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Análisis descriptivo del electroencefalograma en el síndrome de Angelman

L.F. López-Pájaro, B. Ruiz-Antorán, E. Marín-Serrano, R. Cazorla-Calleja, G. Iglesias-Escalera, J. Lara-Herguedas, J.A. García-Merino, C. Avendaño-Solá, A. Sancho-López   Revista 72(02)Fecha de publicación 16/01/2021 ● OriginalLecturas 3019 ● Descargas 206 Castellano English

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7ª Edición


[REV NEUROL 2021;72:51-60] PMID: 33438195 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7202.2020548

Introducción. El síndrome de Angelman es un trastorno del neurodesarrollo de origen genético, con importantes manifestaciones clínicas motoras, conductuales, comunicativas y electroencefalográficas, con especial relevancia en lo que concierne a la presencia de crisis epilépticas.

Objetivos. Describir las características electroencefalográficas (cualitativa y cuantitativamente) de los pacientes con diagnóstico de síndrome de Angelman y determinar el perfil electroencefalográfico según la edad y la alteración genética.

Pacientes y métodos. Estudio observacional retrospectivo donde se analizaron las características demográficas, clínicas y electroencefalográficas de 51 pacientes con síndrome de Angelman.

Resultados. Se evidenció una mayor potencia delta en todas las regiones cerebrales, con un pico máximo en las regiones frontopolar y temporal, y una menor potencia en el rango de frecuencias alfa y beta en todas las regiones, con mayor preponderancia en los pacientes más jóvenes, con tendencia decreciente con la edad. La coherencia mostró un predominio delta y theta en la región frontopolar, que fue mayor para todas las frecuencias en el grupo de deleción, con predominio delta, especialmente en la región frontopolar.

Conclusión. El electroencefalograma podría ser un biomarcador útil como herramienta cualitativa y cuantitativa en la investigación del síndrome de Angelman y en la medición de la respuesta a eventuales terapias en investigación.

Biomarcador Coherencia Deleción Electroencefalograma Potencia de banda Síndrome de Angelman

Introducción


El síndrome de Angelman es una enfermedad genética descrita en 1965 por Harry Angelman [1] que se caracteriza por un grave retraso del neurodesarrollo, y puede presentar anormalidades y peculiaridades fenotípicas, alteraciones conductuales, motoras y comunicativas, ataxia, trastornos del sueño, lenguaje ausente o pobre, y crisis epilépticas en un 90% de los casos, con un inicio de éstas, sobre todo, entre el primer y el segundo años de vida. El síndrome de Angelman tiene una incidencia estimada de 1/15.000 nacidos vivos [2]. Los criterios diagnós­ticos se han establecido mediante un informe de consenso [3] y deben confirmarse molecularmente. No parece existir predominio entre sexos. Las manifestaciones clínicas se deben a la falta de expresión cerebral de la variante materna de la ubiquitina proteína ligasa E3A (UBE3A) por diferentes mecanismos genéticos responsables del silenciamiento del gen UBE3A del alelo materno en el cerebro, entre los cuales la deleción en el cromosoma 15q11-13 es el más prevalente (70%).

Se han intentado encontrar biomarcadores en los trastornos del neurodesarrollo, y el electroencefalograma (EEG) es un biomarcador idea porque proporciona una medida directa de la actividad postsináptica cerebral, midiendo los mecanismos subyacentes a dichos trastornos, como alteraciones en el equilibrio excitatorio/inhibitorio cortical, interneuronales, procesos sinápticos aberrantes o posibles anomalías de receptores como el ácido gamma-aminobutírico (GABA) [4]. Por otro lado, se trata de un biomarcador accesible, barato, fácilmente reproducible, cuantitativo y cualitativo, con elevada resolución temporal, sensible a los cambios del desarrollo, predictor diagnóstico y pronóstico, y que se modifica según los tratamientos pautados, lo que puede permitir su evaluación [5].

