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La deficiencia de adenosina desaminasa 2 (ADA2) (ORPHA: 404553) es un trastorno autoinflamatorio sistémico descrito por primera vez en 2014 [1]. Esta patología se caracteriza por tener un fenotipo muy variado y sus manifestaciones pueden agruparse en tres grandes aspectos: presentación vascular inflamatoria muy similar a la poliarteritis nodosa, presentación hematológica caracterizada por el dominio de citopenia de la línea eritroide y presentación inmunodeficiente con hipogammaglobulinemia y linfopenia. Otras características clínicas incluyen afectación neurológica, gastrointestinal y musculoesquelética. Manifestaciones graves (derrames cerebrales o lesiones isquémicas de tejidos u órganos) pueden causar discapacidad o poner en peligro la vida. Este fenotipo variable lo causan mutaciones hereditarias recesivas de pérdida de función de CECR1 (cat eye syndrome chromosome region, candidate 1) [2,3], que codifica la ADA2. Las mutaciones descritas en este gen conducen a una síntesis deficiente de ADA2, que favorece defectos en su función catalítica y disfunción inmunitaria y de la proliferación y la diferenciación celulares. Antes del descubrimiento de la patogénesis molecular de la deficiencia de ADA2 y las terapias adecuadas, se informaba de la muerte antes de los 30 años en el 8% de personas afectadas.
El inicio de la enfermedad suele ser en la edad pediátrica, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas y niveles de gravedad, y la clínica predominante es la cutánea, con lesiones de tipo livedo reticularis, prácticamente indistinguibles de las lesiones cutáneas de la poliarteritis nodosa [4]. Además, puede asociar episodios de inflamación sistémica con fiebre recurrente, afectación del sistema nervioso central y periférico (aproximadamente el 51%, predominantemente ictus isquémico [5] y mononeuritis transitoria/permanente) e inmunodeficiencia leve.
El tratamiento de elección para prevenir y eliminar las manifestaciones de la enfermedad autoinflamatoria/vasculitis son los agentes antifactor de necrosis tumoral (etanercept, adalimumab, golimumab, infliximab y certolizumab) [3]. En las formas hematológicas e inmunodeficientes se sigue investigando sobre el trasplante de médula ósea, con el cual se han obtenido resultados muy alentadores.
Niño de 22 meses, primer hijo de padres no consanguíneos, sin antecedentes familiares ni personales de interés, que inicia clínica de febrícula asociada a ptosis palpebral izquierda completa con imposibilidad para la aducción y movimiento vertical del ojo izquierdo. En las pruebas complementarias destaca un aumento de los reactantes de fase aguda (proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular), y los estudios serológicos y de líquido cefalorraquídeo y las pruebas de neuroimagen (tomografía computarizada y resonancia magnética) son normales. Se diagnostica oftalmoparesia del III par craneal izquierdo de etiología probablemente postinfecciosa.
En el seguimiento posterior desarrolla lesiones violáceas, algunas de aspecto nodular, no dolorosas, en las regiones distales de los miembros inferiores. Ante la sospecha clínica de vasculitis, se solicita estudio analítico de autoinmunidad, que resulta negativo, y se realiza una biopsia de las lesiones cutáneas, en la que se objetiva vasculitis cutánea aguda de pequeño vaso con presencia de necrosis fibrinoide. Se plantea diagnóstico diferencial entre poliarteritis nodosa y deficiencia de ADA2, por lo que se decide iniciar tratamiento con corticoterapia oral y se solicita estudio genético (gen CECR1).
A los 2,5 años de edad, el paciente presenta episodio atáxico agudo de características vestibulares y pérdida auditiva derecha asociados a fiebre; en las pruebas complementarias, elevación de los reactantes de fase aguda con leucocitosis neutrofílica, estudio del líquido cefalorraquídeo, serologías y cultivos negativos, resonancia magnética cerebral normal y potenciales evocados auditivos que confirman hipoacusia neurosensorial del oído derecho, por lo que se le diagnostica mononeuritis del VIII par craneal. A pesar del tratamiento, presenta progresión de la clínica neurológica con empeoramiento de la ataxia y asocia hemiparesia derecha, afasia progresiva con dificultad para la nominación y desviación de la comisura bucal hacia la izquierda. La resonancia magnética cerebral de control confirma una lesión isquémica aguda de la vertiente izquierda del mesencéfalo y la protuberancia (Figura). Ante la alta sospecha clínica de deficiencia de ADA2, se decide iniciar tratamiento con etanercept (dosis final de 0,8 mg/kg/dos veces por semana), que estabiliza la clínica neurológica. Se confirma el diagnóstico genético de deficiencia de ADA2 con presencia en homocigosis de la variante patogénica c.139G>A (p.Gly47Arg) en el gen CECR1, con los padres heterocigotos para la misma mutación.
Figura. Resonancia magnética: secuencia de difusión (a) y mapa ADC (b), cortes transversales. En ambos se observa una lesión isquémica aguda (flecha) en la vertiente izquierda del mesencéfalo y la protuberancia (ramas de la arteria cerebral posterior izquierda y basilar).
Actualmente, el paciente está estable con la dosis indicada de etanercept y con descenso progresivo de la dosis de corticoide oral. Persiste en el estado de secuela una oftalmoparesia del III par izquierdo, hemiparesia facial derecha leve de características periféricas e hipoacusia del oído derecho, con resolución completa de la clínica de ataxia, hemiparesia y afasia.
Debido a su baja prevalencia, la deficiencia de ADA2 se considera una enfermedad rara (< 5 casos/10.000 habitantes), por lo que su difusión dentro de la comunidad médica resulta algo limitada.
Por otro lado, a pesar de tratarse de una enfermedad hereditaria, la presencia de antecedentes familiares suele ser baja, lo cual dificulta su diagnóstico definitivo. Finalmente, no existen marcadores de laboratorio específicos, excepto las pruebas genéticas. Por ello, en la práctica clínica diaria es difícil alcanzar su diagnóstico definitivo, y pueden observarse retrasos más o menos importantes desde el inicio de la enfermedad hasta su diagnóstico definitivo, la realización de múltiples pruebas complementarias y la aparición de complicaciones por el curso natural de la enfermedad.
Por todo ello, debería valorarse el diagnóstico de deficiencia de ADA2 en pacientes con vasculopatía inflamatoria de inicio temprano, con diagnóstico de poliarteritis nodosa de inicio precoz o daño grave con afectación multiorgánica (incluido el sistema nervioso central) y considerarlo en inmunodeficiencias sin diagnóstico subyacente, especialmente en presencia de signos/síntomas de vasculitis.
Bibliografía
↵1. Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, Zavialov AV, Toro C, Zavialov AV, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014; 370: 911-20.
↵2. Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2): updates on the phenotype, genetics, pathogenesis, and treatment. J Clin Immunol 2018; 38: 569-78.
↵3. Aksentijevich I, Sampaio Moura N, Barron K. Adenosine deaminase 2 deficiency (2019). In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington; 1993-2019.
↵4. Gonzalez-Santiago TM, Zavialov A, Saarela J, Seppanen M, Reed AM, Abraham RS, et al. Dermatologic features of ADA2 deficiency in cutaneous polyarteritis nodosa. JAMA Dermatol 2015; 151: 1230-4.
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