Revisión

Clinical presentation of the spectrum of myelin oligodendocryte glycoprotein antibody disease

A. Ricaurte-Fajardo, L.A. Zarco [REV NEUROL 2020;71:257-269] PMID: 32959358 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7107.2020043

OPEN ACCESS

Volumen 71 | Number 07 | Nº of views of the article 94.740 | Nº of PDF downloads 1.198 | Article publication date 01/10/2020

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Introducción Características moleculares de la MOG Espectro clínico de la oligodendropatía asociada a anticuerpos anti-MOG Epidemiología Cuadro clínico Fenotipos de presentación de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG Neuritis óptica asociada a anticuerpos anti-MOG Mielitis transversa asociada a anticuerpos anti-MOG Encefalomielitis aguda diseminada con anticuerpos anti-MOG positivos Síndromes de tallo cerebral por anticuerpos anti-MOG Claves para el diagnóstico de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG Tratamiento Azatioprina Rituximab Micofenolato Inmunoglobulina Metotrexato Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody disease is a rare and practically new entity in medicine. In developing countries, there are still important limitations for the detection of anti-MOG antibodies by cell-based assay, so knowing the clinical characteristics of the different phenotypes and their differences with other demyelinating pathologies of the central nervous system is essential in order to make a proper diagnostic and therapeutic approach of the patients.

AIM To present an update regarding the clinical characteristics of the disease spectrum, being the first article in Spanish that gathers the most frequent phenotypes and provides a clear description of what should be considered to identify each of these phenotypes. DEVELOPMENT. This disease is characterized by having a monophasic or recurrent course, with optic neuritis being the most frequent presentation phenotype in general population and disseminated acute encephalomyelitis the most frequent in children. Other phenotypes described in this review are transverse myelitis, focal cortical encephalitis and cerebral stem syndromes, as well as the proposed criteria for the diagnosis of the disease associated with MOG antibody disease. CONCLUSION. Currently there are no studies that seek to characterize the Spanish-speaking population with this disease, or review articles in Spanish, so it is important to disseminate knowledge and develop research in this area. KeywordsDisseminated acute encephalomyelitis Encephalitis MOG Myelin oligodendrocyte glycoprotein Optic neuritis Transverse myelitis CategoriesTécnicas exploratorias

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Introducción

La glucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina –mielin oligodendrocyte-glycoprotein (MOG)– es una glucoproteína ubicada en la superficie externa de la vaina de mielina y en los oligodendrocitos. Su función es brindar estabilidad a los microtúbulos de los oligodendrocitos [1,2]. Los anticuerpos anti-MOG se han estudiado ampliamente en los últimos años y se han identificado en población pediátrica con síndromes desmielinizantes, como la encefalomielitis aguda diseminada [3], y en adultos, con patologías neuroinflamatorias expresadas por neuritis óptica, mielitis, síndromes de tallo cerebral, encefalitis cortical focal y lesiones de los núcleos basales [1,4,5].

En general, se considera que es una entidad poco frecuente, subdiagnosticada, que puede aparecer en cualquier etapa de la vida. Sin embargo, tiene su pico de presentación en la cuarta década de la vida, se presenta con mayor frecuencia en población caucásica y hay un leve predominio en las mujeres [1].

El diagnóstico de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG es clínico y se apoya en estudios sanguíneos e imaginológicos. El fenotipo más frecuente de la enfermedad es la neuritis óptica; el curso de la patología puede ser monofásico o presentar múltiples recaídas de disfunción neurológica, que con frecuencia afecta al nervio óptico, sin cumplir criterios diagnósticos de esclerosis múltiple u otros trastornos neuroinflamatorios. Además, la sintomatología ocurre en el contexto de anticuerpos anti-MOG positivos en la sangre, el pronóstico es variable y genera secuelas en el 50-80% de los pacientes [1].

El objetivo de esta revisión es presentar una actualización en cuanto a las características clínicas del espectro de la enfermedad, y éste es el primer artículo en castellano que reúne los fenotipos más frecuentes y brinda una descripción clara de lo que se debe tener en cuenta en cada uno de ellos.

Características moleculares de la MOG

La MOG es un componente menor de la mielina, el gen que la codifica se localiza en el cromosoma 6 dentro de los antígenos leucocitarios humanos y se encuentra exclusivamente en el sistema nervioso central, en la superficie de la vaina de mielina y en la superficie externa de los oligodendrocitos [6]. Tiene un peso molecular de 26-28 kDa, y su longitud es de 245 aminoácidos. Se expresa en la fase tardía del desarrollo cerebral y, según algunos autores, como Pham-Dinh et al [7], desempeña un papel importante en las fases tardías de mielinización, principalmente en el mantenimiento de la integridad de la mielina.

La MOG pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas con un solo dominio inmunoglobulina extracelular variable, un dominio transmembrana, un asa y una cola citoplásmica. Si bien su función exacta es incierta, existen varias teorías: dada su estructura molecular y su dominio inmunoglobulina (Ig) extracelular, se ha planteado como un receptor de superficie celular o como una molécula de adhesión, por lo que se considera un blanco importante de autoanticuerpos y respuestas inmunes mediadas por células en enfermedades inflamatorias desmielinizantes [6,7]. Adicionalmente, existen estudios como el de Bettelli et al [8], en los que se ha planteado su papel crucial como un autoantígeno para la respuesta celular T y B en modelos experimentales y en patologías desmielinizantes.