El síndrome de Angelman se caracteriza por una actividad eléctrica cerebral anormal, por lo que nos encontraremos un EEG muy alterado. Vendrame et al describieron anormalidades en el EEG de 115 pacientes con dicho síndrome. No hubo correlaciones específicas entre los patrones del EEG y los genotipos estudiados [6]. Más recientemente, Frohlich describió una elevada potencia theta y una reducida beta en los pacientes con síndrome de Angelman que presentan deleción, en comparación con el grupo genotípico sin deleción, en el que hemos agrupado el resto de alteraciones genéticas causantes (mutaciones puntuales, disomía paterna, etc.). Boyd et al describieron la actividad eléctrica cerebral encontrada en los EEG de 19 niños entre los 11 meses y los 11 años, y encontraron una serie de características en ellos que les permitieron identificar unos patrones que han servido de herramientas auxiliares en el diagnóstico del síndrome de Angelman [7].

La actividad eléctrica cerebral es de vital importancia no sólo para la monitorización de las crisis epilépticas o su potencial epileptógeno, sino que también es clave en el diagnóstico de esta patología porque presenta unas peculiaridades, aunque no específicas, sí muy características, que incluso pueden orientarlo en etapas tempranas, cuando aún no se ha realizado el estudio genético.

Aunque la sensibilidad del EEG en el diagnóstico del síndrome de Angelman se encuentra en torno al 50-60%, la especificidad del EEG cuando se combina con la información clínica alcanza el 100% [8].

En la actualidad, el desarrollo de la informática y de los algoritmos matemáticos necesarios ha posibilitado el estudio temporal y espacial cuantitativo de la actividad del EEG. El EEG cuantitativo permite observar la actividad registrada del sistema nervioso central, visualizarla con alta precisión y compararla con una base de datos. En el presente estudio hemos analizado la potencia de banda y coherencia dentro del EEG cuantitativo.

La coherencia es una medida de cómo dos señales EEG registradas simultáneamente están correlacionadas entre sí, lo que permite inferir la existencia o no de conexiones funcionales entre diferentes áreas cerebrales, esto es, mide la consistencia de la diferencia en fase y amplitud entre señales EEG en una banda de frecuencias dada [9]. Por tanto, debe distinguirse de la potencia espectral, la cual mide la amplitud relativa de la actividad eléctrica dentro de una frecuencia de banda.

El objetivo de este estudio es describir las características EEG (cualitativa y cuantitativamente) de los pacientes con diagnóstico de síndrome de Angelman del Hospital Universitario Puerta de Hierro, determinando su perfil agrupados según edad y alteración genética.
 

Sujetos y métodos


Estudio descriptivo retrospectivo que incluyó a pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman con, al menos, un EEG. Todos los EEG se habían realizado en el Servicio de Neurofisiología Clínica del Hospital Universitario Puerta de Hierro, donde se efectuaron registros de video-EEG poligráfico en vigilia. Se utilizó para el registro un aparato Nicolet­One EEG system 2009 (VIASYS Healthcare).

La actividad eléctrica cerebral se registró mediante electrodos de superficie adhesivos (Ambu © BlueSensor SP) colocados en la superficie del cuero cabelludo conforme al sistema internacional 10-20, con una banda de paso de 30/70-0,3 Hz y una sensibilidad de 100 µV/cm, con una referencia colocada en el scalp (Fz). La actividad muscular (electromiograma) se registró mediante electrodos de superficie, colocados de forma bilateral en deltoides con una banda de paso de 100-0,5 Hz. Las señales electrocardiográficas se adquirieron mediante electrodos de superficie del mismo material que los utilizados en el scalp. Se utilizaron finalmente 24 canales para el registro de todas las variables mencionadas.

El análisis digital de los datos se realizó en el mismo sistema de registro. Se evaluó la potencia de banda absoluta (potencia por bandas de frecuencia y en todo el espectro en cada derivación medible) y la potencia media, la potencia total y el pico de frecuencias. Adicionalmente, se obtuvo información relativa a la coherencia [10-12]. Para el análisis de estos resultados se agruparon los electrodos situados en el scalp, según el sistema internacional 10-20, en áreas o regiones cerebrales: región frontopolar (Fp1/Fp2), frontal (F3/F4 y F7/F8), occipital (P3/P4 y O1/O2) y temporal (T3/T4, T5/T6 y C3/C4). Con respecto a la potencia de banda, las regiones definidas fueron: frontopolar (Fp1, Fp2), frontal (F3, F4, F7, y F8), temporal (T3, T4, T5 y T6), occipital (P3, P4, O1 y O2), línea media (Fz, Cz y Pz) y rolándica (C3, Cz y C4). Para el cálculo de la potencia de banda y de la coherencia se utilizó un montaje laplaciano.

