Introducción
El impacto recíproco entre el tracto gastrointestinal y el cerebro y su repercusión en la salud y la enfermedad se conoce desde mediados del siglo XIX a través de los trabajos clásicos de Claude Bernard, Ivan Pavlov, Charles Darwin, William James, Carl Lange o Walter Cannon, entre otros. Esta comunicación bidireccional es evidente en los mecanismos digestivos y la nutrición, pero actualmente hay datos que demuestran que el eje intestino-cerebro proporciona una vía homeostática de comunicación que, usando rutas neurales, hormonales e inmunológicas, no sólo regula el hambre y la saciedad, sino que también puede tener un papel relevante en procesos como las emociones y la inflamación. Así, las señales procedentes del tracto digestivo no son sólo importantes para evaluar la cantidad y la calidad de los alimentos ingeridos, sino que influyen en distintos sistemas cerebrales al posibilitar el desarrollo de preferencias gustativas aprendidas o afectar a procesos cognitivos, como el aprendizaje y la memoria o la toma de decisiones [1]. Por ello, la alteración de este sistema de señalización intestino-cerebro puede tener consecuencias patológicas que irían desde las alteraciones del apetito y la obesidad hasta las enfermedades gastrointestinales inflamatorias, como el síndrome del intestino irritable, o neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson [2-5].
Entre los mediadores químicos que modulan el eje intestino-cerebro deben incluirse las orexinas [6,7]. Los neuropéptidos orexina A y B (OXA y OXB) [8], también llamados hipocretinas [9], proceden de un mismo precursor, la preproorexina, que, en el sistema nervioso central, se localiza exclusivamente en células del hipotálamo lateral, dorsomedial y perifornicial. Se consideran neuropéptidos excitadores, ya que, al actuar sobre sus receptores (OX1R y OX2R), producen una lenta y duradera despolarización [10]. Las funciones de la orexina hipotalámica se han estudiado extensamente en los últimos 20 años, estudios que han demostrado el papel de este neuropéptido en la estabilización del estado de vigilia y alerta, así como en distintas conductas motivadas y adquisitivas [11-15]. La diversidad de funciones se explica por la amplia distribución de las fibras y de los receptores orexinérgicos [10,16,17], así como por la heterogeneidad de las células orexinérgicas hipotalámicas, de manera que distintas subpoblaciones de estas neuronas pueden participar en funciones diferentes [18-21]. Esto explicaría asimismo que la orexina, implicada en el procesamiento de señales reforzantes positivas y en los aprendizajes basados en dichas señales [20,22-24], podría también relacionarse con los aspectos negativos de la adicción o con la respuesta de estrés y ansiedad [25,26].
La OXA y la OXB también se han localizado en tejidos periféricos, por ejemplo, en las células enteroendocrinas de la mucosa intestinal, de manera que las orexinas, a través de los receptores OX2R, podrían modular la liberación de hormonas y de serotonina intestinales o incluso su propia liberación [6,12]. Muchos tejidos periféricos expresan receptores orexinérgicos y responden a la orexina exógena, aunque está por dilucidar si la orexina busca o incrementa la expresión de estos receptores en el caso de demandas fisiológicas o patológicas [10,27]. Tampoco se conoce con certeza la fuente ni la señal que origina la liberación de la orexina periférica, pero el hecho de que la OXA y el OX1R se hayan detectado en neuronas aferentes primarias, en el ganglio de la raíz dorsal y en la médula espinal de ratones, parece confirmar su papel en la señalización intestino-cerebro [6,28,29]. A continuación, se abordarán algunas de estas cuestiones para analizar el papel que la OXA podría desempeñar en el diálogo bidireccional entre el cerebro y el sistema gastrointestinal.
La orexina en el sistema gastrointestinal
La existencia de neuronas y células endocrinas que muestran inmunorreactividad a la orexina en el intestino, que estimulan la motilidad del colon y que responden funcionalmente a períodos de ayuno apoyó el concepto de un eje orexinérgico cerebro-intestino implicado en la regulación de la nutrición y la energía homeostática [6]. Inmunorreactividad a orexina y receptores orexinérgicos también se han detectado en neuronas aferentes primarias del plexo mientérico tanto de animales como de humanos [28,29], lo que sugiere que la orexina periférica podría detectar la presencia de nutrientes y transmitir señales acerca del estado nutricional del organismo [6,28]. En el mismo sentido, se ha comprobado que la OXA periférica inhibe las respuestas a la colecistocinina y reduce los niveles de leptina, por lo que podría participar en la modulación de la señalización desde el intestino al cerebro [28,30].