Espectro clínico de la oligodendropatía asociada a anticuerpos anti-MOG

Las enfermedades inflamatorias desmielinizantes constituyen un amplio espectro de condiciones heterogéneas que afectan al sistema nervioso central, y las dos más estudiadas son la esclerosis múltiple y la neuromielitis óptica. En algunas ocasiones, se tiende a confundir el espectro de presentación de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG [9].

La enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG es una patología inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central, la cual puede tener una presentación monofásica o recurrente, y sus características no cumplen con los criterios de esclerosis múltiple u otra patología inflamatoria del sistema nervioso central, en el contexto de anticuerpos anti-MOG en la sangre positivos [1].

En un estudio de cohorte de 252 pacientes, realizado por Jurynczyk et al [10], se describe la frecuencia de presentación de los fenotipos asociados a anticuerpos anti-MOG positivos. Los resultados del estudio se encuentran representados en la figura 1, y las características clínicas propias de los diferentes fenotipos no suelen variar por la edad de presentación de la enfermedad.

Figura 1. Frecuencia de presentación de fenotipos de la enfermedad por anticuerpos antiglucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina [10]. ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; MTLE: mielitis transversa longitudinalmente extensa; NO: neuritis óptica.

Epidemiología

La edad de presentación de la enfermedad es variable, puede aparecer en cualquier década de la vida, y su pico se da entre los 30-40 años, con un leve predominio de aparición en las mujeres y en la población caucásica [1,10]. La media de edad de presentación de los fenotipos es variable: la neuritis óptica unilateral, a los 28 años; la neuritis óptica bilateral, a los 36 años; la encefalomielitis diseminada aguda, con mayor frecuencia a los 19 años; la mielitis transversa longitudinalmente extensa, a los 31 años; la mielitis transversa, a los 53 años; y, finalmente, la neuritis óptica con mielitis transversa concomitante, a los 33 años [10].

Existen varias cohortes de pacientes publicadas [5,10-12] que estudian la epidemiología de la enfermedad; sin embargo, pocas evalúan su frecuencia en niños y adultos. La cohorte holandesa publicada por De Mol et al [12] de 1.414 pacientes, de los cuales el 7% eran positivos para MOG-IgG, evidenció una incidencia de 0,16/100.000 personas, con una mayor seropositividad en niños (0,31/100.000) que en adultos, donde se describió una incidencia de 0,16/100.000. El fenotipo más frecuente en niños fue la encefalomielitis aguda diseminada, y en adultos, la neuritis óptica [12]. Sin embargo, la bibliografía no es concluyente en cuanto a si realmente la incidencia de la enfermedad es mayor en los niños y en si faltan estudios para determinar la frecuencia real de la presencia de anticuerpos anti-MOG en población pediátrica frente a adulta. Lo anterior se da posiblemente con relación a la poca disponibilidad y alto coste de las pruebas para confirmar el diagnóstico.

Los datos demográficos de los estudios, en general, son europeos y aún existen limitaciones en los países hispanos para realizar estudios de mayor alcance, principalmente por el coste elevado de las pruebas de detección de anticuerpos anti-MOG y por la no disponibilidad de ésta en la mayoría de los centros hospitalarios. Por lo anterior, se considera que se deben realizar estudios epidemiológicos para describir de manera más precisa las características demográficas de nuestra población, las cuales, por el momento, se desconocen.

Cuadro clínico

En general, la desmielinización asociada a anticuerpos anti-MOG se inicia sin un factor desencadenante. Sin embargo, existen estudios, como el de Mariotto et al [9] en su serie de 154 pacientes, en los que se describe que el 56% de los pacientes con esta enfermedad no presentaron un factor desencadenante o predisponente para su desarrollo, y que el 45% de los pacientes presentó pródromos o procesos infecciosos previos, como infecciones del tracto gastrointestinal y del tracto respiratorio superior, e infecciones dentales. En uno de los casos, encontraron infección por virus del herpes de tipo 1 y Borrelia burgdorferi, y en dos pacientes documentaron infección por citomegalovirus [9]. También se han descrito algunos casos, como el de Vieira et al [13], en el cual, después de una infección por el virus del herpes 6, una paciente de 9 años cursó con neuritis óptica bilateral y mielitis con anticuerpos anti-MOG positivos; Nakamura et al [14] documentaron un caso de neuritis óptica y meningoganglionitis anti-MOG positivos, posterior a herpes genital; y, finalmente, Nakamura et al [15] informaron de que un paciente pediátrico cursó con anticuerpos anti-MOG positivos y encefalomielitis aguda diseminada posterior a mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr.

Como se mencionó, el curso de la enfermedad puede ser monofásico (un solo episodio agudo o subagudo) o recurrente (una o más recaídas o empeoramiento progresivo en el contexto de una evolución tortuosa del cuadro clínico) [9]. El estudio MOGADOR [5] describió una frecuencia de recurrencia en el 42,1% de los casos, estadística concordante con la mayoría de las cohortes publicadas, las cuales hablan de una recurrencia del 42-83% [1,9].

El riesgo de recaída se ha visto que puede estar influido por varios factores, como el estado inmunológico de la persona, y son los que se encuentran en estado de inmunosupresión por el uso de esteroides o de inmunomoduladores quienes presentan un riesgo mayor, especialmente cuando se suspende el tratamiento farmacológico. Otro factor importante es el fenotipo de presentación de la enfermedad, y la neuritis óptica es la de mayor tasa de recurrencia, seguida de la encefalomielitis aguda diseminada y, por último, de la mielitis transversa [10].

