Revisión

Documento EMCAM (Esclerosis Múltiple Comunidad Autónoma de Madrid) para el manejo de pacientes con esclerosis múltiple durante la pandemia de SARS-CoV-2

L. Costa-Frossard, I. Moreno-Torres, V. Meca-Lallana, J.M. García-Domínguez, en representación del Grupo de Estudio de Enfermedades Desmielinizantes de la Comunidad Autónoma de Madrid [REV NEUROL 2020;70:329-340] PMID: 32329046 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7009.2020155

OPEN ACCESS

Volumen 70 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 21.502 | Nº de descargas del PDF 836 | Fecha de publicación del artículo 01/05/2020

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Introducción SARS-CoV-2 y respuesta inmunológica SARS-CoV-2 y sistema nervioso central Tratamientos para la esclerosis múltiple y coronavirus Interferones Acetato de glatiramero Acetato de glatiramero y SARS-CoV-2 Teriflunomida Dimetilfumarato Cladribina Natalizumab Ocrelizumab Rituximab Alemtuzumab Terapias puente Manejo del brote de esclerosis múltiple durante la pandemia o durante la infección por SARS-CoV-2 Monitorización del paciente con esclerosis múltiple y recomendaciones Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La pandemia actual por el SARS-CoV-2 está obligando a los neurólogos a una serie de adaptaciones en el manejo de la esclerosis múltiple. Los neurólogos deben sopesar la necesidad de iniciar o continuar los tratamientos modificadores de la enfermedad en función del riesgo de infección, del riesgo de complicaciones de la infección y del riesgo de actividad de la esclerosis múltiple. Dado que ésta es una situación sin precedentes, la mayoría de las decisiones se están tomando sobre la base de un abordaje teórico y del criterio de cada neurólogo.

Objetivos Se pretende, a través de una búsqueda bibliográfica, recopilar la evidencia disponible sobre la relación entre tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple y la infección por el SARS-CoV-2. Esta evidencia, junto con la experiencia de los autores en el manejo de pacientes con esclerosis múltiple durante la pandemia, permitirá brindar algunas propuestas de tratamiento y seguimiento de los pacientes en este contexto epidemiológico.

Desarrollo Después de la búsqueda bibliográfica y de nuestra experiencia en el manejo de pacientes, se establecen unas propuestas de tratamiento sobre cada fármaco que necesariamente han de individualizarse para cada paciente, ya que, en esta circunstancia excepcional, sus peculiaridades pueden marcar el pronóstico.

Conclusiones El neurólogo debe tener conocimiento de la evidencia actual para valorar el riesgo-beneficio de iniciar, mantener y suspender los tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple durante la pandemia. Palabras claveCoronavirus COVID-19 Esclerosis múltiple Inmunosupresores Pandemia SARS-CoV-2 Tratamientos modificadores de la enfermedad CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los coronavirus son virus ARN dotados de envoltura, zoonóticos y causantes del 20-30% de los resfriados comunes. Aunque los cuadros clínicos que producen son generalmente benignos, dos cepas de coronavirus, el severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) y el Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), han originado brotes epidémicos en el pasado en China y Oriente Medio. Ambos son virus cuya infección causa afectación respiratoria, gastrointestinal y, en ocasiones, neurológica, con una importante mortalidad, del 10% para el SARS-CoV y del 30% para el MERS-CoV.

Los coronavirus son microorganismos con una elevada diversidad genética y capacidad de recombinación, lo que les brinda una alta oportunidad de generar infecciones con salto interespecie (animal-humano), de manera que pueden aparecer periódicamente como nuevas cepas que afectan a los seres humanos [1].

En diciembre de 2019 se notificaron los primeros casos de pacientes con neumonía por un virus desconocido en Wuhan, China. Posteriormente, se describió que el patógeno correspondía con un betacoronavirus que se llamó severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). El 12 de marzo de 2020 se declaró la pandemia por el SARS-CoV-2. La velocidad de propagación del virus y los requerimientos de atención hospitalaria de alta complejidad de un gran número de pacientes están superando la infraestructura de muchos hospitales en el mundo. Los hospitales están teniendo que realizar cambios y adaptaciones en su estructura organizacional para suplir estos requerimientos. Los neurólogos que tratan a pacientes con esclerosis múltiple (EM) no son ajenos a dichas adaptaciones y están teniendo que realizar cambios en el tratamiento y el seguimiento de sus pacientes durante esta pandemia. Dado que ésta es una situación sin precedentes y, por tanto, la evidencia es escasa, estos cambios se están realizando basándose en un abordaje teórico y en el criterio individual en la mayoría de los casos.

El objetivo principal de este manuscrito es recopilar la evidencia disponible sobre la relación entre tratamientos modificadores de la enfermedad en la EM y la infección por el SARS-CoV-2 para estimar el impacto que puede tener esta relación con el tratamiento y el manejo de los pacientes durante la pandemia.