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS v. 21, con un nivel de significación p = 0,05. Se realizó un análisis descriptivo para todas las variables del estudio. Los análisis comparativos se realizaron mediante chi cuadrado y la prueba t de Student. La prueba exacta de Fisher se utilizó cuando las frecuencias eran inferiores al 5%.

El estudio se efectuó según las recomendaciones éticas internacionales (Declaración de Helsinki y Convenio de Oviedo). El estudio fue autorizado por el comité de ética de investigación clínica del hospital (PI 181/19).
 

Resultados


Se incluyó a un total de 51 pacientes (52% varones). La media de edad de la población fue de 12,09 ± 9,14 años (rango: 0,91-50,55 años). Un 41,2% de los pacientes incluidos tenía entre 6 y 12 años en el momento de inicio del estudio. Las características demográficas y clínicas en el momento de inclusión en el estudio se muestran en la tabla I.

 

Tabla I. Características demográficas y clínicas (n = 51).

Sexo (masculino)

27 (52,9%)


Edad media (rango)

12,09 años (0,91-50,55)


   0 a 5 años

10 (19,6%)


   6-11 años

21 (41,2%)


   12-18 años

10 (19,6%)


   > 18 años

10 (19,6%)


Alteración cromosómica

   Deleción

39 (76,5%)


   Disomía paterna

4 (7,8%)


   Defectos de impronta

1 (2%)


   Mutación puntual

4 (7,8%)


   No disponible

3 (5,9%)


Alteración del lenguaje (n = 45) a

45 (100%)


Alteración de la marcha (n = 47) b

11 (23,4%)


Alteración del sueño

20 (39,2%)


Epilepsia

   Antecedentes epilepsia

44 (86,3%)


   Tipo de crisis de inicio c:

      Atónicas

3 (5,9%)


      Ausencias

2 (3,9%)


      Ausencias atípicas

14 (27,4%)


      Crisis febriles

1 (2%)


      Crisis focales

2 (3,9%)


      Crisis generalizadas no tipificadas

8 (15,7%)


      Mioclónicas

11 (21,6%)


      Tonicoclónicas

1 (2%)


      No disponible

3 (5,9%)


  Antecedentes de estado epiléptico

4 (7,8%)


  Edad media de inicio de las crisis (rango)

28,3 ± 21,2 meses (8-84)


  Crisis actuales

5 (9,8%)


Alteraciones osteoarticulares

10 (19,6%)


Estrabismo

4 (7,8%)


Tratamiento farmacológico

46 (90,2%)


   Antiepilépticos

43 (84,3%)


   Dos o más antiepilépticos

9 (17,6%)


   Fármacos para manejo del sueño

27 (52,9%)


   Antipsicóticos

9 (16,6%)


   Benzodiacepinas

14 (27,5%)


a Sólo evaluada en niños ≥ 2 años; b Sólo evaluada en niños ≥ 15 meses; c Un paciente presentó diferentes tipos de crisis.

 

La duración media de los registros EEG fue de 26,7 minutos. Los hallazgos en relación con el análisis cualitativo de los EEG se detallan en la tabla II.

 

Tabla II. Características cualitativas del electroencefalograma (n = 51).

Actividad de fondo

Actividad de fondo alterada

48 (94,1%)


Grado de alteración

Leve

11 (21,6%)


Moderado

36 (70,6%)


Grave

1 (2%)


Características de la actividad de fondo

Lentificada

51 (100%)


Simétrica

50 (98,8%)


Diferenciada

42 (82,4%)


Reactiva

49 (96,1%)


Frecuencia, media (rango)

6,2 ± 1,7 Hz (3-11)


Amplitud basal, media (rango)

11,9 ± 85,9 μV (40-500)


Amplitud > 150 μV

8 (15,7%)


Actividad paroxística

Actividad paroxística

37 (72,5%)


Tipo de anomalía paroxística

Onda aguda

35 (68,6%)


Punta

33 (64,7%)


Polipunta

2 (3,9%)


No aguda, actividad delta

37 (72,5%)


