Original

Aportación del cociente Aß1-42/Aß1-40 al concepto enfermedad de Alzheimer contribuye al deterioro cognitivo leve

V. Monge-García, L. Llorca-Tolón, R. Gasparini-Berenguer, J.A. Monge-Argilés [REV NEUROL 2021;72:371-376] PMID: 34042165 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7211.2020594

OPEN ACCESS

Volumen 72 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 15.768 | Nº de descargas del PDF 259 | Fecha de publicación del artículo 01/06/2021

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Introducción Objetivo Pacientes y métodos Diseño Pacientes Obtención del líquido cefalorraquídeo Análisis del líquido cefalorraquídeo Criterios de normalidad Análisis estadístico Criterios éticos Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción La demostración de amiloidosis cerebral, mediante la alteración de los niveles del péptido Aß1-42 o del cociente Aß1-42/Aß1-40, es condición necesaria para aceptar la presencia de la enfermedad de Alzheimer (EA), según los criterios de 2018 del National Institute on Aging y la Alzheimers Association (NIA-AA 2018).

Objetivo Calcular la ganancia diagnóstica que supone el cálculo del cociente Aß1-42/Aß1-40 respecto al uso exclusivo de los niveles del péptido Aß42 para identificar a los pacientes que pertenecen al grupo EA contribuye al deterioro cognitivo leve (DCL), según los criterios NIA-AA 2018.

Pacientes y métodos Entre abril de 2018 y abril de 2020, incluimos a 62 pacientes con DCL, según los criterios de Petersen de 2006, a los que se les realizó una punción lumbar dentro del proceso diagnóstico. El líquido cefalorraquídeo se analizó mediante la metodología inmunoquimioluminiscente, que permite cuantificar los biomarcadores core de la EA en el líquido cefalorraquídeo y el péptido Aß1-40.

Resultados Cuarenta y dos pacientes (67,7%) presentaron criterios de EA contribuye a DCL. La utilización del cociente Aß1-42/Aß1-40, respecto a la utilización exclusiva de los niveles de Aß1-42, supone una ganancia diagnóstica del 19% (ocho pacientes) para establecer la presencia de amiloidosis en el líquido cefalorraquídeo de estos pacientes.

Conclusión El cálculo del cociente Aß1-42/Aß1-40 supone una ganancia diagnóstica clara para identificar a los pacientes que pertenecen al grupo EA contribuye al DCL, por lo que aconsejamos su utilización, como se viene recogiendo en la bibliografía más reciente. En nuestro conocimiento, es la primera publicación de estas características en lengua española. Palabras claveCociente Aß Criterios NIA-AA 2018 Deterioro cognitivo leve Enfermedad de Alzheimer LCR Péptido Aß CategoriasDemencia Neurodegeneración Neuropsicología

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más frecuente. Tras varias clasificaciones eminentemente clínicas, el National Institute of Aging y la Alzheimer’s Association han publicado recientemente unos criterios para la investigación de la EA (NIA-AA 2018) que se basan en biomarcadores. En esta clasificación, se describen biomarcadores de imagen y de fluidos biológicos, de los cuales el principal es el líquido cefalorraquídeo. De los criterios NIA-AA 2018 surge la llamada clasificación ATN, que atiende a biomarcadores de amiloidosis, de taupatía y de neurodegeneración [1].

Actualmente, se considera necesaria la presencia de amiloidosis cerebral para el diagnóstico de EA. Ésta se puede demostrar mediante el descenso de los niveles del péptido Aβ_1-42 o la alteración del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 en el líquido cefalorraquídeo, o mediante la positividad de la tomografía por emisión de positrones de amiloide [1].

La alteración del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 en el líquido cefalorraquídeo no estaba expresamente incluida en las clasificaciones previas a la NIA-AA 2018, y, aunque desde 1998 se venía utilizando en investigación [2], ha sido en la última década cuando se ha comprobado su validez para mejorar el diagnóstico de la EA [3-14].

