Original

Effect of stress on prepulse inhibition: a systematic review

S. Pujante-Gil, C. Manzanedo, M.C. Arenas [REV NEUROL 2021;72:121-132] PMID: 33570159 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7204.2020441

OPEN ACCESS

Volumen 72 | Number 04 | Nº of views of the article 10.299 | Nº of PDF downloads 167 | Article publication date 16/02/2021

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Introducción Sujetos y métodos Resultados Efectos del estrés sobre la inhibición por prepulso en animales Efectos del estrés sobre la inhibición por prepulso en los seres humanos Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION Prepulse inhibition, one of the main indices of the autonomous inhibitory capacity of the central nervous system, is deficient in psychiatric pathologies associated with dopaminergic system alterations, such as schizophrenia, post-traumatic stress disorder, or substance use disorder. Stress is one of the main risk factors related to the development of these psychiatric disorders.

AIM To know the relationship between stress and prepulse inhibition as possible biomarker and predictor of related pathologies, based on recent literature.

SUBJECTS AND METHODS A systematic review was carried out in PubMed and Web of Science databases from 2011 to 2020.

RESULTS The studies reviewed, including both animal model studies and clinical articles, have shown that intense or repeated stress, whether social, physical or drug-induced, leads to a deterioration of prepulse inhibition, while moderate stress seems to improve its levels.

CONCLUSIONS The results demonstrate a clear relationship between stress and a deficit in prepulse inhibition, which occurs mainly through the dopaminergic system and the corticotropin-releasing factor in the extended amygdala. Prepulse inhibition levels reflect the state of brain dopaminergic activity, being able to identify the most vulnerable subjects to develop stress-related psychiatric pathologies. KeywordsDopamine Post-traumatic stress disorder Prepulse inhibition Psychiatric disorders Stress Substance use disorder CategoriesNeuropsiquiatría

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Introducción

La inhibición por prepulso (IPP) del reflejo de sobresalto se define como la reducción de la respuesta de sobresalto a un determinado estímulo (pulso) cuando éste es precedido por otro de menor intensidad (prepulso). La IPP es un fenómeno adaptativo, preatencional, que regula las entradas sensoriales, filtrando las irrelevantes o distractoras y evitando la sobrecarga de información [1]. Se considera uno de los principales índices de la capacidad inhibitoria autónoma del sistema nervioso central, presente en todas las especies de mamíferos [1-3]. Además, la metodología utilizada para su evaluación es inocua, objetiva y fácilmente cuantificable. Todo ello ha permitido unificar resultados de investigación básica y clínica, favoreciendo que el paradigma de la IPP se considere una herramienta útil de la investigación traslacional en el ámbito biomédico [1,3].

Una IPP deficitaria está considerada un endofenotipo de esquizofrenia, es decir, un rasgo cuantitativo, medible, que también aparece en los familiares del enfermo, por lo que se relaciona con una predisposición genética para tal enfermedad [4,5]. Desde el punto de vista molecular, recientemente se han identificado factores de transcripción neuronal que podrían ser clave en la relación entre estrés, comportamiento social y desarrollo de esquizofrenia [6]. Asimismo, un déficit en la IPP se ha relacionado con otras patologías psiquiátricas, las cuales comparten cierta neurobiología común, como las alteraciones dopaminérgicas [2,7]. Está demostrado que la actividad dopaminérgica, especialmente en la vía mesolímbica y mesocortical, modula el índice de la IPP [3,8]. Ante un aumento de dopamina en estas vías, condición observada en alteraciones psicóticas, la IPP disminuye; mientras que la administración de antipsicóticos restablece sus niveles [5]. De igual modo, ante un aumento de dopamina inducido por drogas (p. ej., alcohol o cocaína), la IPP disminuye, y muestra una ligera recuperación con la abstinencia [2,9]. Por ello, parece que la IPP puede informar del estado de la función dopaminérgica del sujeto, y además es un indicador del estado de sincronía entre las áreas límbicas y las corticales [2,5].

Una revisión sistemática previa [10] vinculó las experiencias de estrés con la IPP en relación con la teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, el trastorno por estrés postraumático (TEPT) es una de las patologías que mejor puede relacionar el estrés con el deterioro de la IPP. Se sabe que la exposición a situaciones estresantes intensas o prolongadas en el tiempo modifica la correcta homeostasis del sistema dopaminérgico [11,12]. Estudios con pruebas de neuroimagen han mostrado una actividad reducida en la corteza prefrontal medial y una mayor actividad amigdalina en sujetos con TEPT [12]. Recientemente, se ha comprobado que el sistema endocannabinoide modula la conexión recíproca de estas estructuras cerebrales, concretamente la corteza prefrontal medial con la amígdala basolateral, la cual colapsa cuando se induce estrés [13]. Dichas zonas están implicadas en la generación de la IPP [2], por lo que el ajuste en su funcionalidad y sincronía podría repercutir en la IPP del individuo. Además, el cerebelo, estructura clave en la coordinación motora y cognitiva, se ha demostrado también necesario para una correcta IPP [14], muy probablemente a través de sus eferencias hacia el área tegmental ventral [15], desde donde proyectan las neuronas dopaminérgicas que constituyen la vía mesolímbica cortical. Por tanto, parece que el estrés afectaría a la IPP de los pacientes con este trastorno a través de alteraciones en áreas cerebrales responsables de coordinar las funciones ejecutivas y el control emocional y motor, en las cuales la neurotransmisión dopaminérgica ejerce un importante papel.