La presencia de OX1R en las neuronas aferentes vagales y de inmunorreactividad a la orexina en las células del ganglio nodoso sugiere que la orexina podría transmitir información visceral al cerebro por vía vagal a través del núcleo del tracto solitario [6]. Las neuronas orexinérgicas hipotalámicas podrían utilizar esa información sensorial para modificar reflejos vagales a través de vías descendentes hacia el tronco cerebral, puesto que neuronas inmunorreactivas a la orexina se han encontrado en el núcleo dorsomotor del vago y en el núcleo del tracto solitario [31]. Es decir, es posible que la orexina central altere la actividad de las neuronas motoras vagales o module la respuesta del núcleo del tracto solitario a estímulos gastrointestinales para mediar en reflejos de la fase cefálica y afectar a la motilidad y la secreción gastrointestinal [6,7,32,33]. Asimismo, se ha descrito una vía bidireccional de la orexina en relación con los niveles de glucosa, de modo que la administración de dosis bajas de OXA elevaría esos niveles actuando en una vía adrenérgica, mientras que dosis altas del neuropéptido los reducirían a través de una ruta colinérgica [12,34].
El efecto directo que la OXA ejerce en el músculo liso del duodeno de ratones podría reforzar o compensar las señales orexinérgicas procedentes de neuronas del núcleo dorsomotor del vago y coordinar así la actividad de las células intersticiales del plexo mientérico para el peristaltismo y la motilidad intestinal [35,36]. De hecho, mientras que las orexinas hipotalámicas se describieron en un principio como neuropéptidos con actividad neuroexcitadora que producirían despolarizaciones en el sistema nervioso central [9], la OXA periférica inhibe la transmisión sináptica en el sistema entérico, y puede intervenir en el proceso previo a la absorción de los alimentos e inhibir, por ejemplo, la motilidad intestinal durante un período de ayuno [28,37]. En definitiva, aunque no se conoce con exactitud la fuente de la orexina periférica ni los factores que determinan su liberación [34], la orexina, al igual que otras sustancias, como la insulina, podría tener efectos opuestos en el intestino y en el cerebro actuando como sustancia autorreguladora de la función gastrointestinal.
En cualquier caso, el hecho de que la OXA administrada periféricamente (vía intravenosa) en humanos disminuya el ritmo del vaciado gástrico sin afectar al apetito permite diferenciar los efectos de la orexina periférica y la central [28]. La OXA central, pero no la periférica, provoca secreción gástrica, efecto que es suprimido por vagotomía o por administración de atropina [7,33]. De igual modo, sólo la OXA hipotalámica procesada por vía vagal tiene un efecto gastroprotector ante lesiones de la mucosa gástrica producidas por etanol [38].
Los efectos del antagonista orexinérgico SB-334867-A sobre los aprendizajes gustativos también difieren en función de la vía de administración del fármaco. Así, SB-334867-A por vía intraperitoneal reduce la ingesta de sacarina, pero no altera la adquisición de un aprendizaje aversivo gustativo inducido por la asociación de sacarina con cloruro de litio [14] (Fig. 1), aprendizaje que es independiente de la vía vagal [39]. Por el contrario, SB-334867-A administrado centralmente no reduce la preferencia innata por el sabor dulce de la sacarina [24], pero facilita la adquisición y la retención del aprendizaje aversivo gustativo, ya que la aversión por la sacarina es evidente (a excepción del grupo que recibe la dosis más baja de SB-334867-A) incluso un mes más tarde de la sesión de adquisición [40] (Fig. 2).
Figura 1. La administración intraperitoneal del antagonista orexinérgico SB-334867-A no impide la adquisición de un aprendizaje aversivo gustativo inducido por la asociación de sacarina con cloruro de litio (ClLi). Los datos mostrados son medias ± error estándar de la media. a p < 0,001.