Con la evidencia obtenida y la experiencia de los autores en el manejo de los pacientes con EM en la Comunidad de Madrid, uno de los epicentros de la pandemia, se pretende realizar una propuesta para contestar a cuatro preguntas fundamentales para cada uno de los tratamientos disponibles: ¿debo iniciar el tratamiento en este contexto epidemiológico?; ¿debo suspender el tratamiento de forma profiláctica?; ¿debo suspender el tratamiento durante la infección?; ¿tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento?

También se pretende brindar algunas propuestas de manejo y seguimiento de los pacientes con EM durante la pandemia.

SARS-CoV-2 y respuesta inmunológica

Los coronavirus SARS-CoV-1 y 2 invaden las células humanas a través de la unión con el receptor de la enzima conversora de la angiotensina II [2,3]. Las células pulmonares que expresan el receptor de la enzima conversora de la angiotensina II parecen ser el principal blanco del nuevo virus, SARS-CoV-2, pero la presencia de estos receptores en otros órganos como el riñón sugiere que también pueden ser invadidos otros tejidos [4].

La afectación característica de la infección por el SARS-CoV-2 es la destrucción de los cilios alveolares, probablemente por daño citopático directo del virus más que por la reacción inflamatoria local [5]. La destrucción alveolar desencadena una liberación masiva de citocinas llamada ‘tormenta de citocinas’. Existen marcadores clínicos que reflejan esta situación aguda, como la elevación de marcadores de respuesta inflamatoria sistémica. El SARS-CoV-2 aumenta la proteína C reactiva, ferritina entre otros, y estos marcadores parecen tener correlación con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico [6,7].

Se postula que la infección por coronavirus podría evolucionar en tres fases [8]:

Etapa replicativa: tiene una duración de varios días. Durante este período, el sistema inmune innato, que es la primera barrera inmunológica, se activa y los síntomas son leves.
Etapa de afectación pulmonar con o sin hipoxia: se produce porque el sistema inmune innato no contiene la infección y el virus comienza a generar un efecto citopático en las células pulmonares.
Etapa de hiperinflamación sistémica: ocurre por activación de la respuesta inmune adaptativa. Se produce una disminución de la carga viral, pero, en algunos pacientes, la magnitud de la respuesta inflamatoria y la producción de citocinas es muy alta, lo que genera un aumento del daño tisular [9].

El virus SARS-CoV-2 induce en algunos pacientes una linfopenia predominantemente de células T. El mayor detrimento recae sobre los linfocitos T CD4+, en menor cuantía CD8+ y células B. Los casos graves tienden a tener recuentos de linfocitos más bajos, leucocitos más altos y una tasa neutrófilos/linfocitos más elevada. También se ha observado un aumento en el porcentaje de células CD4+ naïve y una disminución de las células T de memoria en los casos graves [7]. Se postula que el virus es capaz de alterar la producción y respuesta al interferón (IFN) por vías en relación con el NFκB, entre otras, disminuyendo el aclaramiento viral e induciendo el inflamasoma NLRP3, lo que produce destrucción celular por piroptosis y apoptosis [10].

Los factores de riesgo de cursar con una enfermedad grave por SARS-CoV-2 han sido determinados en varias series de casos [6,11] y son:

Edad > 60 años.
Diagnóstico previo de hipertensión arterial.
Diagnóstico previo de diabetes mellitus.
Diagnóstico previo de enfermedad pulmonar.
Diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular.
Diagnóstico previo de cáncer.
Inmunosupresión.

También se han descrito los factores que indican una mala evolución en pacientes con infección por coronavirus [12]:

Edad > 65 años.
Puntuación > 4 en la Sequential Organ Failure Assessment.
Linfopenia < 1.000 × 10⁹/L.
Albúmina < 4 g/L.
Proteína C reactiva > 38 mg/L.
Dímero D > 1 µ/mL.
Presencia de infiltrados bilaterales pulmonares > 50%.

Hay que tener en cuenta que en pacientes con inmunosupresión podrían modificarse estos criterios de mala evolución y que, en pacientes con EM, sus tratamientos y sus comorbilidades pueden ser relevantes en su manejo.

SARS-CoV-2 y sistema nervioso central

Se ha descrito afectación del sistema nervioso central de tipo encefalitis en pacientes con infección por la cepa del MERS-CoV [13].

Durante la infección por el nuevo SARS-CoV-2, la afectación del sistema nervioso central no es muy frecuente, pero está descrita [14]. La confusión y el deterioro del nivel de consciencia en los pacientes graves están asociados a hipoxemia y no a afectación del sistema nervioso central por el virus. Sin embargo, la presencia de los receptores de la enzima conversora de la angiotensina II en el cerebro permite pensar que esta afectación es posible. Existe la descripción de un caso en los medios de comunicación de encefalitis con presencia del SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo de un paciente durante la actual pandemia, pero no se encuentra aún disponible como informe de caso en ninguna revista científica [15].

Se han publicado dos descripciones de afectación del sistema nervioso central en relación con la infección por SARS-COV2: uno de ellos, un paciente con encefalopatía [16], y otro, con encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda [17]. En ninguno de los casos se ha demostrado la presencia del virus en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes afectados.

