Nota Clínica

Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts the clinical importance in the genetic era

V. Ballesteros-Cogollos, M. Morell-García, M. Aleu Pérez-Gramunt, E. Montesinos-Sanchís, R. Mirón-Mombiela, J.C. Martínez-Martínez, M. Tomás-Vila, F. Martínez-Castellano [REV NEUROL 2020;71:373-376] PMID: 33145748 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7110.2020520

OPEN ACCESS

Volumen 71 | Number 10 | Nº of views of the article 11.924 | Nº of PDF downloads 134 | Article publication date 16/11/2020

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Introducción Caso clínico Discusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts is a leukodystrophy of genetic origin that produces an alteration in the water and ion homeostasis in the brain, generating vacuolar forms and chronic oedema in the white matter with progressive neurological deterioration. It should be suspected in infants who present progressive macrocephaly during the first year of life, motor retardation and characteristic findings in magnetic resonance brain scans.

CASE REPORT We report the case of a girl who was followed up from the age of 9 months due to progressive macrocephaly and delayed psychomotor development and brain MRI findings consistent with megalencephalic leukoencephalopathy with cysts, and the appearance of epilepsy during its development. The usual genetic studies (new generation sequencing and array) were negative, but as the diagnostic criteria were met, a complementary messenger RNA and DNA study was conducted, which confirmed the presence of two pathogenic variants in MLC1.

CONCLUSIONS Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts is a rare condition. Progressive macrocephaly in the first year of life, the absence of deterioration or slow deterioration, and the possibility of developing epilepsy, spasticity and ataxia are characteristic signs in its course. It is important for these patients to undergo an imaging test that shows findings that characterise this condition, which, together with the clinical features, makes it possible to differentiate it from other leukodystrophies and to establish a confirmatory diagnosis. Genetic studies can confirm the associated mutation that makes it possible to predict the clinicoradiological phenotype. KeywordsGenetic diseases Leukodystrophy Magnetic resonance brain scan Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts Megalencephaly Progressive macrocephaly Spasticity Van der Knaap disease White matter diseases

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Introducción

La macrocefalia se define por una circunferencia occipitofrontal mayor de dos desviaciones estándares por encima de la media para una determinada edad y sexo, y afecta hasta el 5% de la población pediátrica [1]. El crecimiento acelerado del perímetro cefálico (macrocefalia progresiva) es un dato clave que debe alertar al pediatra para solicitar pruebas complementarias. La macrocefalia puede deberse a aumento del líquido intra o extracraneal, megalencefalia o presencia de lesiones ocupantes de espacio.

La megalencefalia es un sobrecrecimiento de la masa cerebral que excede el doble de desviaciones estándares para la edad y el sexo. Dicho signo se asocia a más de un centenar de patologías [1,2]. No obstante, el hallazgo aislado de megalencefalia sin otras alteraciones clínicas puede deberse a un hallazgo familiar benigno, la macrocefalia benigna familiar, y no precisa estudios complementarios. Se propone la división en megalencefalia de origen metabólico y anatómico según la causa subyacente.

Las leucodistrofias son un grupo de trastornos cuyo origen y manifestaciones clínicas son muy heterogéneos, pero que comparten anomalías de la sustancia blanca a nivel del sistema nervioso central, cuyo diagnóstico requiere neuroimagen [2,3]. Dentro de este grupo existen tres leucodistrofias que presentan megalencefalia como parte de sus características: la enfermedad de Canavan, la enfermedad de Alexander y la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, y esta última es la que nos compete.

La neuroimagen desempeña un papel importante en la evaluación de la macrocefalia, y la resonancia magnética (RM) es la herramienta indispensable, sobre todo en los pacientes con megalencefalia y leucodistrofia [1-3].

Caso clínico

Niña en seguimiento desde los 9 meses por macrocefalia progresiva posnatal (evolución de perímetro cefálico de +4 y +7,5 desviaciones estándares) junto con leve retraso psicomotor de predominio motor, sin hallazgos sindrómicos asociados. Como antecedentes personales destacaba una depresión neonatal leve que no precisó ingreso, y el percentil del perímetro craneal era normal en el momento del nacimiento. No poseía ningún antecedente familiar de interés, y el percentil del perímetro cefálico fue normal en ambos progenitores.