No aguda, actividad theta

5 (9,8%)


Combinada punta-aguda-delta

27 (52,9%)


Expresión de las anomalías paroxísticas

Focal

15 (29,4%)


Generalizada

30 (58,8%)


Localización de las anomalías paroxísticas

Anterior

5 (9,8%)


Posterior

8 (15,7%)


Temporal

9 (17,6%)


Perirrolándica

5 (9,8%)


Amplitud máxima, media (rango)

277,0 ± 179,4 μV (100-850)


Número, media (rango)

135,4 ± 171,7 s (2-640)


Duración, media (rango)

8,7 ± 7,1 s (2-30)


Actividad inhabitual

Patrón de Boyd

Patrón no determinado

22 (43,1%)


Patrón 1

2 (3,9%)


Patrón 2

6 (11,8%)


Patrón 3

21 (41,2%)


Crisis/actividad epileptiforme

Crisis epilépticas

6 (11,8%)


Tipo de crisis

Focal

1 (2%)


Generalizada

5 (9,8%)


Origen focal

No identificado

5 (9,8%)


Temporal derecho

1 (2%)


Estado epiléptico

1 (2%)


 

El análisis cuantitativo del EEG mostró diferencias estadísticamente significativas en todas las frecuencias estudiadas, con un predominio de delta en la región frontopolar (0,43 µV2p < 0,001), theta en frontopolar (0,38 µV2; p < 0,001), alfa en occipital (0,28 µV2; p < 0,023) y beta en occipital (0,29 µV2); p < 0,001) (Fig. 1).

 

Figura 1. Coherencia por regiones y frecuencias. * Diferencias en relación a cada una de las frecuencias para cada una de las regiones (p < 0,001).






 

La potencia de banda por regiones y frecuencias no mostró diferencias estadísticamente significativas, aunque parece existir una mayor potencia delta en todas las regiones, con un pico máximo en las regiones frontopolar y temporal, y una menor potencia en el rango de frecuencias alfa y beta en todas las regiones. La potencia es mínima en las regiones rolándica y línea media. Todo ello consta en la figura 2.

 

Figura 2. Potencia por regiones y frecuencias.






 

Análisis por subgrupos: alteración genética


En cuanto a la actividad de fondo registrada en el EEG, se observó una proporción mayor de alteraciones leves en el grupo de no deleción y, a la inversa, un mayor peso de alteraciones de grado moderado en el de deleción. La descripción del análisis cualitativo del EEG en relación con la alteración genética se detalla en la tabla III.

 

Tabla III. Características cualitativas del electroencefalograma (n = 48). Análisis por subgrupos: alteración genética.
 

Deleción (n = 39)

No deleción (n = 9)

p


Actividad de fondo

Actividad de fondo alterada

37 (94,4%)

8 (88,9%)

0,504


Grado de alteración

Leve

6 (15,4%)

4 (44,4%)

< 0,001


Moderado

31 (79,5%)

4 (44,4%)

 

Grave

0

0

 

Características de la actividad de fondo

Lentificada

39 (100%)

9 (100%)

1,000


Simétrica

38 (97,4%)

9 (100%)

0,627


Diferenciada

31 (79,5%)

9 (100%)

0,137


Reactiva

38 (97,4%)

9 (100%)

0,627


Frecuencia, media (rango)

5,94 ± 1,59 Hz (3-10)

7,11 ± 2,05 Hz (5-11)

0,072


Amplitud basal, media (rango)

115,1 ± 90,5 μV (50-500)

88,9 ± 65,7 μV (40-150)

0,421


Amplitud >150 μV

6 (17,1%)

1 (11,1%)

0,659


Actividad paroxística

Actividad paroxística

30 (76,9%)

5 (55,5%)

0,194


Tipo de anomalía paroxística

Onda aguda

28 (71,8%)

5 (55,5%)

0,343


Punta

26 (66,7%)

5 (55,5%)

0,530


Polipunta

0

0

 

No aguda, actividad delta

30 (76,9%)

5 (55,6%)

0,194


No aguda, actividad theta

4 (10,3%)

1 (11,1%)

0,949


Combinada punta-aguda-delta

24 (61,5%)

3 (33,3%)