Con otras cepas de coronavirus, como el SARS-CoV, se ha demostrado la diseminación viral a través de la lámina cribiforme del etmoides, con la consiguiente afectación del tejido cerebral y del endotelio dentro del sistema nervioso central [18]. Esto aún no se ha demostrado con el SARS-CoV-2, pero la anosmia y la disgeusia observadas en pacientes durante la actual pandemia deben estudiarse, ya que podrían sugerir afectación directa del sistema nervioso central.

Otra afectación neurológica observada en los pacientes con infecciones por el SARS-CoV es la alteración de los mecanismos de respiración ‘automática’ por pérdida de las sinapsis entre el centro cardiorrespiratorio medular y los mecanorreceptores y quimiorreceptores del pulmón. Habría que estudiar si con el actual SARS-CoV-2 existen mecanismos similares de hipoventilación central que sean parcialmente responsables de la insuficiencia respiratoria [19]. El carácter inmunógeno del virus podría potencialmente desencadenar cuadros parapostinfecciosos con afectación neurológica que quizá se puedan ir describiendo a lo largo de la pandemia de SARS-CoV-2.

No se ha descrito influencia del SARS-CoV-2 en la evolución de la EM.

Impacto de los tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple en la respuesta inflamatoria frente al SARS-CoV-2

Una pregunta que surge es si debe estarse más atentos a los síntomas leves en pacientes inmunosuprimidos, ya que su capacidad de crear una respuesta inflamatoria podría teóricamente estar disminuida.

El SARS-CoV-2 aumenta la proteína C reactiva, y esto parece tener correlación con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico [6]. No se ha demostrado que el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad en la EM se relacione con una menor respuesta inflamatoria sistémica durante las infecciones ni con una disminución de la proteína C reactiva. Sin embargo, no hay estudios que evalúen parámetros de respuesta inflamatoria sistémica en el subgrupo de pacientes con EM en el tratamiento modificador de la enfermedad durante la infección por el SARS-CoV-2.

En infecciones por el SARS-CoV y el MERS no se ha observado un curso de mayor gravedad en los pacientes inmunosuprimidos. Tampoco se ha informado de un mayor riesgo de muerte en pacientes sometidos a trasplante, quimioterapia u otros tratamientos inmunosupresores a cualquier edad. Durante la pandemia actual de SARS-CoV-2, tanto en los datos de las series chinas como en los informes del Hospital Papa Giovanni XXIII en Bérgamo, no ha existido un incremento del desarrollo de enfermedad pulmonar clínica ni de gravedad en los pacientes de trasplante o quimioterapia infectados por SARS-CoV-2 [20,21].

No podemos descartar, en vista de lo publicado y de nuestra propia experiencia, que en pacientes con EM bajo determinados tratamientos modificadores de la enfermedad (inmunosupresores selectivos) exista una premodulación de la respuesta inflamatoria que favorezca una menor respuesta en la etapa de hiperinflamación sistémica [21], quizá con consecuencias menos graves en la evolución.

Tratamientos para la esclerosis múltiple y coronavirus

Interferones

El mecanismo de acción del IFN se relaciona con la respuesta antiviral de amplio espectro, mediada por los receptores toll-like 7 y 9, entre otros [22]. No se ha descrito un aumento de infecciones virales significativo en los pacientes en tratamiento prolongado con IFN [23,24].

Los IFN han mostrado eficacia en el tratamiento de los pacientes con afectación pulmonar en infecciones por el MERS durante el brote previo de 2012 [25]. Ambos, IFN-β1a e IFN-β-1b, han mostrado capacidad para inhibir el MERS in vitro [26], con una aparente mayor capacidad para el segundo. Actualmente, existe en marcha un ensayo clínico (MIRACLE) con la combinación ritonavir/lopinavir más IFN-β-1b en el MERS (https: //clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02845843).

Dentro de las recomendaciones nacionales actuales para la infección por el SARS-CoV-2 se encuentra el tratamiento combinado con lopinavir/ritonavir [12].

Interferones y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Parece razonable iniciar este tratamiento en los pacientes candidatos.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se debería mantener.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? En principio sería recomendable mantener el IFN-β-1b y probablemente razonable mantener el IFN-β-1a.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos todavía, y los que hay son contradictorios.

Acetato de glatiramero

El acetato de glatiramero es el acetato de polipéptidos sintéticos que contiene cuatro aminoácidos obtenidos de forma natural: acido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina. Se sugiere que actúa en las células inmunes innatas, incluyendo monocitos y células dendríticas, y modulando las funciones adaptativas de las células B y T, induciendo la secreción de citocinas antiinflamatorias y reguladoras. No se ha descrito un aumento de infecciones virales significativo en los pacientes en tratamiento prolongado con acetato de glatiramero [27].

Acetato de glatiramero y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Parece razonable iniciar este tratamiento en los pacientes candidatos.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se debería mantener.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? Parece un tratamiento seguro que se puede mantener durante la infección.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos.

