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La atrofia muscular espinal con distrés respiratorio tipo 1 (SMARD1, MIM # 604320), también conocida como atrofia muscular espinal distal 1, es una afección hereditaria autosómica recesiva que causa dificultad respiratoria debido a parálisis diafragmática y debilidad muscular y que generalmente comienza en la infancia [1]. Históricamente se ha descrito como una variante de la atrofia muscular espinal [2]. Está causada por variantes patógenas IGHMBP2 y se caracteriza por una heterogeneidad fenotípica significativa [3-5]. Aunque se desconoce el mecanismo, la alteración de la proteína 2 de fijación de inmunoglobulina helicasa µ (IGHMBP2) conduce a la degeneración de la neurona motora del asta anterior [1]. Parece ser una condición rara, pero se desconoce su prevalencia. Se han informado más de 90 casos en la bibliografía desde 1996, aunque el curso natural y el resultado clínico a largo plazo aún no se han aclarado [1,4,6]. Las primeras características de esta afección son una respiración difícil y ruidosa, llanto débil, problemas de alimentación e infecciones respiratorias recurrentes. La eventración del diafragma puede observarse en las radiografías de tórax [1,7-9]. Los criterios diagnósticos para la SMARD1 fueron propuestos por Pitt et al en 2003 [9]. Además, Guenther et al sugirieron que la aparición de dificultad respiratoria entre las seis semanas y los seis meses de edad, combinada con un parto prematuro o la eventración del diafragma derecho, parece predecir el diagnóstico de SMARD1 con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 92% [5]. El deterioro clínico usualmente continúa de forma imparable durante los primeros dos años de vida y luego sigue una estabilización o, con menor frecuencia, alguna mejoría clínica. La principal causa de muerte suele ser la insuficiencia respiratoria [4,9]. Existen pocos casos de pacientes que sobrevivan hasta la segunda década de la vida [6,10].
Niño nacido a las 39 semanas de gestación, primer hijo de padres caucásicos sanos y no consanguíneos, con antecedentes perinatales poco notables. La antropometría neonatal fue normal para la edad gestacional. No había antecedentes familiares de muerte prematura o trastornos neuromusculares.
Desde el segundo mes de vida, los padres informaron de taquipnea, llanto débil y dificultades para la alimentación, a menudo interrumpida por cansancio, aunque mostraba un crecimiento normal. No había fiebre, episodios de cianosis, sibilancias, tos o rinorrea persistente. A los dos y a los tres meses de edad ingresó en el hospital por distrés respiratorio y se sospecharon infecciones respiratorias a pesar de no detectarse agente alguno. Durante la segunda hospitalización se realizó una radiografía de tórax, que sugería una hernia o eventración diafragmática derecha.
A los cuatro meses ingresó en el Servicio de Cirugía Pediátrica para una laparoscopia exploratoria, que excluyó la hernia diafragmática u otras anomalías anatómicas abdominales. Durante la recuperación se produjo un significativo empeoramiento de la dificultad para respirar, que requirió oxigenoterapia, y fue trasladado al Servicio de Pediatría. En ese momento, se observó retraso en el desarrollo motor, principalmente ausencia de control de la cabeza y deficientes movimientos de las extremidades, aunque sonreía y mostraba interés por el entorno. El examen físico constató taquipnea, tiraje intercostal y aleteo nasal. La auscultación pulmonar reveló crepitaciones dispersas bilaterales. En el examen neurológico se observó hipotonía generalizada, caída de la cabeza hacia atrás, movimientos espontáneos gravemente reducidos, en particular en las extremidades inferiores, con una postura de anca de rana (2-3/5 para las extremidades superiores y 1/5 para las inferiores), y ausencia de reflejos osteotendinosos. Presentaba artrogriposis de manos y pies. Se sospechó atrofia muscular espinal y una electromiografía reveló una lesión preganglionar de la neurona motora periférica (astas o raíces anteriores), que se siguió inmediatamente de una amplificación múltiple de sondas dependientes de ligación del gen SMN1 (resultados normales, dos copias), que excluyó la atrofia muscular espinal relacionada con el cromosoma 5. Aunque menos probable en ese punto, pero también potencialmente tratable, se excluyó la enfermedad de Pompe mediante un ensayo bioquímico con a-glucosidasa ácida.
En la primera semana de hospitalización se produjo un empeoramiento progresivo del distrés respiratorio. Una fluoroscopia mostró movilidad muy reducida del diafragma derecho, por lo que se inició ventilación mecánica. Debido a la dependencia del soporte ventilatorio invasivo, se sometió al paciente a una traqueotomía. También se realizó gastrostomía endoscópica percutánea para proporcionar un soporte nutricional adecuado.
Un panel de secuenciación de próxima generación de atrofia muscular espinal reveló dos variantes patógenas heterocigotas en el gen IGHMBP2, c.1060G>A en el exón 7 y c.1488C>A en el exón 10, estableciéndose así el diagnóstico de SMARD1.
El paciente es seguido por un equipo multidisciplinario: neumología pediátrica, neurología pediátrica, genética, gastroenterología pediátrica y cardiología pediátrica, con asistencia domiciliaria, programa de rehabilitación motora y respiratoria y orientación del pediatra.
Actualmente, con 16 meses, su condición respiratoria mediante ventilación mecánica y su fuerza muscular son estables, y se alimenta por gastrostomía percutánea.