Otra patología relacionada con el estrés es el trastorno por uso de sustancias [11,16]. Se ha definido la adicción como una patología que cursa con exceso de estrés, el cual participaría en todas las etapas del desarrollo de la adicción, como en el inicio y en el mantenimiento, pero especialmente en la abstinencia y en la recaída [11]. La desregulación en la señalización neuronal de péptidos como el factor liberador de corticotropina (CRF) y las dinorfinas en la corteza prefrontal, el estriado ventral y la amígdala extendida daría lugar a una alostasis en los sistemas cerebrales del estrés, caracterizada por un afecto negativo. El tránsito del sujeto hacia un consumo compulsivo de la sustancia se ha relacionado con la necesidad de mitigar ese estado disfórico. Por otro lado, dado que la acción reforzante de las drogas activa el sistema dopaminérgico mesolímbico, se ha observado una clara alteración en la IPP de los sujetos tras su consumo [2,5]. Recientemente, utilizando modelos preclínicos, hemos mostrado que la IPP puede identificar los animales más vulnerables a sufrir las consecuencias negativas del consumo de cocaína que predisponen al sujeto a desarrollar un trastorno por uso de sustancias [17,18]. En la misma línea, estudios clínicos han evidenciado que un déficit en la IPP podría relacionarse con el desarrollo de patología dual, es decir, con la coexistencia de un trastorno por uso de sustancias con otro trastorno mental. Así, los adictos con otra patología mental presentaban un porcentaje de IPP menor que los sujetos que únicamente padecían un trastorno por uso de sustancias [19]. Además, los pacientes con TEPT dependientes de la nicotina con un mayor nivel de IPP presentaron una mayor tasa de abandono del consumo de tabaco y un menor número de recaídas [20], lo que sugiere un papel predictor de la IPP en el pronóstico y la adhesión al tratamiento en la patología dual. Sin embargo, no se ha vinculado el papel del estrés en esta afectación de la IPP debida a las drogas ni en la patología dual.

Teniendo en cuenta que la evaluación de la IPP parece ofrecer información relevante de la alteración dopaminérgica que puede provocar el estrés, consideramos que conocer de manera exhaustiva los datos existentes en este campo es importante para poder utilizar la IPP como predictor de la vulnerabilidad al desarrollo de un trastorno por uso de sustancias y su relación con la patología dual. Con el objetivo de conocer la relación entre el estrés y la IPP sobre la base de la bibliografía reciente y su potencial ‘biomédico’ como marcador o predictor de determinadas patologías o rasgos neurofisiológicos relacionados con el sistema dopaminérgico, hemos revisado los estudios realizados en la última década (2011-2020) en los que se ha evaluado el efecto del estrés sobre la IPP tanto en animales (Tabla I) como en humanos (Tabla II). La información que obtengamos de la relación de ambas variables permitirá caracterizar fenotipos conductuales relacionados con la vulnerabilidad a desarrollar un trastorno psiquiátrico de manera más eficiente.