Figura 2. Efectos de la administración de SB-334867-A (intraventricular) en la consolidación de un aprendizaje aversivo gustativo examinado 40 días más tarde de la sesión de adquisición. El aprendizaje sólo se extingue en los animales que reciben la dosis más baja de SB-334867-A (3 µg/1 µL) en la sesión de adquisición. La combinación de SB-334867-A y cloruro de litio (ClLi) actúa en el proceso asociativo, incrementando la magnitud y la resistencia a la extinción del aprendizaje aversivo gustativo. Los datos mostrados son medias ± error estándar de la media.
Orexina y sistema inmunitario
Las relaciones entre el intestino y el cerebro no se limitan a la información relacionada con los nutrientes y la comida, sino también con las toxinas y la inflamación periférica, información que se transmite por el sistema vagal de citocinas hasta regiones encefálicas responsables de las llamadas ‘conductas de enfermedad’ (sickness behaviors). Este término hace referencia a un conjunto de síntomas y conductas (fatiga, lasitud, pérdida de apetito...) que despliega el organismo para luchar contra la infección [41,42]. Las regiones cerebrales responsables de esas conductas generan, por último, una eferencia vagal que modulará la respuesta inmunitaria [43,44]. Las señales de inflamación intestinal también pueden acceder al cerebro por rutas humorales; en este caso, las prostaglandinas intervienen en la activación que las citocinas ejercen en las áreas cerebrales que regulan el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal [41].
Una relación entre el sistema inmunitario y el orexinérgico se estableció al considerar a la narcolepsia de tipo 1 que se presenta con cataplejía una enfermedad autoinmunitaria en la que se observa una pérdida selectiva de neuronas orexinérgicas [45,46]. La administración de lipopolisacárido, un componente de la pared celular de la bacteria gramnegativa que estimula el sistema inmunitario, provoca una reducción en los niveles de la orexina hipotalámica tanto en ratones orexin/ataxin-3 como en los controles, una rápida producción de citocinas hipotalámicas y síntomas característicos de las conductas de enfermedad [47]. La OXA (subcutánea) aumenta la supervivencia y reduce los efectos producidos por la administración de lipopolisacárido en ratones [48]. Según los autores, la orexina central sería la responsable de estos efectos porque aunque la orexina normalmente no atraviesa la barrera hematoencefálica, el shock séptico inducido por la endotoxina habría debilitado la barrera posibilitando un efecto directo de la orexina en el cerebro. De hecho, la OXA administrada centralmente produce los mismos resultados: mejora la bradicardia y la hipotermia, y reduce el nivel de citocinas, permitiendo una mayor supervivencia [48]. Un efecto similar se observó en nuestro laboratorio, ya que los animales a los que se administró OXA en el área tegmental ventral se recuperaban más rápido de la intervención quirúrgica realizada para la implantación de las cánulas intracerebrales (observaciones no publicadas).
Recientemente, se ha comprobado que la OXA hipotalámica provoca cambios gastrointestinales, aumenta la respuesta antinociceptiva en la distensión colónica y reduce la permeabilidad intestinal inducida por lipopolisacáridos, efectos que ejercería a través de la vía vagal colinérgica [7,33,49,50]. Más aún, la OXA podría orquestar una multitud de efectos periféricos para suprimir la respuesta inflamatoria sistémica utilizando distintas vías, por ejemplo, incrementando el aumento de corticosterona en la sangre observado tras la administración de lipopolisacáridos, lo que contribuiría a los efectos antiinflamatorios atribuidos a este neuropéptido [48].
Pero la OXA periférica también podría proteger de la inflamación sistémica y central producida por el incremento en la permeabilidad de la barrera epitelial intestinal que provoca la administración de lipopolisacáridos. Es decir, la OXA liberada por neuronas mientéricas y a través de los OX1R situados en los enterocitos evitaría la permeabilidad intestinal en algunos tipos de disbiosis e impediría la activación de células inmunitarias y de la microglía [29]. En modelos animales de colitis, la OXA por vía intraperitoneal mejora los síntomas de la colitis y el aspecto histológico de la mucosa del colon, y reduce, asimismo, la producción de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α, la interleucina-6 y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 [51]. La expresión de OX1R está alterada en las células epiteliales y en las células inmunitarias de la mucosa intestinal tanto en pacientes de cáncer de color como en la colitis ulcerosa, una enfermedad inflamatoria intestinal que se caracteriza por úlceras en la mucosa del colon y del recto [10,51,52]. De hecho, se ha propuesto usar agonistas de OX1R en el tratamiento del cáncer de colon al observar que la OXA induce apoptosis y reduce el número de células tumorales [52].