Teriflunomida

La teriflunomida es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe de forma selectiva y reversible la enzima mitocondrial dihidroorotato-deshidrogenasa, necesaria para la síntesis de novo de la pirimidina. La teriflunomida bloquea la proliferación de linfocitos B y T activados y puede reducir el número de linfocitos [27,28]. Se ha descrito un potencial antiviral de los inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa para diferentes tipos de virus [29,30]. En estudios controlados por placebo, no se observaron incrementos en infecciones graves con la teriflunomida 14 mg [28,31,32].

Se debe vigilar la presencia previa de linfopenia o neutropenia en pacientes en los que se sospeche una infección.

Se han objetivado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con teriflunomida. La enfermedad pulmonar intersticial puede suceder de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento con una presentación clínica variable, que suele empezar con tos seca persistente y disnea [28,31,32]. Se recomienda a los profesionales tener especial cuidado en el diagnóstico diferencial con los síntomas iniciales de la COVID-19.

Teriflunomida y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Parece razonable iniciar este tratamiento en los pacientes candidatos.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se debería mantener.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? En pacientes con una infección activa grave, el inicio del tratamiento con teriflunomida se debe retrasar hasta su resolución.
Si el paciente ya está en tratamiento con teriflunomida y tiene una infección activa grave, es probable que sea necesario suspenderlo; valore en cada caso un procedimiento de eliminación acelerada con colestiramina o carbón activado.
En pacientes con síntomas leves y sin linfopenia, se podría valorar mantener la medicación; si existe linfopenia o neutropenia relevante, valore suspender la medicación y realizar una eliminación acelerada.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos.

Dimetilfumarato

El dimetilfumarato es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias mediadas, probablemente por la activación de la vía de transcripción del factor nuclear 2 derivado de eritroide 2 [33,34]. Reduce los linfocitos T y B de memoria, regula a la baja los perfiles de citocinas proinflamatorias (interleucina 1, interleucina 17) y aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina 2 [33]. La vida media del dimetilfumarato es muy corta, por lo que se elimina en 24 horas [35].

Los pacientes tratados con dimetilfumarato pueden desarrollar linfopenia prolongada grave [35,36]. Se debe comprobar los valores de recuento linfocitario previos a la infección para distinguir una posible linfopenia secundaria al SARS-CoV-2.

Se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con dimetilfumarato y con otros medicamentos que contienen fumaratos en el contexto de linfopenia prolongada de moderada a grave. En estudios controlados con placebo, no se observaron incrementos en otras infecciones graves con dimetilfumarato en comparación con placebo [35].

Dimetilfumarato y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Parece razonable iniciar este tratamiento en los pacientes candidatos.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se debería mantener.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? En pacientes con una infección activa grave, el inicio del tratamiento con dimetilfumarato se debería retrasar hasta su resolución completa.
Si el paciente ya está en tratamiento con dimetilfumarato y tiene una infección activa grave, sería necesario suspenderlo en etapas iniciales y quizá hasta su resolución completa.
En pacientes con síntomas leves y sin linfopenia, se podría valorar mantener la medicación.
En pacientes con linfopenia significativa (grados 2 o 3), se recomendaría suspender transitoriamente la medicación.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos.

Fingolimod

El fingolimod es un agonista del receptor S1P1 que produce linfopenia relativa por secuestro en el ganglio linfático. Esto se debe tener en cuenta a la hora de valorar el recuento linfocitario en la evaluación de los pacientes con coronavirus.

En pacientes en tratamiento con fingolimod en la esclerosis múltiple se ha observado un aumento de infecciones por virus ADN, como el virus de la varicela zóster [37-43], infecciones inusuales por el virus del papiloma humano [44] e infecciones oportunistas, como la meningitis criptococócica [45] o la leishmaniasis visceral [46]. La presencia de infecciones oportunistas en pacientes en tratamiento con fingolimod no se ha relacionado con el recuento linfocitario [47]. Estos hallazgos sugieren que las principales funciones inmunes de la mayoría de los linfocitos circulantes permanecen intactas durante el tratamiento con fingolimod, y los casos graves o complicados de infecciones son poco frecuentes.

Se debe tomar en consideración la posibilidad de alargamiento del intervalo QT en pacientes que estén en tratamiento con fingolimod de cara al tratamiento de la COVID-19. El fingolimod disminuye la capacidad de generar nueva inmunidad frente a neoantígenos [48,49].

En modelos animales de infección en el virus de de la gripe, el fingolimod ha mostrado disminuir la cascada inflamatoria, reduciendo la tormenta de citocinas, especialmente la interleucina 6, de forma independiente a S1P1 [49,50]. También se ha observado cierto efecto antiviral en el caso de ARN-virus picornavirus (Coxsackievirus) [43].

Existe un ensayo clínico en marcha para evaluar la utilidad del fingolimod en la infección por el SARS-CoV-2 durante la actual pandemia. El objetivo del estudio es disminuir la formación de membranas hialinas y el edema pulmonar (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280588).

