerse al menos parcialmente durante la ECP del globo pálido interno y del núcleo subtalámico. Estos estudios sugieren que la ECP podría actuar como un filtro que permite cierta modulación de la actividad de las neuronas en el área estimulada, mientras bloquea selectivamente la transmisión de oscilaciones patológicas de baja frecuencia. Del mismo modo, otras funciones de los ganglios basales, como el aprendizaje de la secuencia motora o la toma de decisiones basada en recompensas, se pueden preservar durante la estimulación [16,20].

Efectos sobre la red neuronal

En su estudio pionero de tomografía por emisión de positrones, Limousin et al observaron que, en niveles clínicamente efectivos de estimulación en el núcleo subtalámico, se producía un aumento del flujo sanguíneo cerebral en la parte rostral de la zona motora suplementaria [21]. Otros estudios posteriores han confirmado estos resultados [22], que también se han observado en estudios de tomografía por emisión de fotón único [23]. En este caso, el aumento de flujo además parecía afectar a las áreas corticales de los lóbulos frontales, incluyendo la corteza motora, la motora suplementaria y la prefrontal dorsolateral, y en varias estructuras subcorticales, incluyendo el tálamo, el cerebelo y el puente [10]. Los estudios de conectividad funcional mediante resonancia magnética en estado de reposo han demostrado que la ECP en el núcleo subtalámico podría aumentar la conectividad entre la corteza premotora y el putamen, entre la corteza motora y el cerebelo, y entre la corteza motora y el núcleo subtalámico, y reducir la conectividad estriatotalámica [24].

En cuanto a la ECP en la sustancia gris periacueductal para el tratamiento del dolor, la teoría más aceptada es que produce un aumento de la secreción de opioides endógenos, si bien ha sido objeto de controversia. Existen estudios recientes que la apoyan, ya que han demostrado que, con ECP activa, la unión de la diprenorfina (un ligando con alta afinidad opioide) en la sustancia gris periacueductal está reducida [25]. En la ECP del cíngulo, estudios con resonancia magnética funcional han demostrado una mayor activación de la corteza cingulada anterior dorsal durante el dolor y el dolor empático, lo que respalda la noción de que el cíngulo está implicado en el componente afectivo del dolor. Estudios con tomografía por emisión de positrones han demostrado que, durante la ECP talámica, se activa el metabolismo del cíngulo [26].

Cambios en neurotransmisores

Pese a los efectos complejos de la estimulación celular, existe evidencia de la liberación de ciertos neurotransmisores en respuesta a la ECP [27]. La secreción de dopamina se incrementa durante la ECP del núcleo subtalámico; en un estudio en el que se inyectó un inhibidor de su recaptación, nomifensina, se observó que aumentó mucho la corriente de oxidación de la dopamina, en comparación con la administración de fluoxetina para la serotonina o de desipramina para la noradrenalina, que no aumentaron [28]. Otros estudios han demostrado un aumento crónico hasta de once veces de dopamina incluso tras el cese de la estimulación [27].

En contraste con estos estudios en animales, la mayoría de los estudios en EP idiopática en pacientes tratados con ECP del núcleo subtalámico no pudo demostrar un aumento de la liberación de dopamina, a pesar de la mejoría sintomática durante la estimulación [29]. Esto podría estar causado por la enorme reducción de dopamina en los pacientes con EP idiopática avanzada, de modo que no puede aumentar de forma significativa durante la ECP. En la estimulación de otras áreas, como el núcleo accumbens, también se han observado aumentos sostenidos de la dopamina en la corteza orbitofrontal y, sin embargo, no se ha encontrado elevación en el sitio de estimulación [30].

Respecto a la noradrenalina, estudios en modelos animales de depresión han demostrado que la ECP de la corteza prefrontal aumentaba la expresión de la noradrenalina en el sitio de estimulación, junto con efectos antidepresivos [31]. Recientemente, se ha observado que la ECP de la corteza ventromedial de roedores se sigue de un aumento de la activación espontánea del locus coeruleus y de la expresión de tirosina hidroxilasa, que cataliza la síntesis bioquímica de noradrenalina y otras aminas [32].