En su conjunto, estos estudios sugieren que la orexina es un mediador en la comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro que participa en la respuesta hipotalámica al cambio inmunitario periférico y en las conductas de enfermedad, y ejerce un papel inmunomodulador en la inflamación crónica como la que se produce en la enfermedad inflamatoria intestinal [15,47,51].
El sistema orexinérgico en relación con el estrés
Algunos autores han considerado que, dada la magnitud y la complejidad de los sistemas de comunicación que se originan en el intestino, las interacciones intestino-cerebro deberían considerarse un componente importante de la neurociencia de las emociones [44]. Estudios neuroanatómicos realizados en la década de los setenta del siglo xx permitieron establecer que el núcleo del tracto solitario y el núcleo dorsomotor del vago, responsables de los reflejos gástricos vagovagales, recibían también información del hipotálamo y del sistema límbico. Estas conexiones explicarían cómo el estrés o las emociones en respuesta a estímulos ambientales pueden modular la función gastrointestinal provocando diarrea, dolor gastrointestinal, náuseas y alteraciones de la ingesta. En esas respuestas al estrés están implicados la hormona liberadora de corticotropina y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, puesto que la administración de hormona liberadora de corticotropina incrementa la ansiedad y estimula la motilidad y la hipersensibilidad del colon [53].
El sistema orexinérgico, que tiene un papel central en la motivación y en la regulación de los aspectos emocionales de la ingesta, podría también participar en las relaciones entre el intestino y los estados emocionales, mediando, por ejemplo, en la respuesta al estrés. Las orexinas son fundamentales en la estabilización del estado de vigilia y se han estudiado sobre todo en relación con el incremento de la alerta y de la motivación por reforzadores positivos. Así, el sistema orexinérgico participa en aprendizajes apetitivos en los que se produce una asociación entre un estímulo relevante y recompensas como la comida, una droga de abuso o el sabor dulce de la sacarina [20,22,24]. Sin embargo, la orexina también participa en la consolidación y extinción de memorias aversivas [26,40], de manera que podría promover aprendizajes basados en estímulos motivacionalmente relevantes [13], ya sean recompensantes o aversivos, como pueden ser las situaciones estresantes.
Se conoce la existencia de conexiones recíprocas entre las neuronas orexinérgicas y los sistemas del estrés [16,17,19,26,27,54] (Fig. 3). El sistema orexinérgico interactúa recíprocamente con el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, de manera que la orexina central incrementa los niveles de corticosterona y de la hormona adrenocorticotropa, mientras que la hormona liberadora de corticotropina despolariza las neuronas orexinérgicas [55]. En animales, las orexinas inducen la respuesta de estrés y, a la inversa, ciertas situaciones estresantes aumentan la actividad orexinérgica [54,56]. Esta relación también se ha demostrado al comprobar que la OXA en animales expuestos a estrés reactiva la búsqueda de cocaína previamente extinguida y que esa recaída se evita con la administración de antagonistas de la hormona liberadora de corticotropina [25].
Figura 3. Proyecciones de las neuronas orexinérgicas hipotalámicas y funciones relacionadas con las regiones diana. La información del entorno intestinal proporcionada por aferencias orexinérgicas se integra en el hipotálamo lateral con señales del medio externo para orquestar las respuestas autonómicas, inmunitarias, endocrinas y conductuales adecuadas a cada situación. Proyecciones de las neuronas orexinérgicas centrales a distintas regiones cerebrales podrían, por ejemplo, mediar en las llamadas ‘conductas de enfermedad’ que acompañan a los procesos inflamatorios gastrointestinales. Conexiones orexinérgicas desde el hipotálamo lateral a la corteza prefrontal medial (CPFm) o al núcleo paraventricular hipotalámico (NPV), relacionado con el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA), podrían ser relevantes en el estrés relacionado con la inflamación intestinal. La orexina A hipotalámica en regiones como el núcleo central de la amígdala (CeA) o el área tegmental ventral (ATV) podría reforzar la convergencia de señales gustativas y postingestivas, y permitir el establecimiento de aversiones (AAG) y preferencias gustativas aprendidas (APG). NAc: núcleo accumbens; TLD: núcleo tegmental laterodorsal; TPP: núcleo tegmental pedunculopontino.