Fingolimod y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Parece razonable demorar el inicio del fingolimod, o al menos asegurarse de que el paciente no está infectado y hará medidas de aislamiento comunitario, valorando siempre el perfil riesgo-beneficio de cada paciente
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se ha de mantener. Se debe tomar en consideración el riesgo de rebote de la enfermedad si se suspende.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? Parece razonable suspender la medicación en caso de infección grave, como en los casos que precisen hospitalización, sobre todo en etapas iniciales del proceso infeccioso. Valore reiniciarlo posteriormente.
Se recuerda la necesidad de monitorizar la primera dosis tras una suspensión de fármaco de más 14 días y tener muy presente la posibilidad de un rebrote de la enfermedad.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos.

Cladribina

La cladribina es un análogo sintético de la desoxiadenosina que induce apoptosis linfocitaria y anergia secundaria. No produce una linfopenia significativa en el 75% de los casos (no linfopenia o linfopenia de grado 1). En un 1% de los pacientes se produce una linfopenia de grado IV, fundamentalmente en el segundo mes tras la primera dosis de cladribina [51,52]. La cladribina produce una disminución de los linfocitos NK con una relativa preservación de los linfocitos CD8+ y las células plasmáticas. Estas alteraciones en el perfil de subpoblaciones linfocitarias pueden ser duraderas incluso más de 10 meses. La cladribina se ha asociado a un riesgo aumentado de reactivación de virus ADN, como el virus de Epstein-Barr y el virus de la varicela zóster, tanto en usos distintos de la EM como en los estudios pivotales de pacientes con EM. No se ha descrito un aumento significativo de las infecciones en los pacientes sin linfopenia [53].

Cladribina y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Se debe valorar el perfil de riesgo de la enfermedad en cada caso.
Se recomienda valorar demorar la administración de los cursos, en la medida de lo posible, incluyendo un segundo curso o adicionales. Es posible demorar un segundo curso hasta un máximo de seis meses.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? Se debe valorar retrasar el segundo curso o los adicionales en función de la actividad de la enfermedad en cada paciente.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? La cladribina está contraindicada en caso de infección activa.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? Está descrito un mayor riesgo de infecciones en el período de linfopenia asociado a este fármaco, por lo que, en caso de contraer la infección viral durante este período (linfocitos < 800), podría teóricamente empeorar el pronóstico.

Natalizumab

El natalizumab es un inhibidor selectivo de las α₄-β₁ integrinas, que altera la interacción entre éstas y la molécula de adhesión vascular 1, evitando la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso del sistema nervioso central [54,55]. Por consiguiente, se observa una reducción de los valores absolutos de los linfocitos T y B en el líquido cefalorraquídeo. El natalizumab no disminuye ni aumenta directamente el número de células en la sangre periférica, y los recuentos celulares permanecen dentro de rangos normales [56].

Se han comunicado casos de infecciones oportunistas graves con el natalizumab, entre ellas la leucoencefalopatía multifocal progresiva, y casos de meningitis y encefalitis, especialmente secundarias a virus de la familia herpes [57]. De momento, no se ha demostrado un especial neurotropismo del SARS-CoV-2, aunque se debe tener cautela porque se ha informado de casos con afectación neurológica, como se describió previamente.

Recientemente se permite un intervalo expandido de dosis hasta de seis semanas en pacientes candidatos, con reducción del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, sin probable perjuicio de su eficacia [58].

Natalizumab y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? Dado que el fármaco está aprobado para pacientes con alta actividad inflamatoria de la enfermedad, parece razonable iniciar este tratamiento en los pacientes candidatos, siempre que el perfil beneficio-riesgo lo justifique.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? No, se debería mantener.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? Valore retrasar la administración de la dosis hasta la resolución del cuadro infeccioso, aunque se debe tener en cuenta la posibilidad de rebrote tras la suspensión del natalizumab.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No existen datos.

Ocrelizumab

El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige frente a la proteína CD20. Los anti-CD20 se unen a la superficie de las células B produciendo depleción a través de cuatro mecanismos: apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, fagocitosis celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente del complemento [59].

La tasa de infecciones en los ensayos clínicos de ocrelizumab en pacientes con EM fue de 75,6 por cada 100 pacientes/año (intervalo de confianza al 95%: 73-78,2), y se mantuvo estable en los estudios de extensión. Las infecciones más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario, nasofaringitis, infecciones respiratorias de las vías altas e infecciones herpéticas. La tasa acumulada de infecciones graves en todos los ensayos clínicos fue del 1,3% para el brazo del ocrelizumab en la EM remitente recurrente y del 6,2% para el brazo del ocrelizumab en la EM primaria progresiva [60-63].

El ocrelizumab puede disminuir las inmunoglobulinas, sobre todo los niveles de IgM. En ensayos clínicos de EM, no hubo asociación aparente entre la disminución de la inmunoglobulina y el riesgo de infecciones graves. También se han descrito casos de neutropenia asociada al ocrelizumab [64].

En un estudio recientemente publicado se muestra que el ocrelizumab no elimina la respuesta inmune B (humoral) y T (mediada por células) contra la infección primaria por el virus de la varicela zóster. Se teoriza que los órganos linfoides secundarios no sufren la depleción de las células B inducida por el fármaco [65].