Otros neurotransmisores, como la serotonina, también parecen mediar el mecanismo de acción de la ECP. En experimentos en modelos de depresión en ratas, se ha observado un aumento del 50% en la serotonina en el hipocampo en la ECP de la corteza ventromedial, paralelamente a una reversión de la anhedonia, y en modelos de discinesia tardía inducida por haloperidol, la ECP del núcleo subtalámico redujo la liberación de serotonina en el estriado y los movimientos discinéticos [4].

El ácido γ-aminobutírico (GABA) ejerce un papel fundamental en el efecto de la ECP en la EP idiopática. En estos pacientes, la ECP del globo pálido interno activa axones aferentes al estriado y al globo pálido externo, lo que provoca la liberación de GABA y la inhibición concurrente del globo pálido interno [4]. Este neurotransmisor también se ha implicado en el mecanismo de acción de la ECP en la epilepsia [5,19].

Efectos de la implantación del electrodo

La implantación del electrodo produce fenómenos de inflamación y cicatrización, con microgliosis y astrocitosis, así como signos de respuesta inmune en forma de linfocitos T en el 93% de los pacientes, de células gigantes multinucleadas gigantes en el 68%, de macrófagos y de fibras de Rosenthal [33]. También se ha demostrado mediante estudios con inmunohistoquímica un aumento en la proteína precursora de amiloide alrededor de los contactos activos del electrodo [4]. Por otro lado, parece que la ECP podría favorecer el desarrollo y la normalización de los capilares cerebrales [4].

En un estudio prospectivo, todos los pacientes mostraron un cierto grado de edema perielectrodo en imágenes de resonancia magnética tomadas 3-20 días después del procedimiento y una tasa de microhemorragias mayor del 30%, lo que puede ser responsable de los déficits neurológicos temporales, como las convulsiones o la confusión postoperatoria [34,35]. Posteriormente, se crea una capa alrededor del electrodo de hasta de 1 mm, que puede dar lugar a cambios de impedancia en el tejido [4,33]. Estudios de microscopía electrónica muestran el engrosamiento de la pared endotelial en pacientes con EP idiopática, en comparación con personas sanas de la misma edad. Sin embargo, la pared endotelial de los pacientes con EP idiopática recibiendo ECP se reduce de forma crónica y aumenta el número de capilares, en un número incluso superior al de los controles sanos. Con todo, las proteínas de adhesión permanecen reducidas en los capilares de los pacientes con ECP [36].

Neuroprotección

Todavía hoy es objeto de controversia si la ECP es neuroprotectora. Parece lo más probable que, si se aplica en pacientes recién diagnosticados, pueda ejercer una función ralentizadora de la enfermedad, pero que si se aplica en estadios tardíos, no implique una diferencia significativa [37]. En un ensayo multicéntrico, realizado en 251 pacientes con sólo 7,5 años de historia de EP idiopática y complicaciones motoras tempranas, se demostró que, a los dos años, la calidad de vida mejoró significativamente en el grupo tratado con estimulación, mientras que disminuyó ligeramente para los pacientes con el mejor tratamiento médico, incluso cuando la estimulación estaba desactivada. La neuroestimulación también fue superior en lo que respecta a la discapacidad motora, las actividades de la vida diaria y las discinesias inducidas por levodopa [38]. En un estudio efectuado en 2018 para evaluar si la progresión motora de la EP idiopática se frenaba con ECP si ésta se realizaba de forma temprana, se comparó la evolución en el temblor de un grupo de pacientes tratados con fármacos durante un período de seis meses a cuatro años y sin antecedentes de discinesia u otras fluctuaciones motoras. Esta serie se aleatorizó para recibir terapia farmacológica óptima o ECP más terapia. El pronóstico de los pacientes no intervenidos fue significativamente peor a los dos años, y desarrollaron en mayor proporción un nuevo temblor de reposo en las extremidades previamente no afectadas que los que recibieron estimulación [39]. En pacientes tratados por otras indicaciones, como depresión, con ECP del giro subgeniculado, se ha observado una reducción en las concentraciones de factor neurotrófico derivado del cerebro en el suero respecto a su situación preoperatoria, lo que se ha asociado a neuroprotección [40].