Fenotipos de presentación de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG

Neuritis óptica asociada a anticuerpos anti-MOG

La neuritis óptica asociada a anticuerpos anti-MOG positivos es el fenotipo de presentación más frecuente. Se caracteriza por la presencia de dolor ocular, y puede ser unilateral o bilateral. En el examen físico neurológico se suele observar papilitis en el 65% de los casos y escotomas en la campimetría por confrontación [16]. En la resonancia magnética de órbitas, usualmente se identifican lesiones que pueden afectar incluso a toda la longitud del nervio óptico. En cuanto al tratamiento, suelen tener una buena respuesta a los pulsos de metilprednisolona, con un pronóstico visual favorable. Sin embargo, estos pacientes tienen un mayor riesgo de recaída respecto a los otros fenotipos de la enfermedad, con una tasa de recurrencia del 70-80% [17-19]. Lo anterior demuestra que el cuadro clínico es diferente al curso típico de la neuritis óptica asociada a anticuerpos antiacuaporina 4, lo cual debe tenerse en cuenta a la hora de realizar el abordaje clínico de estos pacientes [17].

Los anticuerpos anti-MOG positivos son un marcador de desmielinización y no de astrocitopatía [19-21]. En el contexto de la neuritis óptica, probablemente se genera una afectación desmielinizante entre el nervio y el tracto óptico, por lo cual el tratamiento inicialmente mejora el campo visual central, pero se puede presentar un déficit visual periférico residual, que suele mejorar a medida que la vaina de mielina dañada se regenera, por lo que la evolución de la visión periférica suele ser lenta. Sin embargo, en pacientes con desmielinización recurrente del nervio óptico, puede presentarse daño axonal, lo cual empeora el pronóstico visual, y los déficits residuales pueden ser permanentes [19].

Actualmente, pocos estudios han caracterizado a los pacientes con neuritis óptica con anticuerpos anti-MOG positivos. Uno de los estudios más importantes es el de Chen et al [22], en el cual, a partir de una serie de 87 casos, se describieron las características clínicas e imaginológicas de esta población, y se observó un mayor predominio en mujeres, de raza blanca, con edad media de 31 años y una presencia de uno a ocho episodios (media de tres). Adicionalmente, se evidenció que el promedio de agudeza visual en el nadir del peor momento de la afectación fue la percepción de movimientos y cuenta dedos, con un promedio de agudeza visual al final del seguimiento de 20/30, que se asoció a otros síntomas neurológicos en el 43% de los casos. Los hallazgos publicados fueron concordantes con los de la bibliografía.

Ante la sospecha clínica de neuritis óptica, el estudio imaginológico de elección es la resonancia magnética de órbitas. En cuanto a los hallazgos esperados en los pacientes con neuritis óptica anti-MOG positivos, el signo más frecuente es el realce del nervio óptico, predominantemente en su segmento anterior, el cual suele tornarse edematoso y tortuoso, y en el 25% de los casos es bilateral. Por otra parte, hasta en la mitad de los pacientes, puede haber realce perineural que se extiende hasta el tejido periorbitario y la afectación de más de la mitad prequiasmática de la longitud del nervio óptico puede estar presente en el 80% de los pacientes [21-23].

Es fundamental tener claras las principales diferencias imaginológicas de la neuritis óptica por anticuerpos anti-MOG, por anticuerpos antiacuaporina 4 y por esclerosis múltiple, dado que en los casos en que no se cuente con la posibilidad de realizar estudios de anticuerpos, como sucede con frecuencia en el contexto de países en desarrollo, se permite soportar el diagnóstico etiológico de neuritis óptica y orientar de manera consecuente la terapéutica que se debe seguir. Las principales características imaginológicas de la neuritis óptica según la etiología son [22]:

Anticuerpos anti-MOG: afectación del segmento anterior del nervio óptico, que se torna estrecho, edematoso y tiene extensión de la inflamación.
Neuromielitis óptica antiacuaporina 4 positiva: afectación del segmento posterior del nervio óptico; incluye frecuentemente el quiasma óptico.
Esclerosis múltiple: suele ser unilateral y afecta a segmentos limitados del nervio óptico.

Los aspectos a tener en cuenta para diferenciar adecuadamente la neuritis óptica asociada a anticuerpos anti-MOG positivos son la alta recurrencia del cuadro y que el pronóstico visual empeora a medida que aumenta el número de recaídas. Sin embargo, el pronóstico es mejor cuando la neuritis es por anticuerpos anti-MOG en comparación con otras etiologías. Es frecuente encontrar edema del disco óptico bilateral y, en los ataques agudos, el realce del nervio óptico y la inflamación perineural con realce de la grasa intraorbitaria son hallazgos típicos. Además, los criterios para otras entidades, como la esclerosis múltiple, no se cumplen, y la respuesta a los pulsos de corticoide es mucho mejor comparada con cuando la neuritis óptica se asocia a anticuerpos antiacuaporina 4 [19,24,25].

Adicionalmente, dentro del enfoque de la neuritis óptica, el uso de la tomografía de coherencia óptica puede tener utilidad en cuanto a que en la anti-MOG, con respecto al espectro de enfermedades de neuromielitis óptica y esclerosis múltiple, suele haber una menor pérdida de grosor en la capa de fibras nerviosas de la retina, sin que se identifiquen diferencias significativas en cuanto el grosor macular ni de la capa de células ganglionares [19,25-27].