< 0,001


Expresión de las anomalías paroxísticas

Focal

26 (66,7%)

4 (44,4%)

0,215


Generalizada

11 (28,2%)

3 (33,3%)

0,760


Localización de las anomalías paroxísticas

Anterior

5 (12,8%)

0

0,256


Posterior

6 (15,4%)

2 (22,2%)

0,620


Temporal

9 (23,1%)

0

0,110


Perirrolándica

5 (12,8%)

0

0,256


Amplitud máxima, media (rango)

286,2 ± 188,9 μV (100-850)

207,0 ± 120,9 μV (110-400)

0,374


Número, media (rango)

123 ± 166 s (2-640)

229 ± 204 s (17-485)

0,211


Duración, media (rango)

9,3 ± 7,5 s (2-30)

6,2 ± 3,4 s (3-12)

0,371


Actividad inhabitual

Patrón de Boyd

Patrón no determinado

14 (35,9%)

5 (55,6%)

< 0,001


Patrón 1

2 (5,1%)

0

 

Patrón 2

6 (15,4%)

0

 

Patrón 3

17 (43,6%)

4 (44,4%)

 

Crisis/actividad epileptiforme

Crisis epilépticas

3 (7,7%)

2 (22,2%)

0,198


Tipo de crisis

Focal

1 (2,6%)

0

0,627


Generalizada

2 (5,1%)

2 (22,2%)

0,094


Origen focal

No identificado

2 (5,1%)

2 (22,2%)

0,102


Temporal derecho

1 (2,6%)

0



 

En cuanto a los patrones definidos por Boyd, se observan diferencias estadísticamente significativas: en el grupo de no deleción predomina un patrón indeterminado (55,6%), seguido del patrón 3 (44,4%); y en el de deleción, el patrón 3/posterior (43,6%), seguido del patrón no determinado (35,9%) y el patrón 2 (15,4%).

En relación con el análisis de la coherencia, ésta fue mayor para todas las frecuencias en el grupo de deleción, con predominio delta, más evidente en la región frontopolar (Fig. 3).

 

Figura 3. Coherencia por regiones y frecuencias. Análisis de subgrupos: alteración genética.






 

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a la potencia de banda por regiones (Fig. 4).

 

Figura 4. Potencia por regiones y frecuencias. Análisis de subgrupos: alteración genética.






 

Análisis por subgrupos: edad


La actividad de fondo se mostró alterada en todos los grupos de edad, sobre todo en las edades más tempranas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas tanto en la escala de gravedad como en el grado de alteración de la actividad de fondo, que fue más grave en etapas más precoces (0-5 años), con un grado de predominio moderado. En edades adultas predominó el grado leve. Se observaron diferencias en la frecuencia y la amplitud de la actividad de fondo, y a medida que crecía la edad, aumentaba progresivamente la frecuencia y disminuía la amplitud. La actividad paroxística se encontró muy presente en todos los grupos etarios, sin diferencias entre los distintos subgrupos. No se hallaron diferencias (p = 0,716) en los patrones determinados por Boyd entre los distintos grupos de edad.

En relación con el análisis de coherencia, encontramos una mayor coherencia de las diferentes frecuencias y en todas las regiones en los pacientes de mayor edad (Fig. 5).

 

Figura 5. Coherencia por regiones y frecuencias. Análisis de subgrupos: edad.






 

Observamos un mayor predominio de potencia delta en relación con el resto de frecuencias y con mayor preponderancia en los pacientes más jóvenes (0-5 años), con tendencia decreciente con la edad en todas las frecuencias, salvo en la beta (Fig. 6).

 

Figura 6. Potencia por regiones y frecuencias. Análisis de subgrupos: edad.






 

Discusión


Los datos obtenidos a partir de los EEG de 51 pacientes han permitido describir la actividad eléctrica cerebral analizando las posibles diferencias existentes según las alteraciones genéticas y los distintos grupos etarios.

La actividad de fondo estaba alterada en la mayoría de los pacientes y se encontraba lentificada, lo que ha llevado a algunos autores a teorizar que dicha lentificación podría encontrarse asociada a crisis intercurrentes [13]. Aunque esta afirmación pueda resultar parcialmente cierta, otros mecanismos relacionados con el déficit de UB3EA podrían encontrarse en el trasfondo de dicha lentificación y no deberse a un origen crítico exclusivo. La frecuencia media registrada como ritmo dominante posterior fue la theta, con una amplitud dentro de los rangos publicados.