Dentro de la citada clasificación ATN, el concepto ‘EA contribuye al deterioro cognitivo leve (DCL)’ es la categoría que, por tener alteradas las dos vías patogénicas principales de la enfermedad, tiene mayores probabilidades de acabar siendo EA clínicamente definida [1].

Desde abril de 2018, en el laboratorio del Hospital General Universitario de Alicante se ha modificado la técnica de medición de los biomarcadores de EA en el líquido cefalorraquídeo. De una técnica ELISA convencional se ha pasado a una técnica inmunoquimioluniscente (ECLIA), y se ha añadido la medición del péptido Aβ₄₀. Este hecho nos permite calcular el cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40.

Objetivo

Comparar la sensibilidad de los niveles del péptido Aβ_1-42 aislados respecto a los valores del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40, para demostrar la amiloidosis que sostiene el concepto de ‘EA contribuye al DCL’. Por otra parte, hemos comparado la utilidad diagnóstica de estos nuevos criterios NIA-AA 2018 con los criterios que nuestro grupo publicó en 2017 [15], y que hemos venido utilizando hasta ahora, para la valoración de los resultados de esta técnica. En nuestro conocimiento, se trata de la primera publicación de estas características en lengua española.

Pacientes y métodos

Diseño

Se trata de un estudio observacional retrospectivo de cohortes.

Pacientes

Entre abril de 2018 y abril de 2020 se estudió a todos los pacientes con DCL, según los criterios clínicos de Petersen de 2006 [16], mediante examen clínico, neuropsicológico, analítica y resonancia magnética cerebral [17,18]. Tras esta valoración, cuando no era posible emitir un diagnóstico etiológico, se les proponía punción lumbar para completar el estudio.

Los criterios de inclusión para la realización de la punción lumbar fueron:

Mayores de 55 años.
Minimental State Examination adaptado ≥ 24.
Test del informador < 78.
Firmar un consentimiento informado para la realización de la punción lumbar.

El criterio para la inclusión en este estudio fue:

Firmar un consentimiento informado específico.

Los criterios de exclusión para la realización de la punción lumbar fueron:

Demencia: considerada por un test del informador > 85 y un Minimental State Examination adaptado < 24.
Otras patologías neurológicas, psiquiátricas o médicas que pudieran provocar deterioro cognitivo.
Terapia anticoagulante.
No obtención del consentimiento informado.
Puntuación > 5 en la escala de depresión de Yesavage.

El criterio de exclusión para este estudio fue:

No firmar un consentimiento informado específico.

Obtención del líquido cefalorraquídeo

Se realizó entre abril de 2018 y abril de 2020. Las muestras se obtuvieron entre las 11:00 y las 14:00. La punción lumbar la realizó el neurólogo responsable, con una aguja 20 G × 31/2. El líquido cefalorraquídeo se recogió en tubos estándar y se centrifugó 10 minutos a 1.500 g, y después se alicuotó en tubos de polipropileno. Las muestras se almacenaron a –80 °C hasta su análisis.

Análisis del líquido cefalorraquídeo

El líquido cefalorraquídeo se analizó mediante la ECLIA validada en 2019 [19], que permite cuantificar los biomarcadores core de la EA en el líquido cefalorraquídeo y también la proteína Aβ₄₀ (Fujirebio, Gante, Bélgica).

Criterios de normalidad

Utilizando los valores de normalidad admitidos por el fabricante, se consideran como normales los siguientes valores para las diferentes variables:

Péptido Aβ_1-42 > 726 pg/mL.
Péptido Aβ_1-40 7.755-16.715 pg/mL.
Cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 > 0,069.
Proteína T-tau < 392 pg/mL.
Proteína p-tau₁₈₁ < 56,5 pg/mL.
Cociente T-tau/Aβ_1-42 < 0,78.
Cociente p-tau/Aβ_1-42 < 0,12.

Análisis estadístico

Para el análisis del tipo de distribución de cada variable se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov; y para la comparación entre dos grupos, la t de Student y la U de Mann-Whitney para las variables cuantitativas, y la c² para las variables cualitativas o, en su caso, la prueba exacta de Fisher. La ganancia diagnóstica se expresa como porcentaje. El nivel de significación estadística que se emplea para los contrastes de hipótesis es p < 0,05. Se utilizó el programa SPSS versión 21.0.