Mielitis transversa asociada a anticuerpos anti-MOG

Es el segundo fenotipo más frecuente de la enfermedad, y representa cerca del 34% de los casos [16]. Generalmente se manifiesta como mielitis longitudinalmente extensa, definida por la afectación de tres o más segmentos vertebrales contiguos. Cuando se asocia a anticuerpos anti-MOG, suele afectar a la médula espinal dorsal baja y al cono medular, por lo cual su presentación clínica suele ser grave, y es común la presencia de disfunción vesical, intestinal y eréctil. Además, la mayoría de los pacientes recuperan su funcionalidad y sólo alrededor del 5% tendrá secuelas graves [28].

Dentro de las paresias secundarias a mielitis transversa aguda, se encuentran en frecuencia la tetraparesia, seguida de la hemiparesia y, por último, de la monoparesia. Los síntomas sensitivos están presentes en más de la mitad de los casos y se caracterizan por dolor y disestesias [28], y en algunos casos puede encontrarse el signo de Lhermitte (sensación de descarga eléctrica ascendente de predominio en las extremidades inferiores y superiores, la cual se presenta con la flexión cervical) [29].

Dubey et al [30] publicaron un estudio de cohorte retrospectivo de 54 pacientes, donde describen las características clínicas e imaginológicas de estos pacientes, y encontraron una media de edad de presentación de 25 años, con un leve predominio en los hombres y con mayor incidencia en la población de raza blanca. La enfermedad fue precedida en el 57% de los casos por una fase prodrómica, y la debilidad, la vejiga neurogénica y la disfunción eréctil fueron los síntomas más frecuentes. En cuanto a los signos clínicos, los hallazgos más relevantes en el examen físico fueron los de presencia de nivel sensitivo en el 89% de los casos, síndrome motor piramidal en el 72%, arreflexia flácida en el 19% y signo de Lhermitte en el 17% de la muestra.

Los hallazgos imaginológicos pueden tener dos patrones de presentación diferentes [23]: lesiones medulares longitudinalmente extensas, con hiperintensidad en T₂ y más del 50% de la sección axial del cordón medular, y lesiones hiperintensas en T₂ que afectan a menos de dos segmentos vertebrales contiguos.

Otros hallazgos frecuentes son la atrofia medular [31] y lesiones del canal ependimario, que se han descrito como una pseudodilatación del canal [23,32]. Es importante reconocer los patrones imaginológicos de la neuromielitis óptica, en la cual, en la médula espinal, suele haber lesiones cervicales, centrales y con realce anular en el 30% de los casos; y de la esclerosis múltiple, entidad en la que suele haber afectación de menos de tres segmentos vertebrales de predominio cervical, con lesiones múltiples y asimétricas, con patrón de realce homogéneo y anular después de la inyección de gadolinio [33]. Para un diagnóstico etiológico adecuado, es fundamental reconocer las características clínicas e imaginológicas de estas enfermedades.

Los puntos clave para la identificación de la mielitis asociada a anticuerpos anti-MOG son [28]:

Suele ser longitudinalmente extensa, de predominio central y con edema asociado.
Las mielitis transversas longitudinalmente extensas afectan a la región dorsal baja y el cono más que a la médula cervical.
Los pacientes con buena recuperación motora y déficit residual de esfínteres o disfunción eréctil deben estudiarse para enfermedad por anti-MOG.
La recaída más frecuente de los pacientes con mielitis es la neuritis óptica.
El déficit residual más frecuente es la afectación de los esfínteres.
El pronóstico es favorable tras el tratamiento inicial con inmunoterapia.

Encefalomielitis aguda diseminada con anticuerpos anti-MOG positivos

La encefalomielitis aguda diseminada es una enfermedad desmielinizante inmunomediada que se caracteriza por déficit multifocal neurológico y suele manifestarse con encefalopatía asociada a desmielinización multifocal demostrable en neuroimágenes. Se constituye como uno de los fenotipos más frecuentes de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG, particularmente en niños [34-36]. Existen cohortes específicas de enfermedad por anticuerpos anti-MOG en niños, como la publicada por Armangue et al [37], en la que se incluyó a 239 pacientes de 3,7 a 10 años (media: 6,2 años) con patología desmielinizante del sistema nervioso central, de los cuales 94 tuvieron anticuerpos positivos y, de éstos, el 65% cursó con encefalomielitis aguda diseminada, que fue el fenotipo más frecuente.

Su curso es monofásico hasta en el 80% de los casos, como lo documentó el estudio canadiense de enfermedades desmielinizantes pediátricas [38], pero se han descrito casos, como el de Numa et al [39], en el que un paciente presentó una recaída de la encefalomielitis aguda diseminada 33 años después de su inicio, con persistencia de anticuerpos anti-MOG positivos. Se ha observado que la mayoría de los pacientes que presentan recaídas persisten positivos entre los episodios agudos y que, como se mencionó, la seropositividad puede mantenerse hasta la edad adulta.

En general, se considera como un diagnóstico de exclusión, y dentro de los criterios diagnósticos se encuentran [40,41]:

Primer episodio de déficit multifocal del sistema nervioso central con signos sugestivos de afectación inflamatoria desmielinizante.
Encefalopatía no explicada por otra causa aparente.
Anormalidades imaginológicas en la resonancia magnética cerebral consistentes con desmielinización durante la fase aguda.
Ausencia de hallazgos nuevos clínicos o imaginológicos en la resonancia magnética tres meses después de la aparición de los síntomas.