La actividad paroxística se encontró en la gran mayoría de los casos y fue de expresión generalizada en más de la mitad de ellos, con amplitud, duración y número por registro similares a los ya notificados en otras publicaciones.

En casi la mitad de los pacientes no fue posible identificar un patrón semejante a los definidos por Boyd, y, cuando ello fue posible, el más prevalente fue el 3. Otros autores muestran como el más prevalente el 1 [14,15]. Debemos tener en cuenta que estos patrones cambian con el tiempo, e incluso pueden coexistir varios en el mismo individuo, tendiendo a desaparecer con la edad, probablemente relacionados con el desarrollo y el crecimiento.

En relación con el análisis cuantitativo del EEG, el programa utilizado permitió evaluar la coherencia entre electrodos o regiones cerebrales, valorando la sincronización entre áreas homólogas interhemisféricas, y fue de mayor magnitud en el rango de las frecuencias delta, seguido de la theta, con un mayor valor en las regiones anteriores (frontopolar y frontal). Esto podría significar una mayor conectividad interhemisférica en ese rango de frecuencias y regiones, lo que indicaría que, a pesar de unas reducidas conectividades estructurales, puede haber una restricción inhibitoria menor en las proyecciones eferentes en el cerebro de los pacientes con síndrome de Angelman [9]. A diferencia de otros autores que postulan el aumento de la coherencia en vigilia con una amplia distribución espacial, nuestro estudio muestra una mayor coherencia en las frecuencias delta y theta de forma global, y más específicamente en las regiones anteriores [9].

En cuanto a la potencia de banda, se observó una mayor potencia delta (una actividad cerebral más lentificada) en todos los electrodos y regiones, co­mo corresponde a este proceso encefalopático, que fue decreciente de delta a beta y de las regiones anteriores a las posteriores. Parece existir algo más de potencia en el hemisferio izquierdo, sobre todo en las regiones anteriores, aunque sin alcanzar significación estadística. Una hipótesis que habría que explorar sería una posible dominancia hemisférica izquierda subyacente.

El aumento de las frecuencias delta es el fenotipo más común en el síndrome de Angelman y es el más específico para diferenciar este síndrome de otros; es más potente en edades más tempranas, aunque persiste en todos los grupos etarios, por lo que ha sido sugerido como biomarcador por diversos grupos de investigación [16]. Esa elevada potencia delta se ha encontrado aumentada en todas las regiones cerebrales, lo que sugiere que se ge­neralizan por toda la neocorteza, con un aumento en las regiones posteriores y anteriores en diferente proporción, aunque en nuestra serie parece más evidente en las regiones anteriores. De igual modo, se ha relacionado ese predominio delta en el síndrome de Angelman con el encontrado en estados de disminución del nivel de conciencia en pacientes neurotípicos, con lo que su presencia podría guardar relación con un estado continuo de inhibición cognitiva [17].

Ese predominio de coherencia y potencia de banda en las regiones anteriores, con predominio delta, podría relacionarse con una mayor afectación de los lóbulos frontales (sin demérito de otras regiones cerebrales), los cuales no sólo se encuentran implicados en la realización de funciones motoras, sino también en tareas cognitivas relacionadas con funciones ejecutivas, atención, memoria y lenguaje, junto con otros procesos relacionados con los afectos, estado de ánimo, personalidad y autoconciencia [18-20]. Por todo ello, es plausible que muchos de los síntomas que presentan los pacientes con síndrome de Angelman podrían guardar relación con una disfunción y una alteración de la conectividad de las regiones anteriores/frontales cerebrales, lo que resulta concordante con nuestros hallazgos.

En el subgrupo de pacientes que presentan deleción, los de fenotipo más grave [21-23], encontramos crisis más prolongadas, mayor afectación del lenguaje, encefalopatía y anomalías paroxísticas, y el patrón más identificado fue el 3, con mayor coherencia en el rango de frecuencias delta en la región occipital y temporal, lo que podría explicar el predominio del patrón 3 (posterior) y una mayor sincronización temporal, que podría relacionarse con la fenomenología epileptógena presente. Se mantuvo el predominio delta de potencia en todas las regiones, aunque sin diferencias significativas con el grupo que no presentaba deleción.