Tabla I. Estudios de la relación entre la IPP y el estrés en modelos animales.
Tipo de estrés	Intervención de fármacos	Intervalo estrés-test	Inhibición por prepulso	Reflejo de sobresalto	Especie y cepa	Sexo	Área cerebral/neurobiología propuesta	Cita
Crianza en aislamiento social	Clozapina 11 días, 5 mg/kg/día	8 sem.	Disminuye Mejora con clozapina	Igual	Rata Sprague Dawley	Macho	Estrés oxidativo corticoestriado	26
Crianza en aislamiento social	Enriquecimiento frente a sin enriquecimiento	8 sem.	Igual	Igual	Ratón C57BL/6	Hembra	–	28
Crianza en aislamiento social		4 sem.	Disminuye	Igual	Rata Sprague Dawley	Ambos	Citocinas proinflamatorias	22
Crianza en aislamiento social	Finasterida, 25-100 mg/kg	8 sem.	Disminuye Mejora con finasterida	Igual	Rata Sprague Dawley	Macho	Neuroesteroides	24
Crianza en aislamiento social		8 sem.	Disminuye	–	Ratón C57BL/6	Macho	Hipocampo	23
Crianza en aislamiento social	Quetiapina 28 días, 20 o 40 mg/kg/día	9 sem.	Disminuye Mejora con quetiapina	Igual	Rata Sprague Dawley	Ambos	Citocinas proinflamatorias	25
Crianza en aislamiento social	14 días, clozapina 5 mg/kg/día o N-acetilcisteína 150 mg/kg/día	8 sem.	Disminuye Mejora con clozapina y mejora con clozapina + N-acetilcisteína	Igual	Rata Sprague Dawley	Macho	Dopamina corticoestriado	27
Separación maternal de intervalos/horas	Alojado en intervalo por pares frente a aislado	5-8 sem.	Mayor en los grupos con un estresor, menor en los grupos con dos estresores o ninguno	Disminuye con el aislamiento social	Ratón C57BL/6	Ambos	Eje HHA	31
Maternal crónico y/o	Estrés posnatal descendencia	3 meses	Disminuye en el grupo con ambos estresores	Igual	Rata Wistar	Macho	Eje HHA	30
Maternal crónico	Enriquecimiento ambiental	2 meses	Igual	Igual	Cerdo guineano	Ambos	Eje HHA	29
Depredador frente a descarga eléctrica en las patas		90 min	Disminuye con el depredador, igual con la descarga eléctrica en las patas		Rata Sprague Dawley	Macho	Amígdala medial y sustancia gris periacueductal	34
Depredador repetido	CRF, 200 ng/0,5 μL en BLA	4 días	Disminuye	Aumenta	Rata Sprague Dawley	Macho	CRF en la amígdala basolateral	35
Depredador repetido	Ácido propiónico, 500 mg/kg	6, 9, 30 y 33 días	Disminuye	Igual	Rata Long Evans	Macho	Microbiota intestinal	36
Dominante frente a subordinado		3 sem.	Igual	Igual	Ratón NMRI	Macho	Eje HHA	37
Dominante frente a subordinado	Clomipramina 14 días, 10 mg/kg/12 h	1 sem.	Aumenta con la clomipramina en los subordinados	Mismo resultado que en la IPP	Rata Wistar	Macho	Sistema serotoninérgico y noradrenérgico	38
Derrota social repetida		2 sem.	Disminuye	Disminuye	Ratón C57BL/6 knock-out Neuregulin 1	Macho	Gen NRG-1 en la corteza frontal, el hipocampo y el estriado	39
Derrota social repetida	WIN 55212.2 (agonista del receptor cannabinoide de tipo 1), 3 mg/kg	3 sem.	Igual, aumenta con WIN 55212.2	Igual	Ratón C57BL/6	Macho	Sistema endocannabinoide	40
Ruido de tráfico crónico		2 días	Disminuye	Igual	Ratón C57BL/6	Ambos	Eje HHA	42
Condicionamiento de miedo con descarga eléctrica en las patas	Ácido quinurénico (antagonista del GLU), 400 mg/kg	24 h	Aumenta, el ácido quinurénico bloquea este incremento	Aumenta	Rata Sprague Dawley	Macho	Corteza auditiva primario, amígdala lateral y corteza parietal posterior	44
Condicionamiento de miedo con descarga eléctrica en las patas	D-anfetamina, 1,5 mg/kg	5 sem.	Disminuye, mejora con la D-anfetamina	Aumenta	Rata Wistar	Macho	Amígdala central y núcleo accumbens	45
Privación de sueño REM. Punción de la cola	Modafinilo, 1 mL/kg	96 h. y conjunto (respecti- vamente)	Disminuye con la privación de sueño REM Disminuye con la punción de cola más modafinilo	Mismo resultado que en la IPP	Rata Sprague Dawley	Macho	Sistema dopaminérgico y noradrenérgico	43
Estrés/ansiedad ante la novedad	Manipulación neonatal	90-100 días	Disminuye en la RLA, mejora con la manipulación neonatal	Igual	Rata RLA/RHA	Macho	Hipocampo y amígdala	41
Inmovilización repetida		14 días	Disminuye	Igual	Ratón C57BL/6	Ambos	Gen NRG-1 en la corteza prefrontal medial y el eje HHA	46
Inmovilización repetida	Madres inyectadas con Poly I: C	1 días	Disminuye	Igual	Ratón C57BL/6	Ambos	Corteza prefrontal y estriado	47
Inmovilización repetida	Antisauvagina-30 (antagonista del receptor del CRF de tipo 2), 10 mg	5 días	Disminuye, efecto atenuado por la antisauvagina-30	Igual	Rata marrón noruega	Macho	Sistema de estrés extrahipotalámico	48
Inmovilización prenatal maternal repetida		90 días	Disminuye en las hembras	Igual	Rata Wistar		Sistema serotoninérgico	50
Inmovilización prenatal maternal repetida	2/3 Ly379268 (agonista de mGlu) 5 días, 0,5 mg/kg/12 h en la descendencia	70 días	Disminuye, mejora con el agonista mGlu 2/3	–	Ratón		Receptores glutamatérgicos metabotrópicos	49
Natación forzada repetida		24 h	Disminuye	Igual	Rata Wistar	Macho	BDNF y astroglía en la corteza frontal y el hipocampo	51
Natación forzada repetida		24 h	Disminuye	Disminuye	Rata Wistar	Macho	BDNF en la corteza frontal	52
Natación forzada	Finasterida, 50 mg/kg	15 min	Disminuye	Igual	Rata Wistar	Macho	Neuroesteroides	53
Natación forzada maternal		10 min	Igual	Aumenta en la descendencia de machos	Rata Wistar	Ambos	Eje HHA	55
Trauma subacuático (adolescencia).Condicionamiento de miedo con descarga eléctrica en las patas (adultez)	AM404 (inhibe la recaptación de endocannabinoides), 10 mg/kg, frente a BQCA (PAM-M1), 10 mg/kg	45 días y 1 día (respecti- vamente)	Disminuye ambos estresores AM404 mejora en el grupo de trauma subacuático	Aumenta el condicionamiento y mejora AM404 y BQCA	Rata Sprague Dawley	Macho	Sistema endocannabinoide y receptor muscarínico	56
Inmovilización. Natación forzada. Descarga eléctrica en las patas	Estimulación magnética transcraneal repetida	7 y 14 días	Disminuye Mejora con la estimulación		Rata Sprague Dawley		Corteza prefrontal	54
Corticosterona, 3 sem., 25 mg/L		2 sem.	Disminuye en el BDNF Val/Met	Disminuye en Val/Val	Ratón C57BL/6 con polimorfismos en el BDNF	Ambos	BDNF	57
Corticosterona, 3 sem., 5 mg/kg/día		5 días	Aumenta	Igual	Rata Sprague Dawley	Macho adolescente	Hipocampo	61
Corticosterona, 21 días, 50 mg/L		2 sem.	Disminuye en controles, igual en deficientes de reelina	Igual	Ratón C57BL/6, deficiencia de reelina	Ambos	Reelina en la corteza prefrontal	59
Corticosterona, 3 sem., 50 mg/L		2 sem.	Disminuye en pretratamiento, igual en deficientes de reelina	Igual	Ratón C57BL/6, deficiencia de reelina	Ambos	Reelina endógena	58
Corticosterona, 3 sem., 25 mg/L	Apomorfina, 1-3 mg/kg, frente a MK-801, 0,1-0,25 mg/kg	3 sem.	Disminuye con corticosterona más apomorfina en el BDNF Val/Val, Val/Met y Met/Met	Igual	Ratones con polimorfismos en el BDNF	Ambos	BDNF	60
CRF, 0,3 μg/6 μL	8-OH-DPAT (agonista)WAY100635 (antagonista de 5-HT1A), 1 mg/kg	30 min	Disminuye con el CRF en la rata marrón noruega, efecto incrementado con el antagonista de 5-HT1A . Patrón contrario en la rata Wistar-Kyoto	Aumenta CRF + WAY	Rata marrón noruega, Wistar-Kyoto		Receptor serotoninérgico 1A	62
CRF, 0,24 nmol/5 μL	BIM (inhibidor de la PKC), 0,01-3 nmol/5 μL		Disminuye con el CRF No mejora con el inhibidor de la PKC	Aumenta con CRF Atenúa con BIM	Ratón C57BL/6	Macho	PKC	63
BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; BIM: bisindolilmaleimida; BLA: amígdala basolateral; CRF: factor liberador de corticotropina; GLU: glutamato; HHA: hipotálamo-hipófiso-adrenal; IPP: inhibición por prepulso; NRG-1: neurregulina; PAM: modulador alostérico positivo; PKC: proteincinasa C; RHA: romana de alta evitación; RLA: romana de baja evitación; sem.: semanas.