Desde 2013, cuando el International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group publicó la nueva definición de la encefalomielitis aguda diseminada, ha aumentado el estudio del papel inmunológico de los anticuerpos anti-MOG como factor etiológico de la enfermedad [40].

Dentro de los hallazgos imaginológicos más relevantes que presenta la encefalomielitis aguda diseminada y que la diferencia de otras entidades como la esclerosis múltiple, están la afectación de la sustancia gris y las lesiones hiperintensas en T₂ difusas, bilaterales y de márgenes mal definidos [40,42]. La encefalomielitis aguda diseminada se considera benigna y tiene una buena respuesta clínica con el tratamiento con metilprednisolona [43,44], por lo que se debe realizar seguimiento a largo plazo para descartar secuelas neurológicas, que pueden estar presentes hasta en el 11% de los casos, y los déficits residuales más frecuentes son la hemiparesia, la epilepsia focal estructural, la reducción de la agudeza visual y la discapacidad mental [42].

Encefalitis cortical focal por anticuerpos anti-MOG

La presencia de encefalopatía secundaria a anticuerpos anti-MOG positivos se relaciona con el proceso desmielinizante inflamatorio que se lleva a cabo en el sistema nervioso central. Las manifestaciones de este tipo de encefalopatía son variables. Es una presentación infrecuente de la enfermedad asociada anticuerpos anti-MOG que aparece en el 4% de los casos y suele tener afectación cortical, que se ha evidenciado que puede ser unilateral [5,45] o bilateral [46,47], e imaginológicamente se presenta como hiperintensidades que se pueden observar en las secuencias FLAIR.

La encefalitis puede ser grave y el síntoma más frecuente son las crisis focales con irradiación bilateral recurrentes [46-49]; sin embargo, puede presentarse con signos de déficit focal neurológico, como afasia, hemiparesia [50], paraparesia [47] o alteración del estado de la consciencia [50,51].

Si bien las crisis son un síntoma frecuente de la encefalitis, también se presentan asociadas a otros fenotipos, como la neuritis óptica [52]. Esto puede relacionarse con el hecho de que los anticuerpos anti-MOG generan gliosis, por lo que es una manifestación que puede aparecer prácticamente en cualquier fenotipo de presentación, tanto en el ataque agudo como en el síntoma residual, y con que, en general, el cuadro clínico se puede confundir con otras patologías del sistema nervioso central, como la vasculitis de pequeño vaso [46,53].

Síndromes de tallo cerebral por anticuerpos anti-MOG

La enfermedad por anticuerpos anti-MOG, con relativa frecuencia, cursa con lesiones en el tronco encefálico, como publicaron Cobo-Calvo et al [54] en su cohorte retrospectiva de 27 pacientes, en quienes encontraron lesiones en la resonancia magnética en el tronco encefálico (puente) en el 37%, de las cuales el 33,3% podían ser asintomáticas [55], y síndrome de tronco encefálico en el 3,7% de los casos, mientras que en otras series, como en la de Jarius et al [16], se describió una frecuencia de síntomas de tallo encefálico en el 24% de los pacientes.

Dentro de los síntomas asociados a la afectación del tallo cerebral se encuentran: náuseas, emesis, hipo, déficit motor o sensitivo, tos, pérdida de peso, diplopía, disestesias faciales, neuralgia del trigémino, parálisis facial y vértigo, entre otros [56-58]. Además. se ha descrito que este fenotipo de la enfermedad puede llevar a un déficit cognitivo residual hasta en un 40% de los casos, y que incluso puede tener desenlaces fatales [9,52].

Claves para el diagnóstico de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG

En general, el diagnóstico es clínico, paraclínico e imaginológico [59]. Si bien en la actualidad no existen criterios diagnósticos para esta condición al considerar que un paciente cursa con enfermedad por anticuerpos anti-MOG, recientemente se han creado algunas propuestas, a partir de estudios de encefalomielitis aguda diseminada y aplicadas a todo el espectro de la enfermedad, como la de López-Chiriboga et al [60].

Prueba positiva para anticuerpos anti-MOG en el suero mediante ensayo basado en células.
Hallazgos clínicos e imaginológicos compatibles con cualquiera de los siguientes fenotipos: neuritis óptica, mielitis transversa, encefalomielitis aguda diseminada, síndromes de tallo cerebral compatibles con desmielinización inflamatoria o cualquier combinación de los anteriores fenotipos.
Exclusión de otros diagnósticos diferenciales.

Jarius et al [34], a partir de hallazgos de resonancia magnética en MOG-IgG (sin especificar las características imaginológicas), plantean los siguientes criterios:

Curso monofásico o recurrente de neuritis óptica, mielitis, encefalitis del tronco encefálico, encefalitis o alguna combinación de los anteriores.
Hallazgos imaginológicos en resonancia magnética o electrofisiológicos compatibles con patología desmielinizante del sistema nervioso central.
MOG-IgG positiva detectada por ensayo basado en células utilizando la longitud completa de la MOG humana como antígeno diana.