Ante la macrocefalia progresiva se solicitó una RM cerebral que mostraba cambio de intensidad de señal de la sustancia blanca de forma difusa y bilateral. Se observaba hipointensidad en las secuencias ponderadas en T₁ e hiperintensidad en T₂ y T₂ FLAIR, sin restricción a la difusión. Asociaba presencia de quistes subcorticales temporales anteriores y la sustancia gris se mantenía preservada (Figura). Todos estos hallazgos son compatibles con una leucoencefalopatía megalencefálica con quistes. Se solicitó un estudio genético por secuenciación Sanger tras la amplificación de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes de los genes MLC1 y HEPACAM en un laboratorio externo, que no mostró alteraciones patogénicas. Además, se realizó un array genómico de polimorfismo de nucleótido único/variación en el número de copias (CytoScan ^® HD de Affymetrix), en el que no se detectó la presencia de deleciones o duplicaciones completas o parciales que justificaran una pérdida de expresión de dichos genes.

Figura. Resonancia magnética cerebral con secuencias en T₁ en corte coronal y en T₂ en corte axial. a, b) Las imágenes muestran las sustancias blanca y gris sin ninguna anormalidad cerebral; c, d) La resonancia magnética del paciente a los 9 meses de edad mostró la sustancia blanca hemisférica difusamente anormal con edema (flecha en d) y quistes subcorticales en la región temporal anterior (flecha en c); e, f) La resonancia magnética control a los 16 meses no mostró cambios significativos.

Ante la negatividad de los estudios genéticos previos, se amplió el estudio de megalencefalia con pruebas metabólicas (sangre y orina), fondo de ojo y electromiografía, que resultaron todas ellas normales. Ya que la presentación y la evolución clínica sugerían leucoencefalopatía megalencefálica con quistes, se realizó un estudio del ARN mensajero de estos genes. Este estudio detectó una pérdida de los exones 3 y 10 en el ARN mensajero del gen MLC1, es decir, de los codones codificantes de los tramos Ser60_Ser89 y Val258_Lys298 de la proteína, respectivamente. Mediante estudios complementarios en el ADN de la paciente, se confirmó la deleción del exón 3 (detectada mediante MLPA) que, por su pequeño tamaño, había pasado desapercibida en el array, así como un cambio en la posición +5 del intrón 10 (c.894+5G>C), que impedía el reconocimiento del exón 10 y, por tanto, su pérdida en el mensajero maduro de este gen. Esta alteración no se notificó por el laboratorio que realizó inicialmente la secuenciación Sanger, posiblemente porque se encontraba a cinco bases de distancia del intrón y no alteraba la secuencia codificante ni la pauta de lectura. Estas dos variantes se encontraban en heterocigosis compuesta y confirmaron el diagnóstico clínico de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes.

La paciente mantuvo macrocefalia (+7,5 desviaciones estándares) y un moderado retraso del desarrollo psicomotor. A los 35 meses de edad cronológica, presentaba una valoración global por la escala de Merrill-Palmer de 28 meses, con peores puntuaciones en la motricidad gruesa (24 meses) y el lenguaje expresivo examinador (23 meses). A los 3 años comenzó con crisis epilépticas con afectación del nivel de consciencia, sin sintomatología motora, de segundos de duración. El estudio polisomnográfico revelaba una actividad epileptiforme de predominio frontotemporal derecho de tipo punta-onda lenta, con tendencia a la generalización, zona más afectada en la RM cerebral. Se inició tratamiento antiepiléptico (valproato sódico), sin que presentara nuevos episodios posteriores.

Discusión

La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales es una leucodistrofia de carácter genético, con herencia autosómica recesiva, debida a alteraciones del gen MLC1 en el 70-75% de los casos [4-6]. El resto se debe a alteraciones del gen HEPACAM, con patrón de herencia tanto recesivo como dominante.