La actividad de fondo registrada en el EEG se halla alterada sobre todo en edades más tempranas (0-5 años). En edades adultas predomina el grado leve, ayudado quizás por el proceso de crecimiento y desarrollo neuronal alcanzado ya en dicha etapa.

La frecuencia de la actividad fundamental aumentó progresivamente con la edad, al contrario que su amplitud, congruente con la maduración fisiológica cerebral dentro de su patología. Las amplitudes de gran voltaje (> 150 µV) registradas mostraron igualmente una mayor prevalencia en edades tempranas. La actividad paroxística se encontraba muy presente en todos los grupos etarios y no mostraba diferencias entre los distintos subgrupos de edad, aunque los pacientes de menor edad tenían una amplitud mayor y una duración más prolongada.

La coherencia observada en los diferentes grupos de edad mostró una mayor magnitud en el rango de frecuencias delta en todas las regiones cerebrales de forma global, que decrecía de las regiones anteriores a las posteriores. En los pacientes de menor edad se observó una mayor coherencia delta en la región temporal, lo que podría sugerir una mayor afectación focal en dicha zona, que podría ser más fácilmente despolarizable y, por tanto, más epileptógena. Entre los distintos grupos de edad se objetivó una mayor coherencia con significación estadística en los grupos de mayor edad en todas las regiones y prácticamente en todas las frecuencias. No debemos olvidar que la coherencia medida implica a largos axones que forman tractos fibrosos encargados de conectar entre sí a grupos neuronales pertenecientes a regiones corticales distantes. Un elevado nivel de sincronización entre la actividad cerebral generada en diferentes estructuras corticales apunta, con una alta probabilidad, a la existencia de una relación funcional entre tales regiones; por tanto, a partir de los datos obtenidos, podríamos inferir una mayor conectividad interhemisférica en todas las regiones cerebrales dependientes de la edad [24].

Al analizar la potencia de banda, observamos en todos los grupos de edad una mayor potencia delta en todas las regiones y frecuencias, que se redujo con la edad.

Todos los aspectos y hallazgos mencionados podrían ser útiles en la búsqueda de terapias basándonos en la utilidad del EEG como posible biomarcador específico a la luz de los resultados obtenidos, no sólo cualitativos, sino también los obtenidos tras el análisis de la coherencia y la potencia de banda. Son necesarios estudios más exhaustivos para confirmar nuestras hipótesis, con un mayor tamaño muestral, y la utilización de un software más avanzado, versátil y preciso, que permita la utilización de otros algoritmos y análisis de variables que puedan hacer extensivo su uso y obtener mayor detalle y precisión del funcionamiento electrocerebral y de las diferentes conexiones e interacciones neuronales implicadas en el síndrome de Angelman consecuencia del déficit de expresión de UB3EA y otros posibles mecanismos involucrados.

 

Bibliografía
 


 1. Angelman H. ‘Puppet’ children. A report on three cases (1965). Dev Med Child Neurol 1965; 7: 681-8.

 2. Kyllerman M. On the prevalence of Angelman syndrome. Am J Med Genet 1995; 59: 405.

 3. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J, Knoll JH, Kyllerman M, Laan LA, et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet 2006; 140A: 413-8.

 4. Jeste SS, Frohlich J, Loo SK. Electrophysiological biomarkers of diagnosis and outcome in neurodevelopmental disorders. Curr Opin Neurol 2015; 28: 110-6.

 5. Siugzdaite R, Bathelt J, Holmes J, Astle DE. Transdiagnostic brain mapping in developmental disorders. Curr Biol 2020; 30: 1245-57.e4.

 6. Vendrame M, Loddenkemper T, Zarowski M, Gregas M, Shuhaiber H, Sarco DP, et al. Analysis of EEG patterns and genotypes in patients with Angelman syndrome. Epilepsy Behav 2012; 23: 261-5.

 7. Boyd SG, Harden A, Patton MA. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome. Eur J Pediatr 1988; 147: 508-13.