Sujetos y métodos

La revisión se realizó siguiendo las directrices de la guía PRISMA para revisiones sistemáticas y metaanálisis [21]. Para la identificación de los estudios, la búsqueda se llevó a cabo en las bases de datos bibliográficas PubMed y Web of Science, incluyendo los trabajos publicados desde 2011 hasta la actualidad (octubre de 2020) tanto en español como en inglés. La búsqueda se realizó utilizando la combinación de los términos en inglés ‘prepulse inhibition’ y ‘pre-pulse inhibition’, en combinación con el término ‘stress’ y el booleano AND. En la fase de tamización, los criterios de inclusión aplicados fueron: inclusión de alguno de los términos de búsqueda en el título, el resumen o las palabras claves, y materiales publicados en inglés o castellano. Para la fase de elegibilidad, se realizó la lectura del contenido de los artículos incluidos y se aplicaron los siguientes criterios de exclusión: no ser estudio empírico; estudios que no evaluaran el efecto del estrés sobre los niveles de IPP; evaluación realizada de forma cualitativa; y tipos de publicaciones que no incluyeran estudios originales, como revisiones, cartas al editor, material editorial, capítulos de libro o resúmenes de congresos que no abordaran estudios originales. Tras la aplicación de los criterios de exclusión, se redujo el número de artículos incluidos para la síntesis cualitativa a 53. La figura resume el número de trabajos incluidos en cada etapa del proceso de búsqueda y selección de estudios.