Dentro de las herramientas diagnósticas que están disponibles en el mundo para la detección de anticuerpos anti-MOG, se encuentran:

ELISA o Western blot. Tienen un problema importante, que consiste en que ambas técnicas detectan en gran cantidad anticuerpos contra epítopos no nativos de la MOG. Estos anticuerpos no específicos están presentes con frecuencia en la población general, sin necesidad de que desarrollen la enfermedad, por lo que estos estudios tienen una alta tasa de falsos positivos, que los convierten en un método de detección de anticuerpos anti-MOG inconsistente [61].
Ensayo basado en células. Esta técnica se utilizó para la detección de anticuerpos anti-MOG por primera vez en 2001 en pacientes con esclerosis múltiple [62]. Los ensayos basados en células utilizados actualmente datan de 2013, a partir del estudio de Mayer et al [63], e, lo más importante es que se mantiene la conformación de epítopos, lo cual mejora la sensibilidad del estudio. Se pueden detectar anticuerpos anti-MOG por esta técnica a partir de una muestra de suero o de líquido cefalorraquídeo. En términos generales, las células que expresan la MOG se incuban con muestras de suero humano a temperatura ambiente durante un período aproximado de una hora.
Los anticuerpos que se unen a las células son identificados por anticuerpos específicos secundarios que reconocen IgG humana de cadena liviana y pesada, IgG de cadena constante e IgG1. Además, es importante hacer énfasis en que sólo se deben utilizar los ensayos basados en células en que se expresa la MOG en longitud completa (como en su isoforma α-1) [61]. Éstos se detectan principalmente en el suero, aunque existen estudios, como el de Mariotto et al [64], que sugieren que, si los anticuerpos son negativos en el suero y la sospecha es alta, detectarlos en el líquido cefalorraquídeo podría ser útil para orientar el diagnóstico, aunque esta hipótesis no tiene suficiente soporte basado en la evidencia.
En la actualidad, el ensayo basado en células es la mejor forma para la detección de anticuerpos anti-MOG. Sin embargo, no está indicada su toma para todos los pacientes, ya que, como se mencionó, existen grandes limitaciones para el acceso a este tipo de estudios, particularmente en países en desarrollo [61].

Nosotros proponemos, como se describe en la figura 2, realizar un abordaje organizado de estos pacientes: en primera instancia, determinar el diagnóstico sindrómico y topográfico del caso; y posteriormente, en caso de presentar algún fenotipo de una enfermedad desmielinizante, para el diagnóstico etiológico se deben descartar los diagnósticos diferenciales más frecuentes, como la esclerosis múltiple y el espectro de enfermedad de neuromielitis óptica, por medio de un estudio, tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo, de bandas oligoclonales y de anticuerpos antiacuaporina 4.

Figura 2. Algoritmo de enfoque diagnóstico y terapéutico de enfermedad por anticuerpos antiglucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina. ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; AQP4: acuaporina 4; LCR: líquido cefalorraquídeo; MT: mielitis transversa; MTLE: mielitis transversa longitudinalmente extensa; NMOSD: espectro de enfermedad de neuromielitis óptica; NO: neuritis óptica.

En caso de identificar anticuerpos para alguna de dichas entidades, se deberá continuar su tratamiento específico. La incidencia de esclerosis múltiple es de 3,6/100.000 habitantes en mujeres y de 2/100.000 en hombres [65]. En cuanto al espectro de enfermedad de neuromielitis óptica, se ha observado una incidencia de 0,053-0,4/100.000, la cual es variable según la localización geográfica [66]. Se ha visto una baja coexistencia con enfermedad por anticuerpos anti-MOG, ya que, en los pacientes con anticuerpos antiacuaporina 4 positivos, menos del 1% de los casos se asocia a anticuerpos anti-MOG positivos [61], por lo que no existe evidencia que soporte el beneficio de cribar anticuerpos anti-MOG en el contexto de presencia de bandas oligoclonales de tipo II o de anticuerpos antiacuaporina 4 positivos.

Por el contrario, si los resultados no son concluyentes y tanto las bandas oligoclonales con patrón de tipo 1 y los anticuerpos antiacuaporina 4 son negativos, asociado a la presencia de características clínicas e imaginológicas sugestivas de enfermedad por anticuerpos anti-MOG, se debe proceder a la toma de una muestra en el suero para que se realice un ensayo basado en células, que permitirá determinar la presencia de anti-MOG IgG, que, en caso de ser positivo, confirmará el diagnóstico etiológico de enfermedad por anticuerpos anti-MOG.

Existen algunos signos a tener en cuenta en el análisis clínico de los pacientes con anticuerpos anti-MOG positivos, que deben generar duda y que pueden sugerir la necesidad de replantear el diagnóstico o de utilizar otras herramientas diagnósticas diferentes al estudio basado en células. Estos signos se llaman ‘banderas rojas’ e incluyen [1,34]:

Enfermedad progresiva.
Deterioro de síntomas neurológicos con el paso de las semanas.
Desmielinización central y periférica.
Signos imaginológicos de enfermedad activa con el paso del tiempo, sin incremento de los síntomas, pero con aumento de la gravedad de la lesión entre recaídas.
Niveles séricos de IgG-MOG levemente por encima del punto de corte.

En estos casos, el diagnóstico debe confirmarse con otros métodos y debe haber un seguimiento clínico y paraclínico estrecho para evitar falsos positivos. En general, si bien no hay un consenso mundial para la frecuencia de seguimiento de los anticuerpos anti-MOG, algunos autores, como Jurynczyk et al [28] o Reindl y Waters [61], proponen la medición de anticuerpos a los seis meses, y, en caso de persistir positivos, continuar el seguimiento a los 12 meses, ya que la persistencia de los anticuerpos anti-MOG se ha relacionado principalmente con un curso recurrente de la enfermedad o con una recuperación inadecuada, mientras que los anticuerpos que se elevan de forma transitoria se asocian a un curso monofásico.