Históricamente, se describió la alteración de MLC1 (MIM 604004) siguiendo un patrón autosómico recesivo, que provoca una alteración de la proteína de membrana MLC. Dicha proteína actúa como un canal iónico y se expresa principalmente en astrocitos. Su disfunción provoca, por tanto, alteraciones en la homeostasis y en la regulación iónica implicadas en la fisiopatología de esta entidad.

Posteriormente, se describió la alteración en HEPACAM, cuya afectación puede ser de herencia recesiva (OMIM 613925) o dominante (OMIM 613926), en función del tipo de mutación, con un espectro de afectación fenotípico amplio. La alteración de HEPACAM provoca diferentes afectaciones de la proteína GlialCAM, la cual se halla en las células de la glía, y entre sus funciones se incluye la conservación de la integridad, la forma y el movimiento de células cerebrales, así como la modulación de cascadas de señalización citoplásmica.

Es una entidad de extremada rareza. Su presentación clínica habitual es un lactante con macrocefalia progresiva posnatal (generalmente > 4-6 desviaciones estándares), a la que se asocia un retraso leve en la adquisición en los hitos del desarrollo psicomotor. Puede desarrollar deterioro motor lento, cierto grado de ataxia y espasticidad [3-8]. Resultan característicos de esta entidad empeoramientos neurológicos agudos tras traumatismos craneoencefálicos, aunque sean leves [5,8]. La cognición suele preservarse o afectarse levemente, a diferencia de otras leucodistrofias con macrocefalia, como la enfermedad de Alexander o la de Canavan [3,6,8]. Ocasionalmente, los pacientes presentan epilepsia de fácil manejo. No obstante, los patrones clínicos pueden ser variables según la genética subyacente (Tabla I) [7,8].

Tabla I. Hallazgos clínicos asociados a patrones genéticos [7].
	MLC1	HEPACAM (AR)	HEPACAM (AD)
Macrocefalia	Primer año de vida (mantenida)	Primer año de vida (mantenida)	Primer año de vida (puede normalizarse)
Deambulación en la edad adulta	Puede no lograrse	Preservada	Preservada
Afectación según el GMFS	Variable	Variable	Menor
Rasgos de TEA	9%	0%	25%
Inicio epiléptico antes de los 20 años	62%	69%	12%
Alteración cognitiva	63%	69%	27%
Aumento del espacio subaracnoideo	24%	40%	60%
Presencia de quistes	100%	100%	50%
Afectación cerebelosa en la RM	89%	60%	10%
AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; GMFS: Gross Motor Function Classification System; RM: resonancia magnética; TEA: trastorno del espectro autista.

La RM es la prueba de referencia diagnóstica. En el inicio pueden no presentar todos los signos radiológicos característicos de esta entidad, pero habitualmente aparecen en la evolución. La RM muestra edema de la sustancia blanca de forma difusa, que puede asociar diferentes grados de atrofia en la evolución y quistes subcorticales de localización preferente en la zona temporal. Suele preservarse la sustancia gris y las estructuras centrales. Dada la escasa sintomatología inicial, se observa una discrepancia significativa entre la extensa afectación en la neuroimagen y la levedad de las manifestaciones clínicas, lo que sugiere el diagnóstico de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes. Existen diferentes patrones radiológicos en función del genotipo (Tabla I).

El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos y de imagen (Tabla II). Los estudios genéticos quedan excluidos de dichos criterios, dado que pueden no ser positivos, como ocurrió en primera instancia en nuestro caso, o no observarse alteraciones por técnicas genéticas habituales, y se puede precisar abordaje por diferentes técnicas específicas, como el estudio de ARN mensajero, para alcanzar la confirmación genética.

Tabla II. Criterios de diagnóstico para la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales [4].