Figura. Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios.

Resultados

Tras el proceso de búsqueda en las bases de datos, se seleccionaron un total de 53 artículos escritos en inglés, de los cuales 41 son investigaciones con modelos animales (Tabla I) y 12 son estudios con seres humanos (Tabla II).

Tabla II. Estudios de la relación entre la inhibición por prepulso y el estrés en seres humanos.
Tipo de estresor	Intervalo estrés-test	Inhibición por prepulso	Reflejo de sobresalto	Sexo	Área cerebral/neuro-biología propuesta	Cita
TEPT-fumadores	–	Fumador: menor frente a controles Abstinencia: mayor frente a controles	Mayor frente a controles	Ambos	–	66
TEPT-fumadores	–	Una mayor IPP predijo una mayor abstinencia y abandonos exitosos	Mayor reflejo de sobresalto predijo mayor abstinencia	Ambos	Corteza prefrontal	20
TEPT o trauma sin TEPT	–	Menor con TEPT	Igual	Ambos	Corteza prefrontal medial y amígdala	64
TEPT-refugiados de guerra	–	Igual	Mayor que en refugiados de guerra sin TEPT	Ambos	–	67
TEPT	–	Menor con TEPT	Igual	Mujer	–	65
Estresor: Matrices progresivas Test Toulouse-Piéron	Simultáneo	Disminuye con el estresor	Disminuye con carga atencional	Ambos	Sistema dopaminérgico	68
Esquizofrenia Test de agua fría socialmente evaluado	4 min	Disminuye, más en pacientes con esquizofrenia	–	Hombre	Eje HHA	69
Depresión posparto o privación de sueño posparto (< 4 h)	2 meses posparto	Disminuye con la depresión y con la privación de sueño	Aumenta con la depresión	Mujer	Sistema oxitocinérgico	70
Estrés social maternal prenatal	4 días y 4 meses posparto	Disminuye con madres sin reconocimiento social y aislamiento social	Disminuye con madres sin reconocimiento social y aislamiento social	Ambos Infantes	Eje HHA	72
Tercer trimestre del embarazo Cortisol al despertar	–	Aumenta con cortisol al despertar Disminuye en las madres con ansiedad	Aumenta con más cortisol al despertar	Mujer	Eje HHA	71
Estrés perinatal	2-7 días posparto	Aumenta	Disminuye	Ambos Neonato	Inmadurez del sistema nervioso central	73
Cortisol intravenoso (1 mg)	20 min	Disminuye	Igual	Hombre	Eje HHA	74
HHA: hipotálamo-hipófiso-adrenal; IPP: inhibición por prepulso; TEPT: trastorno por estrés postraumático.

Efectos del estrés sobre la inhibición por prepulso en animales

En conjunto, los estudios revisados muestran que el estrés es capaz de deteriorar la IPP, provocando una disminución de la inhibición, ya sea el estrés de naturaleza social (aislamiento, privación maternal, jerarquía, derrota, depredación), fisiológica (ruido, privación sueño, condicionamiento del miedo), física (inmovilización, dolor) o inducido a través de diversos fármacos (corticosterona, CRF).

Aislamiento social

El aislamiento social del animal después del destete es uno de los paradigmas de estrés más utilizados [22]. El aislamiento implica eliminar el contacto físico con sus coespecíficos y mantener un mínimo contacto con los investigadores, aunque se permiten las claves sonoras y olfativas. En esta situación, las ratas macho disminuyen la IPP [22-27], deterioro que se revierte con la administración de antipsicóticos como la clozapina [26], la clozapina más N-acetilcisteína [27] y la finasterida [24], lo que pone de relieve la implicación del sistema dopaminérgico en la alteración de la IPP observada por el estrés. Por otro lado, un estudio realizado con ratones hembra no encuentra deterioro de la IPP, lo que plantea la existencia de posibles diferencias entre sexos o especie de roedor [28]. Entre los mecanismos implicados en el deterioro de la IPP por efecto del estrés se han señalado los procesos de neuroinflamación, tras observar un nivel anormalmente alto de citocinas proinflamatorias [22]. Este incremento pudo atenuarse mediante la administración de quetiapina [25], lo que enfatiza la implicación de la dopamina en este efecto.