Hay que tener cuenta que en los niños, como documentaron Waters et al [38] en una cohorte de 274 pacientes pediátricos con una edad media de 10,8 años (rango: 6,2-13,9 años) y en quienes se realizó seguimiento durante cuatro años en promedio, hasta el 38% de los casos pueden cursar con anticuerpos positivos de forma persistente, particularmente aquellos cuyo fenotipo de presentación es neuritis óptica, por lo que el seguimiento a largo plazo en estos pacientes puede desempeñar un papel importante, lo que permite tomar decisiones oportunas que mejoren los desenlaces clínicos.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG es similar al que se utiliza en el espectro de la enfermedad de neuromielitis óptica, es decir, en los ataques agudos, el régimen típico es de metilprednisolona endovenosa en dosis de 1 g/24 h de tres a siete días. En los casos graves o en los pacientes con fracaso terapéutico, se debe considerar el uso de plasmaféresis o inmunoglobulina endovenosa [28,61].

El riesgo de recurrencia es alto los primeros meses posteriores al inicio de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG, independientemente del fenotipo, aunque se ha observado una mayor tasa de recaída en los casos de neuritis óptica. Si bien en la actualidad no existe un consenso en cuanto al tratamiento de la enfermedad, particularmente en la terapia de mantenimiento, se ha descrito en la bibliografía una disminución en el riesgo de recaída, con el uso de prednisolona en dosis de 10 mg/día durante seis meses después del ataque inicial y se considera que la enfermedad se encuentra en remisión cuando hay ausencia de anticuerpos en la sangre. El control de éstos se debe realizar a los seis meses y, en caso de ser negativos, se puede suspender el tratamiento. En el caso de los pacientes en quienes después de seis meses persistan los anticuerpos, se sugiere continuar con prednisolona oral hasta 12 meses, dado que los pacientes con anticuerpos positivos persistentes son los que tienen mayor riesgo de recaída [28,61].

Debe considerarse que el uso prolongado de corticoides se asocia a la aparición de efectos adversos a corto, medio y largo plazo, como ganancia de peso, hipertensión, trombosis, osteoporosis, predisposición a infecciones fúngicas y víricas, hiperglucemia, gastritis, úlcera péptica, trastornos psiquiátricos y síndrome de Cushing, entre otros [67], por lo que se sugiere tener precaución con el uso crónico de corticoides, particularmente en niños, en los que se ha visto una importante asociación con la presencia de hipercortisolismo [68]. La identificación de efectos adversos secundarios al tratamiento de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG (Tabla) debe derivar en la suspensión del medicamento y en la búsqueda de una alternativa terapéutica diferente [67,68].

Tabla. Efectos adversos de medicamentos usados en la enfermedad por anticuerpos antiglucoproteína del oligodendrocito asociado a la mielina [67].
Prednisolona	Ganancia de peso, cataratas, hipertensión, trombosis, osteoporosis, infecciones, hiperglucemia, gastritis, úlcera péptica, trastornos psiquiátricos, síndrome de Cushing
Azatioprina	Depresión de la medula ósea, anemia, leucopenia, trombopenia, infección fúngica o vírica, disfunción hepática, náusea, emesis, malignomas, leucoencefalopatía multifocal progresiva
Rituximab	Síntomas asociados a la transfusión (prurito, cefalea, rash, fiebre), síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, arritmias, insuficiencia cardíaca aguda, hipogammaglobulinemia
Micofenolato	Leucopenia, diarrea, vómito, sepsis, neoplasias
Inmunoglobulina	Cefalea, meningismo, anafilaxis
Metotrexato	Náuseas, diarrea, depresión de la medula ósea, disfunción hepática

Si bien los corticoides se utilizan ampliamente en el ámbito ambulatorio como terapia de mantenimiento, se ha descrito el uso de diferentes medicamentos con efecto inmunosupresor para el control de la enfermedad, especialmente si los anticuerpos persisten positivos después de seis meses, y así ir disminuyendo la dosis de prednisolona poco a poco hasta incluso lograr su suspensión evaluando el riesgo/beneficio [28]. Dentro de los medicamentos inmunosupresores que se pueden utilizar en la enfermedad por anticuerpos anti-MOG, se encuentran los siguientes.

Azatioprina

Es un análogo de las purinas, se comporta como un antimetabolito y tiene un efecto antiproliferativo e inmunosupresor, ya que actúa inhibiendo la diferenciación de linfocitos [67]. Se utiliza en dosis de 2-3 mg/kg al día, hasta alcanzar su máxima efectividad en un período de 3-6 meses. Inicialmente se puede utilizar junto con prednisolona en dosis de 1 mg/kg/día, con posterior disminución de la dosis hasta completar la efectividad máxima deseada [67].

En la cohorte de Jarius et al [16], el 82% de los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MOG presentó por lo menos un ataque con monoterapia con azatioprina, lo cual abre el debate en cuanto a su uso en asociación con un corticoide durante, por lo menos, los primeros seis meses; sin embargo, faltan estudios que soporten esta hipótesis.

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno de membrana CD20, y favorece la depleción de los CD20 y de los linfocitos B, lo que lleva a una reducción de la producción de anticuerpos [65]. Su forma de administración más frecuente es por vía endovenosa en dosis de 1.000 mg, con un intervalo de dos semanas, seguido de dosis semestrales de 1.000 mg [67]. Es importante que antes de la primera dosis se descarten patologías infecciosas, como tuberculosis o hepatitis B, y que se actualice el esquema de vacunación según se requiera [67].