Se especula que la eficacia del ocrelizumab podría estar mediada también por la depleción de células T CD20 positivas, que también se verían afectadas por el tratamiento con ocrelizumab [66].

Ocrelizumab y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? El ocrelizumab está indicado en pacientes con actividad alta de la enfermedad y en formas progresivas, por lo que se debe valorar el perfil de riesgo de la enfermedad en cada caso. Valore de forma individual a cada paciente: tratamiento previo, riesgo de brote (último brote, resonancia magnética craneal, etc.), con el objetivo de no empeorar el curso de la enfermedad.
Se recomienda valorar demorar la administración de los cursos en la medida de lo posible, sobre todo en pacientes con formas progresivas, que suelen tener más edad y un perfil de comorbilidades mayor, por lo que tendrían más riesgo de complicaciones en caso de infección.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? Valore paciente a paciente. Valore retrasar los sucesivos cursos en función de la actividad de cada paciente, teniendo en cuenta la estabilidad clínica, la presencia de brotes y el tiempo de tratamiento.
En las formas progresivas, valore retrasar los cursos por su perfil de mayor edad y mayores comorbilidades.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? El ocrelizumab está contraindicado en caso de infección activa.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No hay evidencias a este respecto en la actualidad.

Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente a CD20. Se aprobó inicialmente para el linfoma no Hodgkin CD20+ y posteriormente para la leucemia linfocítica crónica CD20+ y la artritis reumatoide [60]. También fue el primer agente anti-CD20 utilizado en la neuromielitis óptica y en la EM, aunque su uso en estas enfermedades no está reflejado en la ficha técnica [67].

En los ensayos clínicos HERMES y OLYMPUS, se observó una incidencia de infecciones similar entre el grupo de rituximab y placebo (69,6% y 68,2% frente a 65,3% y 71,4%, respectivamente). Se describieron con mayor frecuencia infecciones respiratorias y de las vías urinarias (2,9% y 4,5% frente a 5,7% y < 1%) [59]. La incidencia de infecciones en estudios prospectivos abiertos es muy variable y oscila entre el 61,5% y el 8%. En general, las infecciones se describen como leves y moderadas, y en su mayoría también del tracto urinario y respiratorias.

El rituximab disminuyó las inmunoglobulinas, sobre todo los niveles de IgG sin asociación clara con riesgo de infecciones graves. Se han descrito casos de neutropenia asociada al rituximab [68].

Rituximab y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? El rituximab es un fármaco usado fuera de ficha técnica predominantemente en pacientes con formas progresivas con brotes. Se debe valorar el perfil de riesgo de la enfermedad en cada caso. Valore de forma individual los tratamientos previos y el riesgo de brotes.
Se recomienda valorar la demora de la administración de los cursos en la medida de lo posible, sobre todo en pacientes con formas progresivas, que habitualmente tienen más edad y un perfil de comorbilidades mayor, porque tendrían más riesgo de complicaciones en caso de infección.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? Se debe individualizar cada caso y valorar retrasar los sucesivos cursos en función de la actividad de cada paciente, teniendo en cuenta la estabilidad del paciente, la presencia de brotes y el tiempo de tratamiento.
En las formas progresivas, valore retrasar los cursos por su perfil de mayor edad y mayores comorbilidades.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? El rituximab está contraindicado en caso de infección activa.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? No hay evidencia de esto en la actualidad.

Alemtuzumab

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la molécula de superficie CD52, lo que induce destrucción linfocitaria. Induce una linfopenia profunda de células linfocitarias T y B, pero, en menor medida, también de células NK. La recuperación linfocitaria se produce a los 10-12 meses para los linfocitos T y B y a los 3-6 meses para las células NK. La respuesta linfocitaria T de células CD4+ naïve puede permanecer disminuida de forma prolongada tras el alemtuzumab [69].

En pacientes tratados con alemtuzumab, se observó un aumento de las infecciones durante los 30 días postratamiento. Están descritas siete infecciones fatales en menos de 30 días desde la infusión, tres con un microorganismo identificado (Aspergillus, Listeria, Streptococcus) y cuatro con uno no identificado [70].

En pacientes que han recibido tratamiento con alemtuzumab, existe un riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B, citomegalovirus, herpesvirus (varicela zóster, herpes simple I y II) y virus del papiloma humano [71]. En los ensayos pivotales, las infecciones fueron más frecuentes en el brazo del alemtuzumab, pero con duración y pronóstico generalmente similar a los de los pacientes con IFN [72].

Como factores de riesgo para presentar infecciones durante el tratamiento con alemtuzumab se han descrito el sexo femenino, haber tenido más de dos tratamientos previos para la EM y la linfopenia [71].