Estrés y separación maternal

El estrés maternal inducido durante la gestación, aunque no fue suficiente para causar una alteración en la IPP [29], provocó un incremento del efecto del estrés posnatal en roedores [30], lo que parece indicar que la presencia de estrés en la madre incrementaría la vulnerabilidad de la cría a manifestar un deterioro de la IPP inducido por estrés.

La separación maternal es otro paradigma de inducción de estrés social en el cual se separa a las crías de la madre durante un día completo o algunas horas al día en los primeros días posnatales. Igual que en el aislamiento social, el estrés por separación maternal deteriora la IPP, pero este deterioro fue mayor cuando se combinaron los dos tipos de estresores (es decir, cuando en el intervalo de separación maternal, las crías permanecieron alojadas solas y no por parejas) [31]. Curiosamente, en este estudio, también se observó una mayor IPP entre los animales sin separación maternal alojados solos que en los alojados por parejas. Estos resultados se explican con la hipótesis de que niveles moderados de estrés durante etapas críticas del desarrollo podrían contribuir al desarrollo de fenotipos conductuales más resilientes, mientras que el exceso o el defecto de estrés en dichas etapas sería un factor de vulnerabilidad ante situaciones estresantes posteriores ‘hipótesis de ajuste/desajuste’ (‘match/ mismatch hypothesis’) [31,32]. En modelos animales, se ha llamado ‘inoculación del estrés’ a los procedimientos en los que la experiencia de un estrés ligero y controlado produce una resistencia generalizada a otros estresores [33]. Desde esta perspectiva, diferencias en el alojamiento tras el destete pueden promover diferencias en la IPP de los animales, permitiendo detectar dos fenotipos: vulnerabilidad y resiliencia.

Exposición a un depredador

El estrés por la exposición a un depredador también ha resultado eficaz en provocar un deterioro en la IPP [34,35]. El modelo consiste en exponer repetidamente a los animales a claves ambientales (olor, vista, oído) de uno de sus depredadores naturales sin permitir el contacto físico. La administración intracerebral de CRF en la amígdala basolateral provoca una disminución en la IPP de forma similar a los resultados obtenidos con este tipo de estrés [35]. Recientemente, se observó que sólo la exposición al olor del depredador no era suficiente para disminuir la IPP; se necesitó la administración del ácido propiónico [36], un ácido graso de cadena corta presente en la microbiota intestinal, importante para el metabolismo energético. Este ácido podría incrementar la sintomatología ansiosa ante la presencia de estresores, potenciando las vías neurales glutamatérgicas en detrimento de las gabérgicas [36].

Subordinación en la jerarquía social

La situación de subordinación en la jerarquía social establecida en la convivencia es un potente generador de estrés. Aunque el papel de subordinado no se ha mostrado suficiente para provocar un deterioro en la IPP [37], el tratamiento con clomipramina incrementa este índice sólo en los roedores subordinados y no tiene efecto en los considerados dominantes [38]. Por tanto, la IPP informa del efecto que este antidepresivo tiene sobre el sistema dopaminérgico del sujeto, según el nivel de ansiedad/estrés presentado por el animal (ser dominante frente a ser sumiso).

Derrota social repetida

Utilizando el protocolo de derrota social repetida, en el cual el animal es sometido al ser introducido en el territorio de otro roedor ‘dominante’, también se observa un deterioro de la IPP en un modelo animal génico de esquizofrenia, pero no en animales a los que se les aplica este tipo de estresor únicamente [39,40]. En este caso, la IPP permite discriminar el efecto del estrés según se encuentre el sistema dopaminérgico del sujeto, alterado o no, génicamente.

Estrés/ansiedad ante la novedad

Al mismo tiempo, se ha demostrado que la IPP también es sensible a las intervenciones ambientales de estimulación positiva. Concretamente, la manipulación (handling) es un procedimiento muy utilizado consistente en acariciar el lomo del animal varias veces durante varios días antes del inicio de las pruebas conductuales. Así, en modelos genéticos de vulnerabilidad a la ansiedad, se ha comprobado que la manipulación neonatal ha resultado eficaz para mejorar la IPP de las ratas con un alto nivel de ansiedad ante los estímulos novedosos [41].

Estresores fisiológicos

Se observa una disminución de la IPP tras la administración de estresores fisiológicos, como la exposición crónica de ruido de tráfico a roedores [42], la privación de sueño REM [43] o el condicionamiento de miedo [44,45]. En el caso del condicionamiento de miedo, este efecto pudo ser bloqueado por antagonistas glutamatérgicos [44] o mejorado con la administración de dosis bajas de D-anfetamina [45].