El estrés agudo provoca una alta activación de células orexinérgicas y aumenta los niveles de OXA en el líquido cefalorraquídeo, mientras que MK-1064, un antagonista selectivo del OX2R, reduce los niveles de hormona adrenocorticótropa en esas mismas situaciones [54]. La estimulación optogenética de las neuronas orexinérgicas incrementa, asimismo, la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal e inicia una respuesta generalizada de estrés con elevación de los niveles de corticosterona, del ritmo cardíaco y de la presión sanguínea [15,26].
Aunque el sistema orexinérgico parece ser importante en promover la respuesta al estrés agudo, se conoce menos acerca de su papel en el estrés continuado [18,57]. La actividad orexinérgica y del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal disminuye con la habituación a un estrés moderado continuado, aunque lo contrario (aumento de esa activación) se observa en ratas hembras que tienen dificultad para habituarse a una situación estresante y se ha relacionado con una mayor incidencia en mujeres de trastornos relacionados con la respuesta al estrés [27,54]. Una situación estresante continuada y de la que no se puede escapar impide la habituación, provoca una hipoactividad del sistema orexinérgico y un estado similar a la depresión en individuos vulnerables [13,27]. La OXA por vía intracerebroventricular induce la ansiedad medida en pruebas como el laberinto elevado [58], aunque recientemente se ha comprobado que agonistas de los OX2R podrían tener un efecto ansiolítico y promover la resiliencia en situaciones de estrés social [59]. En definitiva, se podría observar hiper o hipoactivación orexinérgica dependiendo del tipo de estímulo estresante, del sexo o incluso de diferencias individuales en la respuesta al estrés continuado [26,27].
Los niveles de orexina en un individuo también parecen depender de las demandas del entorno, intrínsecas o extrínsecas, de manera que promueve respuestas apetitivas o aversivas en función de la experiencia previa del organismo [19,27]. En este sentido, la orexina puede intervenir en el estado de hipervigilancia que subyace a la ansiedad y a los estados de estrés, y que incrementa la saliencia de los estímulos ambientales [15,18]. En estas circunstancias, el papel de la orexina sería orquestar los componentes de la respuesta de estrés como un aumento de la activación, la atención y la ansiedad [13]. La orexina hipotalámica activa también el sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, de manera que puede ser una de las señales centrales que intervienen para coordinar las funciones gastrointestinales con la estimulación ambiental y la conducta [6,7,10,33]. En cualquier caso, estudiar estas funciones de la orexina podría ayudar a entender la interacción intestino-cerebro en relación con las enfermedades gastrointestinales que están frecuentemente asociadas con el estrés y las conductas de enfermedad. De hecho, los efectos de la orexina en el duodeno se han asociado con el síndrome del colon irritable y enfermedades intestinales inflamatorias crónicas [35,41], en las que la hipersensibilidad intestinal coexiste frecuentemente con pérdida de apetito, alteraciones del sueño, estrés y estados depresivos, e inhibición de la función intestinal [3,60].
Conclusiones
La OXA forma parte de los péptidos que se localizan tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso entérico, y puede actuar como una sustancia autorreguladora de la función gastrointestinal, de manera que células en la periferia incrementarían la expresión de los receptores de orexina en el caso de demandas fisiológicas. La OXA en el eje intestino-cerebro también es relevante en la señalización y en la respuesta a la inflamación gastrointestinal, ejerciendo como sustancia inmunomoduladora en inflamaciones crónicas o en enfermedades autoinmunitarias. La OXA hipotalámica, que promueve la motivación por señales ambientales relevantes, como las asociadas a drogas de abuso o a estímulos estresantes, puede organizar distintas respuestas adaptativas en una variedad de situaciones motivacionalmente relevantes [13,19]. Así, aunque la OXA tiene efectos antiinflamatorios y gastroprotectores de la mucosa intestinal, en procesos de inflamación crónica podría incrementar la respuesta a estímulos estresantes, tanto externos como internos, y dar lugar a un estado de hipervigilancia exacerbando la inflamación gastrointestinal.