Alemtuzumab y SARS-CoV-2

¿Debo iniciarlo en este contexto epidemiológico? El alemtuzumab está indicado en pacientes con actividad alta de la enfermedad, por lo que se debe valorar el perfil de riesgo de la enfermedad en cada caso.
Se recomienda valorar la demora de la administración de los cursos en la medida de lo posible, incluyendo el segundo curso o adicionales.
¿Debo suspender el tratamiento de forma profiláctica? Se debería valorar retrasar el segundo curso o los adicionales en función de la actividad de la enfermedad en cada paciente.
¿Debo suspender el tratamiento durante la infección? El alemtuzumab está contraindicado en caso de infección activa.
¿Tengo peor pronóstico por estar con el tratamiento? Está descrito un mayor riesgo de infecciones en el período de linfopenia asociado a este fármaco, por lo que, en caso de contraer la infección viral durante este período (linfocitos < 800), teóricamente podría empeorar el pronóstico.

Terapias puente

Los pacientes que tenían previsto iniciar un tratamiento modificador de la enfermedad inmunosupresor, como cladribina, ocrelizumab, rituximab o alemtuzumab, y en los que el neurólogo considere prudente retrasar su inicio valorando el riesgo-beneficio durante la pandemia, se encuentran en riesgo de tener un brote. En cada caso, debe valorarse el perfil riesgo-beneficio de iniciar una terapia de menor eficacia, como acetato de glatiramero o IFN. Si tenemos en cuenta que el tiempo hasta el inicio de la acción terapéutica de estos fármacos puede ser entre tres y cuatro meses [73], no parece razonable su uso como terapias puente para evitar el riesgo de brotes en este grupo de pacientes, aunque debería evaluarse cada caso en particular.

Manejo del brote de esclerosis múltiple durante la pandemia o durante la infección por SARS-CoV-2

Las infecciones sistémicas se han asociado a un aumento del riesgo de brotes en los pacientes con EM. El ‘período de riesgo’ va desde la semana previa a la infección hasta cinco semanas después [74]. Durante esta pandemia, podríamos llegar a observar un aumento de los brotes en los pacientes con EM, teniendo en cuenta que gran parte de la población sufrirá la infección.

Lo más importante como neurólogos será determinar si se trata de un brote realmente o un pseudobrote a causa de una infección. Se debe ser muy cuidadoso en la anamnesis del paciente, preguntar por síntomas respiratorios y fiebre, y tener en cuenta si los síntomas que cuenta el paciente son similares a algún brote previo.

Si se descarta un pseudobrote o la sospecha de brote es alta, podría valorarse la posibilidad de una videollamada para evitar que el paciente se desplace al hospital y así limitar el riesgo de contagio, para la valoración neurológica, y dirigir una exploración mediante telemedicina desde casa.

Los pacientes con diagnóstico de brote deberían ser informados sobre el riesgo-beneficio de la administración de corticoides, teniendo en cuenta que:

La administración de corticoides en la práctica clínica actual se realiza para acortar el tiempo de los síntomas y tiene poco impacto en la recuperación funcional [75].
Dado que existen personas asintomáticas que cursan una infección por el SARS-CoV-2, no es posible asegurar la ausencia de infección.
Los datos sobre la administración de corticoides durante la infección por el SARS-CoV-2 son preliminares y parecen tener relación con la etapa en la que se administra. En la etapa replicativa empeora teóricamente el riesgo de complicaciones y está controvertido su uso, ya que al parecer retrasa el aclaramiento del virus [76]. Sin embargo, en la etapa de hiperinflamación, podrían tener un efecto beneficioso [21].

El neurólogo que diagnostique un brote debería valorar restringir el tratamiento con corticoides a pacientes en los que el perfil beneficio-riesgo sea favorable. También se podría valorar la realización de recambio plasmático en caso de brotes graves cuando los corticoides no se consideren adecuados. Hay que recordar que el recambio plasmático está contraindicado en la infección activa.

En todo momento se recomienda limitar la estancia en el hospital y valorar la administración oral ambulatoria de corticoides y recambio plasmático en los casos en lo que se haya decidido tratar el brote.

Monitorización del paciente con esclerosis múltiple y recomendaciones

Monitorización radiológica de los tratamientos modificadores de la enfermedad

Los hospitales, durante la pandemia, han centrado su atención en los pacientes con COVID. Además, en un intento de contener la epidemia, la mayoría de los hospitales no está realizando pruebas complementarias no urgentes. Las enfermedades como la EM plantean un problema en este sentido, ya que parte de la adecuada monitorización y seguimiento de los pacientes incluye pruebas complementarias no urgentes, como la resonancia magnética.

Las resonancias para valorar la seguridad de los fármacos, como en el caso del seguimiento de pacientes con alto riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva [77], no deberían posponerse.

Las resonancias de rutina para valorar la actividad radiológica en pacientes durante el tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad podrían posponerse para disminuir las visitas de los pacientes al hospital y el posible contagio de coronavirus. Podrían realizarse aquellas cuyo resultado vaya a producir un cambio terapéutico inmediato en el contexto de la pandemia.

Monitorización analítica de los tratamientos modificadores de la enfermedad

Otro problema que se plantea con la suspensión de las pruebas complementarias no urgentes es la monitorización analítica de los tratamientos modificadores de la enfermedad.