 8. Schmitt SE. Generalized and lateralized rhythmic patterns. J Clin Neurophysiol 2018; 35: 218-28.

 9. Frohlich J, Miller MT, Bird LM, Garcés P, Purtell H, Hoener MC, et al. Electrophysiological phenotype in Angelman syndrome differs between genotypes. Biol Psychiatry 2019; 85: 752-9.

 10. Den Bakker H, Sidorov MS, Fan Z, Lee DJ, Bird LM, Chu CJ, et al. Abnormal coherence and sleep composition in children with Angelman syndrome: a retrospective EEG study. Mol Autism 2018; 9: 1-12.

 11. Guevara MA, Corsi-Cabrera M. EEG coherence or EEG correlation? Int J Psychophysiol 1996; 23: 145-53.

 12. Snyder AC, Issar D, Smith MA. What does scalp electro-encephalogram coherence tell us about long-range cortical networks? Eur J Neurosci 2018; 48: 2466-81.

 13. Yum MS, Lee EH, Kim JH, Ko TS, Yoo HW. Implications of slow waves and shifting epileptiform discharges in Angelman syndrome. Brain Dev 2013; 35: 245-51.

 14. Laan LAEM, Renier WO, Arts WFM, Buntinx IM, Stroink H, Beuten P, et al. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia 1997; 38: 195-9.

 15. Leyser M, Penna PS, De Almeida AC, Vasconcelos MM, Nascimento OJM. Revisiting epilepsy and the electro-encephalogram patterns in Angelman syndrome. Neurol Sci 2014; 35: 701-5.

 16. Sidorov MS, Deck GM, Dolatshahi M, Thibert RL, Bird LM, Chu CJ, et al. Delta rhythmicity is a reliable EEG biomarker in Angelman syndrome: a parallel mouse and human analysis. J Neurodev Disord 2017; 9: 1-5.

 17. Frohlich J, Bird LM, Dell’Italia J, Johnson MA, Hipp JF, Monti MM. High-voltage, diffuse delta rhythms coincide with wakeful consciousness and complexity in Angelman syndrome. Neurosci Conscious 2020; 2020: niaa005.

 18. Chayer C, Freedman M. Frontal lobe functions. Curr Neurol Neurosci Rep 2001; 1: 547-52.

 19. Rosch KS, Mostofsky S. Development of the frontal lobe. Handb Clin Neurol 2019; 163: 351-67.

 20. Niedermeyer E. Electrophysiology of the frontal lobe. Clin EEG Neurosci 2003; 34: 5-12.

 21. Kyllerman M. Angelman syndrome. Handb Clin Neurol 2013; 111: 287-90.

 22. Bird LM. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. Appl Clin Genet 2014; 7: 93-104.

 23. Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM. Angelman syndrome. Neurotherapeutics 2015; 12: 641-50.

 24. Cantero-Lorente JL, Atienza M, Salas RM. Valor clínico de la coherencia EEG como índice electrofisiológico de conectividad cortico­cortical durante el sueño. Rev Neurol 2000; 31: 442-54.


 

Descriptive analysis of the electroencephalogram in Angelman syndrome

Introduction. Angelman syndrome is a neurodevelopmental disorder of genetic origin, with important clinical motor, behavioural, communicative and electroencephalographic manifestations, with particular relevance as regards the presence of epileptic seizures.

Aims. To describe the electroencephalographic characteristics (qualitatively and quantitatively) of patients diagnosed with Angelman syndrome and to determine the electroencephalographic profile according to age and genetic alteration.

Patients and methods. A retrospective observational study in which the demographic, clinical and electroencephalographic characteristics of 51 patients with Angelman syndrome were analysed.

Results. A higher delta power was evident in all brain regions, with a maximum peak in the frontopolar and temporal regions, and a lower power in the alpha and beta frequency range in all regions, with a greater preponderance in younger patients, and a trend that decreases with age. The coherence showed a predominance of delta and theta in the frontopolar region, which was higher for all frequencies in the deletion group, where delta was predominant, especially in the frontopolar region.

Conclusion. The electroencephalogram could be a useful biomarker as a qualitative and quantitative tool in the investigation of Angelman syndrome and in measuring the response to possible therapies under investigation.

Key words. Angelman syndrome. Bandpower. Biomarker. Coherence. Deletion. Electroencephalogram.

 

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