Criterios éticos

Este estudio fue aprobado por el comité ético de investigación del Hospital General Universitario de Alicante y la referencia es CEIm: PI2020-116.

Resultados

En la tabla I se describe la distribución de todos los pacientes incluidos, atendiendo a la clasificación NIA-AA 2018. Es mayoría (67,7%) el grupo ‘EA contribuye al DCL’.

Tabla I. Distribución de los pacientes incluidos según el perfil de biomarcadores de acuerdo con criterios del National Institute on Aging y la Alzheimer’s Association de 2018.
	DCL	Número de pacientes = 62	Porcentaje (%)
A– T– N–	DCL con biomarcadores de EA normales	12	19,3
A+ T– N– A+ T– N+	Fisiopatología de EA contribuye al DCL	3 0	4,83
A+ T+ N+ A+ T+ N–	EA contribuye al DCL	39 3	67,7
A– T+ N+ A– T– N+ A– T+ N–	Fisiopatología no EA contribuye al DCL	2 2 1	8
A: amiloidosis; DCL: deterioro cognitivo leve; EA: enfermedad de Alzheimer; LCR: líquido cefalorraquídeo; N: neurodegeneración; T: taupatía.

La valoración de los resultados de los biomarcadores de EA en el líquido cefalorraquídeo dentro de este grupo muestra que el 19% de estos pacientes presentaba alteración del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 y que el nivel del péptido Aβ_1-42 era normal. En un solo caso encontramos alteración de Aβ_1-42, sin alteración del cociente, y en todos los casos existía alteración de la proteína p-tau dentro de este grupo.

Al comparar las características clinicodemográficas entre el grupo ‘EA contribuye al DCL’ y el resto de pacientes, observamos que este último grupo tenía un mayor tiempo de evolución previo a la inclusión en el estudio y un menor porcentaje de genotipo apolipoproteína E ε4 (Tabla II). La comparación del resto de variables no mostró diferencias estadísticamente significativas.

Tabla II. Características clínico-demográficas de toda la población estudiada.
	EA contribuye al DCL	Resto de los grupos	Nivel de significación (p < 0,05)
Número de pacientes	42	20	–
Edad	74,2 ± 6,5	71,4 ± 5,6	0,3
Sexo (hombres)	13 (31%)	8 (40%)	0,6
Antecedentes personales: DM HTA HPL Depresión	4(9,5%) 15 (35%) 27 (64%) 13 (31%)	3 (15%) 13 (65%) 12 (60%) 5 (25%)	0,5 0,08 0,4 0,2
Tipo de DCL: Amnésico No amnésico	34 (81%) 8 (19%)	10 (50%) 10 (50%)	0,07 0,09
MMSE	25,2 ± 2,3	26,5 ±1,8	0,2
Tiempo de evolución previo	26,12 ±14,2	30,7 ±24,2	0,001
Escolarización	4,71 ± 4,1	6,8 ± 3,9	0,7
Índice de Barthel	98,5 ± 3,3	99,2 ±2,4	0,5
Escala de Lawton y Brody	6,1 ± 1,7	6,3 ±1,8	0,5
NPI	5,1 ± 3,0	5,5 ± 4,7	0,6
Atrofia temporal medial [16]	2,12 ± 1,0	1,6 ± 0,8	0,06
Fazekas [17]	1,1 ± 0,7	0,75 ± 0,78	0,09
APOE no realizado ε2 ε3 ε4	1 0 22 (52%) 19 (45%)	2 3 12 (60%) 3 (15%)	0,7 0,04
APOE: apolipoproteína E; DCL: deterioro cognitivo leve; DM: diabetes mellitus; EA: enfermedad de Alzheimer; HPL: hiperlipidemia; HTA: hipertensión arterial; MMSE: Minimental State Examination; NPI: inventario neuropsiquiátrico.