Estresores físicos

En cuanto al efecto de los estresores físicos sobre la IPP, no se ha demostrado relación entre la descarga eléctrica en las patas del animal (footshock) y un deterioro en la IPP [34]. Otros, como la punción de la cola, han sido capaces de causar un deterioro si se administran con modafinilo, un potenciador de la actividad α₁-adrenérgica central [43], es decir, potenciando la respuesta de estrés. El estrés por inmovilización (restraint) [46-50] o la natación forzada [51-53] sí han sido eficaces en disminuir la IPP, así como la combinación de ambos con la descarga eléctrica en las patas [54]. La natación forzada como estrés prenatal aplicada a madres en gestación es insuficiente para observar un efecto sobre la IPP, aunque aumenta el reflejo de sobresalto de los descendientes macho, y se pueden observar diferencias de sexo en este efecto [55]. Por otra parte, el efecto del estrés por inmovilización sobre la IPP es capaz de atenuarse mediante la administración de antisauvagina-30, un antagonista del receptor CRF de tipo 2 [48], lo que demuestra el papel mediador del sistema del estrés extrahipotalámico. Cuando se aplica la inmovilización crónica a hembras en gestación, se ha observado un deterioro de la IPP en las crías hembra, pero no en las crías macho [50], y los agonistas glutamatérgicos mGlu2/3 son capaces de revertir este deterioro sobre la IPP [49]. Estos resultados parecen indicar diferencias de sexo en cuanto a las consecuencias del estrés prenatal. Por otra parte, la finasterida, un inhibidor de la 5α-reductasa, aumenta los efectos sobre la IPP de la natación forzada [53], por lo que se ha interpretado que la potenciación sobre los efectos del estrés agudo es porque impide la síntesis de alopregnanolona (modulador del receptor GABA_A), mientras que a largo plazo podría estar mitigando el deterioro propio de los modelos de esquizofrenia, como el de crianza en aislamiento social, mostrando un efecto antipsicótico [24]. Consideramos que la IPP pone de relieve diferencias dependiendo del tipo de estresor administrado o del momento del ciclo vital sufrido, lo que podría relacionarse con procesos de inoculación del estrés y actividad de la función dopaminérgica de cada individuo de acuerdo con su experiencia vital [32]. En general, la edad en la que se produce el estrés es importante; así, un trauma subacuático en la adolescencia es capaz de disminuir la IPP cuando se evalúa posteriormente en la adultez, y se observa mejoría con la administración de inhibidores de la recaptación endocannabinoide [56].

Estresores farmacológicos

La corticosterona ha sido el inductor de estrés farmacológico más utilizado para evaluar su efecto sobre la IPP [57-60]. Se ha comprobado que niveles moderados de esta hormona durante el desarrollo adolescente aumentan la IPP, mientras que su exceso sería el causante de una IPP disminuida [61], siguiendo el efecto de U invertida de la corticosterona observado en otros procesos cognitivos. La reelina parece estar involucrada en este efecto, ya que animales con un déficit genético de reelina, modelo animal de trastornos mentales degenerativos, son insensibles a los efectos de la corticosterona sobre la IPP [58,59]. Se sabe que el estrés disminuye los niveles de esta proteína cerebral predisponiendo a la aparición de trastornos como esquizofrenia, autismo o enfermedad de Alzheimer, ya que la ruta de señalización neuronal de la reelina interviene en el crecimiento y la migración neuronal, y en la neuroplasticidad [58,59]. Estos resultados apoyan la relación entre estrés, trastorno mental y déficit de la IPP.

La administración de CRF en el sistema nervioso central también causa un deterioro de la IPP, por un mecanismo al margen del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal [35,62,63]. Toth et al [63] demostraron que la administración de CRF en los núcleos basales de la estría terminal deteriora la IPP, revelando el rol de la amígdala extendida. Por tanto, los efectos del estrés sobre la IPP estarían mediados tanto por la corticosterona [57-61] como por el sistema de estrés extrahipotalámico [35,62,63].

Efectos del estrés sobre la inhibición por prepulso en los seres humanos

En general, el estrés también provoca un deterioro de la IPP en los seres humanos. Para estudiarlo se han utilizado trastornos como el TEPT o situaciones que provocan estrés. Los sujetos con TEPT presentan una IPP significativamente menor incluso que los que tienen una historia de trauma que no desarrollaron TEPT [64]. Estos resultados con una IPP deficitaria se han replicado en muestras que utilizaban solo mujeres con TEPT [65]. Igualmente, los sujetos con TEPT que son fumadores muestran una menor IPP, aunque esta relación se invierte si están en abstinencia de nicotina [66]. Sin embargo, en una muestra de refugiados de guerra, no se encontraron diferencias en la IPP, aunque la magnitud de la respuesta de sobresalto sí correlacionó positivamente con la gravedad del TEPT que presentaban [67]. Los autores señalan que la diversidad étnica, así como el número reducido de la muestra del estudio, podrían haber dado lugar a diferentes formas de TEPT con alteraciones neurofisiológicas únicas.