Del mismo modo, las situaciones de estrés relacionadas con inflamación intestinal alteran las vías orexinérgicas inhibidoras del dolor incrementando la hiperalgesia visceral que acompaña a estos procesos inflamatorios. Todos estos datos explicarían que, aunque el papel modulador de la orexina en procesos de inflamación crónica es totalmente desconocido [51], se hayan propuesto intervenciones farmacológicas sobre el sistema orexinérgico como tratamiento para las alteraciones gastrointestinales [7].
Bibliografía
↵ 1. Suarez AN, Hsu TM, Liu CM, Noble EE, Cortella AM, Nakamoto EM, et al. Gut vagal sensory signaling regulates hippocampus function through multi-order pathways. Nat Commun 2018; 9: 2181.
↵ 2. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM, et al. Gut-seeded α-synuclein fibrils promote gut dysfunction and brain pathology specifically in aged mice. Nat Neurosci 2020; 23: 327-36.
↵ 3. Coss-Adame E, Rao SSC. Brain and gut interactions in irritable bowel syndrome: new paradigms and new understandings. Curr Gastroenterol Rep 2014; 16: 379.
↵ 4. Gómez-Eguílaz M, Ramón-Trapero JL, Pérez-Martínez L, Blanco JR. El eje microbiota-intestino-cerebro y sus grandes proyecciones. Rev Neurol 2019; 68: 111-7.
↵ 5. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnsonet SC et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci Rep 2017; 7: 13537.
↵ 6. Kirchgessner AL. Orexins in the brain-gut axis. Endocr Rev 2002; 23: 1-15.
↵ 7. Okumura T, Nozu T. Role of brain orexin in the pathophysiology of functional gastrointestinal disorders. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 61-6.
↵ 8. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behaviour. Cell 1998; 92: 573-85.
↵ 9. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 322-7.
↵ 10. Leonard CS, Kukkonen JP. Orexin/hypocretin receptor signalling: a functional perspective. Br J Pharmacol 2014; 171: 294-313.
↵ 11. Baimel C, Bartlett SE, Chiou LC, Lawrence AJ, Muschamp JW, Patkar O, et al. Orexin/hypocretin role in reward: Implications for opioid and other addictions. Br J Pharmacol 2015; 172: 334-48.
↵ 12. Gao XB, Horvath T. Function and dysfunction of hypocretin/orexin: an energetics point of view. Annu Rev Neurosci 2014; 37: 101-16.
↵ 13. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motivational activation: a unifying hypothesis of orexin/hypocretin function. Nat Neurosci 2014; 17: 1298-303.
↵ 14. Mediavilla C, Risco S. Orexina: implicaciones clínicas y terapéuticas. Rev Neurol 2014; 58: 117-24.
↵ 15. Tyree SM, Borniger JC, De Lecea L. Hypocretin as a hub for arousal and motivation. Front Neurol 2018; 9: 413.
↵ 16. Peyron C, Tighe DK, Van den Pol AN, De Lecea L, Heller HC, Sutcliff JG, et al. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci 1998; 18: 9996-10015.
↵ 17. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain. Brain Res 1999; 827: 243-60.
↵ 18. Boutrel B, De Lecea L. Addiction and arousal: the hypocretin connection. Physiol Behav 2008; 93: 947-51.
↵ 19. Giardino WJ, De Lecea L. Hypocretin (orexin) neuro-modulation of stress and reward pathways. Curr Opin Neurobiol 2014; 29: 103-8.
↵ 20. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal and reward: a dichotomy in orexin fuction. Trends Neurosci 2006; 29: 571-7.
↵ 21. Li SB, De Lecea L. The hypocretin (orexin) system: from a neural circuitry perspective. Neuropharmacology 2020; 167: 1-14.
↵ 22. Cason AM, Smith RJ, Tahsli-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Role of orexin/hypocretin in reward-seeking and addiction: implications for obesity. Physiol Behav 2010; 100: 419-28.
↵ 23. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Lateral hypothalamic orexin neurons are critically involved in learning to associate an environment with morphine reward. Behav Brain Res 2007; 176: 251-8.
↵ 24. Risco S, Mediavilla C. Orexin A in the ventral tegmental area enhances saccharin-induced conditioned flavor preference: the role of D1 receptors in central nucleus of amygdala. Behav Brain Res 2018; 348: 192-200.
↵ 25. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, et al. Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behaviour. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 19168-73.