Macrocefalia en el primer año de vida

Ausencia o lento deterioro neurológico

Diferentes anomalías en la sustancia blanca cerebral con signos de edema de la sustancia blanca

Preservación relativa de estructuras centrales de la sustancia blanca, como cuerpo calloso, cápsula interna y tallo cerebral

Quistes temporales anteriores

Normalidad de la sustancia gris

En el seguimiento, atrofia de la sustancia blanca cerebral o mejora progresiva hasta la normalización de la sustancia blanca

Ausencia de otras patologías

El diagnóstico diferencial en edad pediátrica de la combinación de macrocefalia y anomalías de la sustancia blanca cerebral debe incluir la enfermedad de Alexander, la enfermedad de Canavan, la aciduria L-2-hidroxiglutárica, la distrofia muscular congénita con déficit de merosina y la gangliosidosis GM2 [3,6,8], que pueden diferenciarse por signos clínicos, hallazgos de la RM y pruebas de laboratorio.

En la actualidad, no existe tratamiento específico para esta entidad.

A pesar de la gran relevancia actual de la genética, no debemos olvidar la importancia de los criterios clínicos para establecer un diagnóstico como paso previo al estudio genético, incluso en entidades de baja prevalencia.

La ausencia de confirmación genética, con los medios disponibles actualmente, no invalida el diagnóstico clínico.

Bibliografía

↵ 1. Winden KD, Yuskaitis CJ, Poduri A. Megalencephaly and macrocephaly. Semin Neurol 2015; 35: 277-87.

↵ 2. Renaud DL. Leukoencephalopathies associated with macrocephaly. Semin Neurol 2012; 32: 34-41.

↵ 3. De Santos-Moreno MT, Campos-Castelló J. Leucodistrofias indeterminadas. Un nuevo caso de leucoencefalopatía vacuolizante con macrocefalia. Rev Neurol 2002; 34: 19-27.

↵ 4. Saini L, Chakrabarty B, Kumar A, Gulati S. A mutation-positive child with megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: classical imaging findings. Pediatr Neurol 2015; 53: 547-8.

↵ 5. Van der Knaap MS, Boor I, Estévez R. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: chronic white matter edema due to a defect in brain ion and water homoeostasis. Lancet 2012; 11: 973-85.

↵ 6. Vanderver A, Prust M, Tonduti D, Mochel F, Hussey HM, Helman G, J et al. Case Definition and classification of leukodystrophies and leukoencephalopathies. Mol Genet Metab 2015; 114: 494-500.

↵ 7. Hamilton EM, Tekturk P, Cialdella F, Van Rappard DF, Wolf NI, Yalcinkaya C, et al. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: characterization of disease variants. Neurology 2018; 90: e1395-403.

↵ 8. Van der Knaap MS, Abbink TEM, Min R. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-2020.

Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts –the clinical importance in the genetic era

Introduction. Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts is a leukodystrophy of genetic origin that produces an alteration in the water and ion homeostasis in the brain, generating vacuolar forms and chronic oedema in the white matter with progressive neurological deterioration. It should be suspected in infants who present progressive macrocephaly during the first year of life, motor retardation and characteristic findings in magnetic resonance brain scans.

Case report. We report the case of a girl who was followed up from the age of 9 months due to progressive macrocephaly and delayed psychomotor development and brain MRI findings consistent with megalencephalic leukoencephalopathy with cysts, and the appearance of epilepsy during its development. The usual genetic studies (new generation sequencing and array) were negative, but as the diagnostic criteria were met, a complementary messenger RNA and DNA study was conducted, which confirmed the presence of two pathogenic variants in MLC1.

Conclusions. Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts is a rare condition. Progressive macrocephaly in the first year of life, the absence of deterioration or slow deterioration, and the possibility of developing epilepsy, spasticity and ataxia are characteristic signs in its course. It is important for these patients to undergo an imaging test that shows findings that characterise this condition, which, together with the clinical features, makes it possible to differentiate it from other leukodystrophies and to establish a confirmatory diagnosis. Genetic studies can confirm the associated mutation that makes it possible to predict the clinicoradiological phenotype.

Key words. Genetic diseases. Leukodystrophy. Magnetic resonance brain scan. Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts. Megalencephaly. Progressive macrocephaly. Spasticity. Van der Knaap disease. White matter diseases.

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