La exposición a situaciones estresantes en el laboratorio, como el paso de pruebas bajo presión o sumergir la mano en agua fría, también ha sido capaz de deteriorar la IPP de los sujetos [68,69]. De forma similar, la depresión posparto y la privación de sueño posparto [70], así como la ansiedad en el último trimestre de embarazo [71], también producen una disminución de la IPP en los sujetos. El estrés social prenatal por falta de reconocimiento y aislamiento social maternal es capaz de disminuir la IPP en la descendencia [72], mientras que no se han observado diferencias por estrés perinatal [73].

En cuanto al estrés inducido farmacológicamente, la administración de cortisol intravenoso disminuye rápidamente la IPP en los sujetos [74], de manera similar al efecto de la corticosterona en animales [57-61].

Conclusiones

Tras la revisión sistemática de los estudios realizados tanto en animales como en humanos, hemos de indicar que existe una clara relación entre el estrés y una disminución de la IPP. De la misma forma que argumentan estudios previos [10], el exceso de estrés disminuiría significativamente el porcentaje de IPP, mientras que niveles moderados podrían contribuir al desarrollo de fenotipos más resilientes y a una mejor IPP [31,61]. En los trastornos mentales que cursan con estrés, como el TEPT [64-67], así como en la condición de patología dual [19,20,66], se observa una potenciación del deterioro de la IPP. Sin embargo, y dada la imposibilidad de establecer una causalidad entre el trastorno mental y el trastorno por uso de sustancias, no es posible determinar si la función dopaminérgica alterada es causa o consecuencia del trastorno. En el caso concreto del TEPT, parece que un sistema dopaminérgico afectado, reflejado en un déficit de la IPP, podría estar presente antes del contacto con la sustancia de abuso por parte del sujeto [64], efecto que potenciaría la respuesta de estrés, haciendo al sujeto especialmente vulnerable a desarrollar un trastorno por uso de sustancias.

El efecto del estrés sobre la IPP estaría mediado principalmente por el sistema del estrés extrahipotalámico en el sistema nervioso central, con un importante rol de la amígdala extendida, y el CRF sería el principal neurotransmisor implicado [35,62,63]. Además, el sistema neuroinmunitario contribuiría a este deterioro mediante un incremento del nivel de citocinas proinflamatorias [22,25]. En el sistema periférico, la corticosterona en los animales [57-61] y el cortisol en los humanos [74] participarían en la alteración de la IPP inducida por estrés, y todavía está sin aclarar el papel de la reelina en la acción de esta hormona [58,59]. La microbiota intestinal, por su parte, podría participar modulando el equilibrio glutamatérgico y gabérgico [36].

Los estudios revisados señalan que la IPP disminuye de acuerdo con la afectación de la actividad dopaminérgica debida al estrés, de manera similar a lo observado por el consumo de drogas [2]. Además, la capacidad de los fármacos usados para revertir el deterioro de la IPP parece depender del momento del ciclo vital en el cual se exponga el sujeto al estrés, dependiendo de la función dopaminérgica del individuo. Así, el índice de la IPP podría usarse como un biomarcador que indique el estado del sistema dopaminérgico del sujeto como consecuencia del estrés, y su vulnerabilidad a desarrollar un trastorno por uso de sustancias o patología dual.

En conjunto, estos resultados pretenden contribuir a una mejor comprensión de la relación entre la IPP y el estrés, con el fin de poder valorar la capacidad del paradigma de la IPP para identificar factores de riesgo en el desarrollo de trastorno por uso de sustancias y patología dual, así como para desarrollar herramientas preventivas y tratamientos más eficaces para los sujetos con mayor vulnerabilidad.

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Effect of stress on prepulse inhibition: a systematic review

Introduction. Prepulse inhibition, one of the main indices of the autonomous inhibitory capacity of the central nervous system, is deficient in psychiatric pathologies associated with dopaminergic system alterations, such as schizophrenia, post-traumatic stress disorder, or substance use disorder. Stress is one of the main risk factors related to the development of these psychiatric disorders.

Aim. To know the relationship between stress and prepulse inhibition as possible biomarker and predictor of related pathologies, based on recent literature.

Subjects and methods. A systematic review was carried out in PubMed and Web of Science databases from 2011 to 2020.

Results. The studies reviewed, including both animal model studies and clinical articles, have shown that intense or repeated stress, whether social, physical or drug-induced, leads to a deterioration of prepulse inhibition, while moderate stress seems to improve its levels.

Conclusions. The results demonstrate a clear relationship between stress and a deficit in prepulse inhibition, which occurs mainly through the dopaminergic system and the corticotropin-releasing factor in the extended amygdala. Prepulse inhibition levels reflect the state of brain dopaminergic activity, being able to identify the most vulnerable subjects to develop stress-related psychiatric pathologies.

Key words. Dopamine. Post-traumatic stress disorder. Prepulse Inhibition. Psychiatric disorders. Stress. Substance use disorder.

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