No se deben posponer analíticas de control de pacientes que hayan recibido tratamientos inmunosupresores y que se encuentren en los períodos de vigilancia para establecer los posibles efectos adversos (linfopenia, eosinofilia, trombocitopenia inmune primaria, tiroiditis autoinmune…). Estas analíticas deberían revisarse a través de consultas no presenciales.

La necesidad de realización del resto de analíticas se debe considerar de forma individual en cada paciente, teniendo en cuenta el perfil de inmunosupresión y el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en los centros sanitarios.

Recomendaciones para el manejo de los pacientes con esclerosis múltiple en estado de inmunosupresión durante la pandemia de COVID-19

El estado de inmunosupresión viene determinado en cada paciente por diversos aspectos, como el tratamiento modificador de la enfermedad, la edad, la comorbilidad, etc. Por este motivo, el estado de inmunosupresión debe valorarse de forma individual en cada paciente por parte del médico responsable:

Recomendarles no salir a la calle y evitar reuniones o visitas, cumpliendo un confinamiento estricto, ya que no es posible conocer con certeza qué individuos han estado en contacto con el virus, no se conoce con exactitud cuánto se prologa el período de contagio postinfección y existe la posibilidad de que haya portadores asintomáticos.
Recomendar, en los casos que sea posible, el teletrabajo. Si no hay posibilidad, recomendar la baja laboral.
Recomendar extremar las medidas de precaución también por los miembros de la unidad familiar, evitando salir a la calle también en su caso, y si es imprescindible la salida ser muy exhaustivo con las medidas de higiene en la calle y al volver a casa.
En caso de familiares infectados, recomendarles limitar el contacto, usar mascarillas y seguir las recomendaciones del Ministerio de Sanidad del Estado español y de la Comunidad Autónoma de Madrid para este supuesto.
Valorar, caso a caso, el tratamiento de los pacientes. Evitar administrar tratamiento en caso de infección activa o si la cuarentena no es adecuada.
Recomendarles restringir las visitas al hospital a circunstancias urgentes o preferentes. Realizar atención y seguimiento telefónico/telemático con los pacientes en la medida de lo posible.
Recomendarles que, en caso de tener que acudir al hospital, eviten hacerlo acompañados, y en caso de necesitar acompañante, acudir con una sola persona.
Recomendarles que, en los accesos al hospital, deben extremar el cuidado y acudir con mascarilla.
A los pacientes que precisen valoración presencial, hay que atenderlos en consulta con mascarilla y guantes, extremando el cuidado y el lavado de las manos.
En caso de presentar sintomatología leve, sin fiebre, recomendarles mantenerse en observación en domicilio. En caso de encontrarse inmunosuprimido y presentar fiebre por encima de 38 °C, mal estado de la situación general o dificultad respiratoria, recomendarles acudir a urgencias.

Conclusiones

La rápida propagación del SARS-CoV-2 durante la pandemia actual, con una gran cantidad de población infectada, está obligando a los sistemas sanitarios de todo el mundo a una serie de cambios y adaptaciones en los protocolos de manejo de las enfermedades crónicas como la EM.

De acuerdo con la evidencia disponible, los neurólogos deben valorar la necesidad de iniciar o continuar los tratamientos modificadores de la enfermedad en función del riesgo de infección, del riesgo de complicaciones de la infección y del riesgo de actividad de la EM en cada caso. Hay diversos factores, como la edad o las comorbilidades previas, y otros factores aún desconocidos que también marcarán la evolución de los pacientes.

Esta información es preliminar, en función de la escasa evidencia disponible y el consenso de expertos. La finalidad de esta revisión es la de dotar al clínico de algunas herramientas y consideraciones en relación con la infección del SARS-CoV-2 en pacientes con EM y no de servir de guía de actuación.

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EMCAM (Multiple Sclerosis Autonomous Community of Madrid) document for the management of patients with multiple sclerosis during the SARS-CoV-2 pandemic

Introduction. The current SARS-CoV-2 pandemic is forcing neurologists to carry out a series of adaptations in the management of multiple sclerosis. Neurologists must weigh up the need to start or continue disease-modifying treatments against the risk of infection, the risk of complications from the infection, and the risk of multiple sclerosis activity. Since this is an unprecedented situation, most decisions are being made on the basis of a theoretical approach and the criteria of each neurologist.

Aims. The aim of this study is conduct a literature search to collect available evidence on the relationship between disease-modifying therapies in multiple sclerosis and SARS-CoV-2 infection. This evidence, together with the experience of the authors in the management of patients with multiple sclerosis during the pandemic, will make it possible to offer some proposals for the treatment and follow-up of patients in this epidemiological context.

Development. After the literature search and our experience in the management of patients, a number of proposals for treatment are established for each drug, which must necessarily be individualised for each patient, since, in these exceptional circumstances, their peculiarities can affect the prognosis.

Conclusions. The neurologist should be aware of current evidence to assess the risk-benefit of starting, maintaining and stopping disease-modifying therapies in multiple sclerosis during the pandemic.

Key words. Coronavirus. COVID-19. Disease-modifying therapies. Immunosuppressants. Multiple sclerosis. Pandemic. SARS-CoV-2.

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