En experimentos animales, se han objetivado cambios moleculares consistentes con un efecto neuroprotector, como el aumento de la expresión de la citocina proinflamatoria IL-12, del factor estimulante de colonias de granulocitos, del factor de crecimiento epidérmico y del factor neurotrófico derivado del cerebro, en presencia de ECP [4,41]. La tirosina hidroxilasa parece aumentar en la sustancia negra en relación con la estimulación, lo que es un marcador de preservación en la secreción de dopamina, ya que actúa principalmente en su degradación [4]. Esto se ha replicado en distintos modelos y en relación con diferentes dianas e indicaciones [42].

Otra teoría, llamada electrotaxia, describe cómo la velocidad y la direccionalidad del movimiento de las células precursoras de neuronas podrían facilitarse por el campo eléctrico generado por el electrodo de ECP, lo que favorecería la plasticidad a largo plazo [43].

Neurogénesis

Song et al observaron un patrón aumentado de células positivas para la doblecortina (un marcador para neuronas inmaduras) en la zona subgranular del hipocampo tras estimulación crónica [4]. Además, en la ECP del fórnix en un modelo de ratón transgénico con enfermedad de Alzheimer, se observó la eliminación de la placa β-amiloide en el subículo, de forma paralela a la mejoría de la memoria [4]. Otros estudios parecen corroborar estos hallazgos y sugieren que la ECP podría favorecer la neurogénesis [4].

Epigenética

Parece que el estado de metilación del ADN en muestras de cerebro y de sangre en pacientes con EP idiopática muestra altos niveles de congruencia, lo que podría servir en el futuro para monitorizar la respuesta de los pacientes a distintos tratamientos, su evolución, y también la respuesta a la ECP. Se ha observado un distinto patrón de micro-ARN entre sujetos sanos, pacientes con EP idiopática con tratamiento médico y en los tratados mediante ECP. Los cambios en el patrón de metilación se observaron incluso una hora después de cesar la estimulación, lo que sugiere la producción de ARNm rápido en relación con el control inflamatorio y la protección contra daños en el ADN [44].

Conclusiones

El mecanismo de acción de la ECP es muy complejo y permanece aún en investigación. Aunque en ciertas dianas podría semejar el efecto de una lesión, la potencialidad de esta terapia va mucho más allá que la de la realización de lesiones, y tenemos capacidad de producir efectos variados si tenemos en cuenta los distintos parámetros de estimulación.

La ECP actúa sobre extensas redes cerebrales, modificando las neuronas, la glía, la matriz extracelular y los neurotransmisores producidos, y probablemente tenga efecto neuroprotector. Es preciso seguir avanzando en caracterizar el mecanismo de acción de la ECP en sus distintos ámbitos, para crear nuevas terapias y optimizar las ya existentes.

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Bases of deep brain stimulation

Introduction. Deep brain stimulation is an effective therapy that is being used in an increasing number of indications. The mechanisms by which it exerts its therapeutic effect are still largely unknown, although there is increasing evidence of its influence at various levels.

Aim. To review the existing literature on the mechanism of action of deep brain stimulation.

Development. Deep brain stimulation acts on brain tissue that is stimulated at various levels: molecular, cellular and neural networks. Spatial, temporal and electrical factors are involved in its effectiveness, but it mainly seems to perform its function by replacing anomalous firing patterns, which are present in certain neurological and psychiatric diseases. Other mechanisms, such as neuroprotection or neurogenesis, remain under study.

Conclusions. Although many of the effects by which deep brain stimulation acts on the brain are still unknown, it seems to be a complex treatment, with large-scale effects, in which the correction of circuitopathies seems to prevail as the main mechanism.

Key words. Beta oscillations. Circuitopathy. Deep brain stimulation. Electrode. Neural networks. Volume of tissue stimulation.

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