↵ 26. Sargin D. The role of the orexin system in stress response. Neuropharmacology 2019; 154: 68-78.
↵ 27. Grafe LA, Bhatnagar S. Orexins and stress. Front Neuroendocrinol 2018; 51: 132-45.
↵ 28. Ehrström M, Gustafsson T, Finn A, Kirchgessner A, Grybäck P, Jacobsson H, et al. Inhibitory effect of exogenous orexin A on gastric emptying, plasma leptin, and the distribution of orexin and orexin receptors in the gut and pancreas in man. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2370-7.
↵ 29. Tunisi L. Forte N, Fernández-Rilo AC, Mavaro I, Capasso R, D’Angelo L, et al. Orexin-A prevents lipopolysaccharide-induced neuroinflammation at the level of the intestinal barrier. Front Endocrinol 2019; 10: 219.
↵ 30. Burdyga G, Lal S, Spiller D, Jiang W, Thompson D, Attwood S, et al. Localization of orexin-1 receptors to vagal afferent neurons in the rat and humans. Gastroenterology 2003; 124: 129-39.
↵ 31. Yamada H, Okumura T, Motomura W, Kobayashi Y, Kohgo Y. Inhibition of food intake by central injection of anti-orexin antibody in fasted rats. Biochem Biophys Res Commun 2000; 267: 527-31.
↵ 32. Grabauskas G, Moises HC. Gastrointestinal-projecting neurones in the dorsal motor nucleus of the vagus exhibit direct and viscerotopically organized sensitivity to orexin. J Physiol 2003; 549: 37-56.
↵ 33. Takahashi N, Okumura T, Yamada H, Kohgo Y. Stimulation of gastric acid secretion by centrally administered orexin-A in conscious rats. Biochem Biophys Res Commun 1999; 254: 623-7.
↵ 34. Rani M, Kumar R, Krishan P. Role of orexins in the central and peripheral regulation of glucose homeostasis: evidences and mechanisms. Neuropeptides 2018; 68: 1-6.
↵ 35. Nakayama S. Orexins stimulate the ‘appetite’ of the gut. J Physiol 2011; 589: 5907-8.
↵ 36. Squecco R, Garella R, Luciani G, Francini F, Baccari MC. Muscular effects of orexin A on the mouse duodenum: mechanical and electrophysiological studies. J Physiol 2011; 589: 5231-46.
↵ 37. Kirchgessner AL, Liu MT. Orexin synthesis and response in the gut. Neuron 1999; 24: 941-51.
↵ 38. Yamada H, Tanno S, Takakusaki K, Okumura T. Intra-cisternal injection of orexin-A prevents ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. J Gastroenterol 2007; 42: 336-41.
↵ 39. Martin JR, Cheng FY, Novin D. Acquisition of learned taste aversion following bilateral subdiaphragmatic vagotomy in rats. Physiol Behav 1978; 21: 13-7.
↵ 40. Mediavilla C, Cabello V, Risco S. SB-334867-A, a selective orexin-1 receptor antagonist, enhances taste aversion learning and blocks taste preference learning in rats. Pharmacol Biochem Behav 2011; 98: 385-91.
↵ 41. Konsman, JP, Parnet P, Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications. Trends Neurosci 2002; 25: 154-9.
↵ 42. McCusker RH, Kelley KW. Immune-neural connections: How the immune system’s response to infectious agents influences behavior. J Exp Biol 2013; 216: 84-98.
↵ 43. Browning KN, Verheijden S, Boeckxstaens GE. The vagus nerve in appetite regulation, mood, and intestinal inflammation. Gastroenterology 2017; 152: 730-44.
↵ 44. Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 453-66.
↵ 45. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98: 437-51.
↵ 46. Mahoney CE, Cogswell A, Koralnik IJ, Scammell TE. The neurobiological basis of narcolepsy. Nat Rev Neurosci 2019; 20: 83-93.
↵ 47. Tanaka S, Takizawa N, Honda Y, Koike T, Oe S, Toyoda H, et al. Hypocretin/orexin loss changes the hypothalamic immune response. Brain Behav Immun 2016; 57: 58-67.
↵ 48. Ogawa Y, Irukayama-Tomobe Y, Murakoshi N, Kiyama M, Ishikawa Y, Hosokawa N et al. Peripherally administered orexin improves survival of mice with endotoxin shock. Elife 2016; 5: e21055.