La comparación entre los biomarcadores de EA en el líquido cefalorraquídeo mostró claras diferencias entre ambos grupos, excepto en los niveles del péptido Aβ_1-40(Tabla III).

Tabla III. Niveles de biomarcadores de EA en el LCR en toda la población estudiada.
	EA contribuye al DCL	Resto de los grupos	Nivel de significación (p < 0,05)
Péptido Aβ_1-42	613,67 ± 188,42	1.135,65 ± 503,2	0,0001
Péptido Aβ_1-40	13.047 ± 4.168	12.417 ± 4.190	0,4
Cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40	0,43 ± 0,01	0,88 ± 0,01	0,0001
Proteína T-tau	679,45 ± 270,68	320,95 ± 132,75	0,01
Proteína p-tau181	105,67 ± 42	43,15 ± 12,54	0,01
Cociente T-tau/Aβ_1-42	1,07 ± 0,53	0,29 ± 0,18	0,01
Cociente p-tau181/Aβ_1-42	0,19 ± 0,18	0,04 ± 0,03	0,0001
DCL: deterioro cognitivo leve; EA: enfermedad de Alzheimer; LCR: líquido cefalorraquídeo.

En la tabla IV comparamos las variables clínico-demográficas del grupo de pacientes ‘EA contribuye al DCL’, dependiendo de la alteración exclusiva del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40. No encontramos diferencias significativas en las diferentes variables estudiadas entre ambos grupos.

Tabla IV. Características clínico-demográficas de los pacientes ‘EA contribuye al DCL’.
	EA contribuye al DCL Cociente alterado y péptido Aβ_1-42 normal	EA contribuye al DCL Resto del grupo	Nivel de significación (p < 0,05)
Número de pacientes	8	34	–
Edad	72,2 ± 7,5	74,4 ± 7,6	0,4
Sexo (hombres)	4 (50%)	15 (44%)	0,7
Antecedentes personales: DM HTA HPL Depresión	1 (12,5%) 2 (25%) 5 (62,5%) 2 (25%)	3 (8,9%) 13(38,2%) 22 (64%) 11 (32,3%)	0,7 0,6 0,9 0,8
Tipo de DCL: Amnésico No amnésico	6 (75%) 2 (25%)	28 (82%) 6 (17,6%)	0,6 0,7
MMSE	25,2 ± 2,7	25,7 ± 3,9	0,6
Tiempo de evolución previo	27,32 ± 15,2	25,7 ± 23,2	0,4
Escolarización	4,51 ± 6,1	4,9 ± 5,8	0,7
Índice de Barthel	98,1 ± 8,3	98,2 ± 5,4	0,8
Escala de Lawton y Brody	6,2 ± 3,7	6 ± 5,8	0,7
NPI	5,1 ± 8	5,1 ± 3,7	0,8
Atrofia temporal medial [16]	2 ± 3	2,2 ± 0,7	0,08
Fazekas [17]	1,2 ± 0,9	1 ± 0,59	0,08
APOE no realizado ε2 ε3 ε4	0 0 5 (62,5%) 3 (37,5%)	1 0 17 (50%) 16 (47%)	0,7 0,9
APOE: apolipoproteína E; DCL: deterioro cognitivo leve; DM: diabetes mellitus; EA: enfermedad de Alzheimer; HPL: hiperlipidemia; HTA: hipertensión arterial; MMSE: Minimental State Examination; NPI: inventario neuropsiquiátrico.

Finalmente, presentamos la comparación de la distribución de los pacientes según los criterios NIA-AA 2018 y según los criterios publicados por nuestro grupo en 2017. Se puede observar una ligera ganancia diagnóstica (3,2%) del concepto ‘EA contribuye al DCL’ respecto al previo de ‘alta probabilidad de EA’ para los mismos pacientes (Tabla V).