La SMARD1 es una enfermedad neuromuscular grave y rara, caracterizada por insuficiencia respiratoria de inicio temprano y debilidad muscular distal (particularmente en los músculos de las extremidades inferiores) [3,8]. Estudios previos [5,7] han demostrado que la insuficiencia respiratoria debido a parálisis diafragmática suele ser el primer y principal síntoma clínico. La debilidad muscular progresa rápidamente después de la aparición del distrés respiratorio. Por lo tanto, a menudo se toma la decisión de iniciar ventilación mecánica antes de que la SMARD1 pueda confirmarse genéticamente, como sucedió en este caso. Todos los pacientes con SMARD1 reciben ventilación antes de poder sentarse sin apoyo [7]. En los tipos clásicos de atrofia muscular espinal relacionada con el cromosoma 5, los síntomas clínicos ocurren en un orden diferente. En la atrofia muscular espinal tipo 1, la debilidad muscular proximal es el síntoma de presentación y la función respiratoria disminuye lentamente a partir de entonces, debido a la debilidad progresiva de los músculos respiratorios accesorios. Por ello, la decisión sobre una ventilación mecánica permanente se toma a una edad posterior (8,6-12,8 meses) [6,7]. Otros hallazgos clínicos asociados con la SMARD1 son restricción del crecimiento intrauterino, prematuridad, llanto débil, problemas de alimentación y neumonía [9]. La afectación de las extremidades distales, la hipotonía e hipo/arreflexia progresivas y las deformidades de las extremidades inferiores son otras características clínicas que pueden ocurrir en la SMARD1, como en el presente caso. Aunque ausentes en este paciente hasta ahora, también se han descrito signos autonómicos [7].
La SMARD1 infantil es un trastorno grave con un mal pronóstico. La investigación sugiere que la cantidad de proteína funcional producida a partir del gen IGHMBP2 mutado puede desempeñar un papel en la gravedad de esta patología [1] Si bien todos los niños afectados siguen dependiendo de la ventilación mecánica y requieren atención a tiempo completo, algunos pueden participar en las actividades de la vida diaria y de la escuela [7].
Con este caso se pretende alertar que la SMARD1 debería considerarse en el diagnóstico diferencial de todos los lactantes con distrés respiratorio y parálisis diafragmática, incluso en ausencia de debilidad muscular. Retrospectivamente, este paciente cumplía los criterios propuestos por Guenther et al [5] que pueden predecir el diagnóstico de SMARD1 con una alta sensibilidad y especificidad. Sin embargo, el estudio inicial por sospecha de un trastorno neuromuscular debe incluir la prueba molecular del gen SMN1, ya que la atrofia muscular espinal tipo 1 es más prevalente y la instauración temprana de tratamientos modificadores de la enfermedad resulta crucial para un mejor resultado. Es mandatorio realizar un examen físico completo a todos los pacientes.
En la actualidad, no existe un tratamiento curativo de esta patología, pero se requiere un alto grado de sospecha para el diagnóstico temprano y un seguimiento adecuado de estos niños. El tratamiento de apoyo incluye soporte nutricional y terapia física y ocupacional [4,7]. La SMARD1 es un trastorno autosómico recesivo causado por variantes patógenas homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen IGHMBP2, con un riesgo de recurrencia del 25% para los hermanos. Un diagnóstico molecular preciso es crítico para el asesoramiento genético y la planificación de las elecciones reproductivas.
Bibliografía
↵1. Yasui Y, Sato H, Niida Y, Kohno M. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 associated with novel compound heterozygous mutations in IGHMBP2: differential diagnosis in a case with congenital diaphragm eventration. Congenit Anom (Kyoto) 2019; 59: 22-3.
↵2. Viguier A, Lauwers-Cances V, Cintas P, Manel V, Peudenier S, Desguerre I, et al. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: a multicenter retrospective study. Neuromuscul Disord 2019; 29: 114-26.
↵3. Porro F, Rinchetti P, Magri F, Riboldi G, Nizzardo M, Simone C, et al. The wide spectrum of clinical phenotypes of spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: a systematic review. J Neurol Sci 2014; 346: 35-42.
↵4. Saladini M, Nizzardo M, Govoni A, Taiana M, Bresolin N, Comi GP, et al. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1: clinical phenotypes, molecular pathogenesis and therapeutic insights. J Cell Mol Med 2020; 24: 1169-78.
↵5. Guenther UP, Varon R, Schlicke M, Dutrannoy V, Volk A, Hubner C, et al. Clinical and mutational profile in spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD): defining novel phenotypes through hierarchical cluster analysis. Hum Mutat 2007; 28: 808-15.
↵6. Hamilton MJ, Longman C, O’Hara A, Kirkpatrick M, McWilliam R. Growing up with spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD1). Neuromuscul Disord 2015; 25: 169-71.
↵7. Eckart M, Guenther UP, Idkowiak J, Varon R, Grolle B, Boffi P, et al. The natural course of infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1). Pediatrics 2012; 129: e148-56.
↵8. Grohmann K, Varon R, Stolz P, Schuelke M, Janetzki C, Bertini E, et al. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1). Ann Neurol 2003; 54: 719-24.
↵9. Pitt M, Houlden H, Jacobs J, Mok Q, Harding B, Reilly M, et al. Severe infantile neuropathy with diaphragmatic weakness and its relationship to SMARD1. Brain 2003; 126 (Pt 12): 2682-92.
↵10. Pierson TM, Tart G, Adams D, Toro C, Golas G, Tiff C. Infantile-onset spinal muscular atrophy with respiratory distress-1 diagnosed in a 20-year-old man. Neuromuscul Disord 2011; 21: 353-5.
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