↵ 49. Okumura T, Nozu T, Kumei S, Takakusaki K, Miyagishi S, Ohhira M. Antinociceptive action against colonic distension by brain orexinin conscious rats. Brain Res 2015; 1598: 12-7.
↵ 50. Okumura T, Nozu T, Ishioh M, Igarashi S, Kumei S, Ohhira M. Brain orexin improves intestinal barrier function via the vagal cholinergic pathway. Neurosci Lett 2020; 714: 1-4.
↵ 51. Messal N, Fernandez N, Dayot S, Gratio V, Nicole P, Prochasson C, et al. Ectopic expression of OX1R in ulcerative colitis mediates anti-inflammatory effect of orexin-A. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2018; 1864: 3618-28.
↵ 52. Voisin T, El Firar A, Fasseu M, Rouyer-Fessard C, Descatoire V, Walker F, et al. Aberrant expression of OX1 receptors for orexins in colon cancers and liver metastases: an openable gate to apoptosis. Cancer Res 2011; 71: 3341-51.
↵ 53. Stengel A, Tache Y. Neuroendocrine control of the gut during stress: corticotropin-releasing factor signaling pathways in the spotlight Annu Rev Physiol 2009; 71: 219-39.
↵ 54. Grafe LA, Eacret D, Luz S, Gotter AL, Renger JJ, Winrow CJ, et al. Orexin 2 receptor regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) response to acute and repeated stress. Neuroscience 2017; 348: 313-23.
↵ 55. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, et al. Interaction between the corticotropin releasing factor system and hypocretins (orexins): a novel circuit mediating stress response. J Neurosci 2004; 24: 11439-48.
↵ 56. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL. Caloric restriction experience reprograms stress and orexigenic pathways and promotes binge eating. J Neurosci 2010; 30: 16399-407.
↵ 57. Grafe LA, Bhatnagar, S. The contribution of orexins to sex differences in the stress response. Brain Res 2020; 1731: 145893.
↵ 58. Suzuki M, Beuckmann CT, Shikata K, Ogura H, Sawai T. Orexin-A (hypocretin-1) is possibly involved in generation of anxiety-like behavior. Brain Res 2005; 1044: 116-21.
↵ 59. Summers CH, Yaeger JDW, Staton CD, Arendt DH, Summers TR. Orexin/hypocretin receptor modulation of anxiolytic and antidepressive responses during social stress and decision-making: potential for therapy. Brain Res 2020; 1731: 146085
↵ 60. Foster JA, Rinaman L, Cryan JF. Stress and the gut-brain axis: regulation by the microbiome. Neurobiol Stress 2017; 7: 124-36.
Orexin A as mediator in the gut-brain dialogue
Introduction. The orexinergic system is one of the chemical mediators that modulate the gut-brain axis, given the involvement of hypothalamic orexin A (OXA) in gastrointestinal motility and secretion, and the presence of OXA in enteroendocrine cells of the intestinal mucosa and in primary afferent neurons of the mesenteric plexus, permitting its participation in gut-brain signaling.
Aim. The source of OXA and the signal(s) triggering its peripheral release are not fully understood, and it is not known whether it acts on orexigenic receptors in peripheral tissues to meet physiological or pathological demands. The aim of this review is to address these questions in the light of new data indicating that OXA may have functions in the gut-brain axis that go beyond its participation in energy homeostasis.
Development. OXA in the enteric system protects against systemic and central inflammation, and hypothalamic OXA orchestrates numerous peripheral effects to suppress the systemic inflammatory response. For this reason, OXA may act as an immunomodulator in chronic inflammations or autoimmune diseases. OXA is also involved in the stress response, regulating physiological responses to emotional or stressful stimuli.
Conclusions. OXA exerts anti-inflammatory and gastroprotective effects on the intestinal mucosa; however, it may increase the response to external and/or internal stress in individuals with chronic inflammation, exacerbating the gastrointestinal inflammation. Hence, pharmacologic interventions in the orexinergic system have been proposed to treat diseases in which intestinal hypersensitivity is combined with appetite loss, sleep disturbance, stress, and anxiety.
Key words. Gut-brain axis. Hypothalamic orexin A. Inflammation. Peripheral orexin A. Stress.
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© 2020 Revista de Neurología
OPEN ACCESS