Tabla V. Comparación entre los criterios de valoración de los biomarcadores según los criterios del National Institute on Aging y la Alzheimer’s Association de 2018 (NIA-AA 2018) y nuestros propios criterios publicados en 2017.
	Número de pacientes (%)	Criterios propios de 2017	Número de pacientes (%)
EA contribuye al DCL	42 (67,7)	Alta probabilidad de EA	40 (64,5)
Fisiopatología de EA contribuye al DCL	3 (4,83)	Probabilidad intermedia de EA	5 (8)
Fisiopatología no EA contribuye al DCL y biomarcadores de EA normales en el DCL	5 (8) 12 (19,3)	Baja probabilidad de EA	17 (27,4)
DCL: deterioro cognitivo leve; EA: enfermedad de Alzheimer.

Discusión

En nuestra experiencia, el cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 aporta un 19% de sensibilidad al concepto ‘EA contribuye al DCL’ respecto al uso exclusivo de los niveles del péptido Aβ_1-42. Baldeiras et al [3] publicaron unos datos casi idénticos (20%) en pacientes con DCL. Estos resultados concuerdan con la mayoría de los autores recientes, que sostienen la utilidad de este cociente para confirmar la presencia de amiloidosis cerebral con los biomarcadores de EA en el líquido cefalorraquídeo [3-14].

Sin embargo, la ganancia diagnóstica no es uniforme, según los diferentes autores. Para Biscetti et al [4], el aumento de la sensibilidad es de un 10%, acompañado de una disminución de la especificidad del 13%. Para Wiltfang et al [5], no medir la proteína Aβ_1-40lleva a no diagnosticar entre un 5 y un 10% de los casos de EA, y otros autores han publicado que la determinación de esta proteína corregía el diagnóstico de EA con niveles no patológicos del péptido Aβ_1-42hasta en un 76% de los casos [6].

Hansson et al [7] recopilaron 16 publicaciones en las que se había utilizado el cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40, y concluyeron que no usar el cociente puede llevar a no diagnosticar entre un 5 y un 10% de casos. Según estos autores, el cálculo del cociente es útil para diferenciar la EA de sujetos normales y de otras demencias, y para predecir la progresión desde DCL hasta EA. Además, las alteraciones en este cociente aparecen antes que en la tomografía por emisión de positrones de amiloide, y su uso reduce el impacto de los factores analíticos y preanalíticos sobre los resultados, lo que contribuye a su estandarización y uso en la clínica diaria [7]. Como desventajas se consideran el aumento del coste/caso en unos 40-50 euros, la necesidad de algo más de líquido cefalorraquídeo (5-10 µL) y el aumento del número de variables que se deben tener en cuenta.

Oudart et al [8] concluyen que el cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 debería calcularse siempre, independientemente de los niveles de Aβ_1-42. Las razones fisiopatológicas de la ventaja de calcular el cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 respecto al cálculo exclusivo de Aβ_1-42 estriban en la presencia de determinados pacientes con alta producción de proteínas amiloides y otros con baja producción y/o variaciones en el ‘turnover’ cerebral de esta proteína [9], de forma que incluir los niveles del péptido Aβ_1-40 en el estudio de estos pacientes ejerce un efecto regulador tanto entre los que tienen una alta producción como en los que la tienen baja [9]. Willemse et al publicaron que el cociente resuelve los problemas preanalíticos que pueden presentarse al utilizar únicamente el péptido Aβ_1-42 [10].

Finalmente, otros autores, como Lehmann et al [11] y Dumurgier et al [12], consideran que el cálculo del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 reduce las discrepancias en los casos dudosos biológicamente y aumenta la confianza en el diagnóstico.

Actualmente, existe un acuerdo bastante unánime en la bibliografía respecto a que la alteración de este cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 es el primer biomarcador que se altera en la EA, antes incluso que la tomografía por emisión de positrones de amiloide [7]. Esta posición de ventaja podría verse neutralizada si en el futuro se pudieran medir las proteínas amiloides en la sangre y se comprobara su validez para el diagnóstico precoz.