El rituximab es uno de los medicamentos usados en el espectro de enfermedad de neuromielitis óptica. En el caso de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG, en la misma cohorte de Jarius et al [16], tres de nueve pacientes cursaron con una disminución en la tasa de recaídas y, en general, su uso puede ser benéfico como segunda línea de tratamiento si los corticoides fallan o si existe contraindicación para su empleo [67].

Además, se ha comparado el uso de rituximab en el espectro de enfermedad de neuromielitis óptica y por anticuerpos anti-MOG, como el realizado por Durozard et al [69], quienes observaron a 16 pacientes con anticuerpos anti-MOG y a 29 con anticuerpos antiacuaporina 4 que recibieron tratamiento con rituximab; el 37,5 % en el grupo de anticuerpos anti-MOG y el 24% en el grupo de espectro de enfermedad de neuromielitis óptica presentaron recaídas. En el mismo estudio, se propuso que los casos con anticuerpos antiacuaporina 4 recaen principalmente cuando el efecto biológico del rituximab disminuye, mientras que en la enfermedad por anticuerpos anti-MOG, la eficacia del medicamento no es constante porque un tercio de los pacientes presentaron recaídas a pesar de un adecuado efecto biológico del rituximab, lo que lleva a pensar que su efecto es menor en anti-MOG [67,69].

Micofenolato

Es un medicamento inmunosupresor que actúa inhibiendo la monofosfato de inosina deshidrogenasa y lleva a la inhibición de la proliferación de linfocitos B y T. El régimen de administración más frecuente es de 750-3.000 mg al día [67].

Existe poca evidencia sobre su uso en pacientes con anticuerpos anti-MOG. Montcuquet et al [70], en 2017, publicaron un estudio en el que compararon su efectividad como terapia de primera línea en pacientes con anticuerpos antiacuaporina 4 frente a anticuerpos anti-MOG, los cuales tuvieron resultados favorables con un 60% de efectividad. Sin embargo, la muestra fue tan sólo de cinco pacientes, por lo que se requieren más estudios para evaluar su efectividad en pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MOG.

Inmunoglobulina

Existe poca evidencia de su efectividad en la enfermedad por anticuerpos anti-MOG. En la cohorte de Jarius et al [16], tan sólo un paciente recibió inmunoglobulina endovenosa durante 11 meses sin recaída durante el tratamiento ni tras un año de su suspensión. En el estudio de Ramanathan et al [71], cuatro de siete pacientes que recibieron este tratamiento no presentaron recaídas. Se requiere que, además de estudios que demuestren un beneficio en el tratamiento de estos pacientes, se hagan estudios de coste-efectividad, dado su alto coste y difícil accesibilidad, especialmente en países del tercer mundo.

Metotrexato

Actúa como un antagonista del folato e inhibe la dihidrofolato reductasa. En el estudio de Jarius et al [16] seis pacientes recibieron tratamiento con metotrexato y se evidenció una estabilización de la enfermedad en el 83,3% de los casos, por lo que puede contemplarse como una alternativa terapéutica de segunda línea; sin embargo, requiere más estudios para demostrar su eficacia [67].

Conclusiones

La enfermedad por anticuerpos anti-MOG se presenta con una amplia variedad de fenotipos y constituye un reto diagnóstico por su dificultad clínica, paraclínica e imaginológica, dada su estrecha relación con otros trastornos neuroinmunológicos. Conocer y entender las características clínicas de la enfermedad permite realizar un diagnóstico sindrómico, topográfico y adecuado según la forma de presentación de esta entidad, y de esta forma instaurar una terapéutica adecuada. En la actualidad, no existen revisiones sistemáticas ni metaanálisis de este tema y la evidencia se basa principalmente en estudios de cohortes retrospectivos. Dado que esta es una enfermedad cuya incidencia va en aumento, es importante realizar estudios que permitan generar recomendaciones con evidencia de alta calidad en cuanto a su diagnóstico y tratamiento. En nuestro conocimiento, no existen artículos de revisión en castellano de esta enfermedad, por lo que es fundamental actualizar la bibliografía hispanoamericana con respecto a este tema.

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Clinical presentation of the spectrum of myelin oligodendocryte glycoprotein antibody disease

Introduction. Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody disease is a rare and practically new entity in medicine. In developing countries, there are still important limitations for the detection of anti-MOG antibodies by cell-based assay, so knowing the clinical characteristics of the different phenotypes and their differences with other demyelinating pathologies of the central nervous system is essential in order to make a proper diagnostic and therapeutic approach of the patients.

Aim. To present an update regarding the clinical characteristics of the disease spectrum, being the first article in Spanish that gathers the most frequent phenotypes and provides a clear description of what should be considered to identify each of these phenotypes.

Development. This disease is characterized by having a monophasic or recurrent course, with optic neuritis being the most frequent presentation phenotype in general population and disseminated acute encephalomyelitis the most frequent in children. Other phenotypes described in this review are transverse myelitis, focal cortical encephalitis and cerebral stem syndromes, as well as the proposed criteria for the diagnosis of the disease associated with MOG antibody disease.

Conclusion. Currently there are no studies that seek to characterize the Spanish-speaking population with this disease, or review articles in Spanish, so it is important to disseminate knowledge and develop research in this area.

Key words. Disseminated acute encephalomyelitis. Encephalitis. MOG. Myelin-oligodendrocyte glycoprotein. Optic neuritis. Transverse myelitis.

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