La población incluida en este estudio representa de forma bastante fiel la distribución clínica que suele presentarse en las unidades de deterioro cognitivo, con una amplia mayoría de pacientes con DCL amnésico (70%) y una mayor presencia del genotipo apolipoproteína E ε4 en este grupo (45%). El menor tiempo de evolución previo a la inclusión en el estudio del grupo ‘EA contribuye a DCL’ podría explicarse por el carácter progresivo de la enfermedad, no necesariamente presente en el resto de los grupos. Ninguno de estos factores contribuye a explicar el mejor rendimiento del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 [9]. Por otra parte, la comparación entre los pacientes del grupo ‘EA contribuye al DCL’, en función de que el cociente haya sido determinante para el diagnóstico de amiloidosis cerebral, no ha mostrado diferencias significativas en las diferentes variables estudiadas.

Finalmente, comparamos los nuevos criterios NIA-AA 2018 de clasificación de los pacientes con los publicados por nuestro grupo previamente [15]. Considerando el nuevo concepto ‘EA contribuye a DCL’ equivalente al previamente utilizado como ‘alta probabilidad de EA’, observamos resultados muy similares. De forma parecida, la categoría ‘fisiopatología no EA y biomarcadores normales’ obtiene la misma sensibilidad que ‘baja probabilidad de EA’. En el grupo ‘probabilidad intermedia de EA’ aparecen dos pacientes que, con los nuevos criterios, pasan a ser ‘EA contribuye a DCL’ y, por tanto, se aclara mejor el diagnóstico biológico. Por esta razón, nosotros también aconsejamos incluir el uso del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40en el proceso diagnóstico de estos pacientes.

Entre las limitaciones de este estudio tenemos su carácter unicéntrico, aunque los resultados son muy congruentes con la bibliografía reciente. Además, no contamos con un seguimiento clínico suficiente para poder aportar un diagnóstico clínico que pudiera servir para calcular la especificidad y los valores predictivos.

En conclusión, el cálculo del cociente Aβ_1-42/Aβ_1-40 mejora la sensibilidad de la técnica de análisis de los biomarcadores de EA en el líquido cefalorraquídeo y facilita la utilización del concepto ‘EA contribuye a DCL’, incluido en la nueva clasificación NIA-AA 2018. En nuestro conocimiento, es la primera publicación de estas características en lengua española.

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Role of the Aβ_1-42/Aβ_1-40 ratio in the concept ‘Alzheimer’s disease contributes to mild cognitive impairment’

Introduction. Evidence of cerebral amyloidosis, by altered levels of the peptide Aβ_1-42 or the Aβ_1-42/Aβ_1-40 ratio, is a necessary condition to accept the presence of Alzheimer’s disease (AD), according to the 2018 criteria of the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA 2018).

Aim. To calculate the diagnostic gain obtained from calculating the Aβ_1-42/Aβ_1-40 ratio with respect to the exclusive use of the peptide Aβ₄₂ to identify patients belonging to the ‘Alzheimer’s disease contributes to mild cognitive impairment (MCI)’ group, according to NIA-AA 2018 criteria.

Patients and methods. Between April 2018 and April 2020, we included 62 patients with MCI, according to Petersen’s 2006 criteria, who underwent lumbar puncture as part of the diagnostic process. Cerebrospinal fluid was analysed using the immunochemiluminescence methodology, which makes it possible to quantify core AD biomarkers in cerebrospinal fluid and the peptide Aβ_1-40.

Results. Forty-two patients (67.7%) presented criteria supporting ‘AD contributes to MCI’. The use of the Aβ_1-42/Aβ_1-40 ratio, compared to the exclusive use of Aβ_1-42 levels, represents a diagnostic gain of 19% (eight patients) to establish the presence of amyloidosis in the cerebrospinal fluid of these patients.

Conclusion. The calculation of the Aβ_1-42/Aβ_1-40 ratio is a clear diagnostic gain for identifying patients belonging to the ‘AD contributes to MCI’ group, and we therefore recommend its use, as reported in the most recent literature. To our knowledge, this is the first publication of its kind in Spanish.

Key words. Ab peptide. Alzheimer’s disease. CSF. Mild cognitive impairment. NIA-AA criteria 2018. Ratio Aβ.

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