Revisión

Apomorphine: a powerful ally in Parkinsons disease

A. Alonso-Canovas, J.C. Martínez-Castrillo [REV NEUROL 2021;72:323-332] PMID: 33908619 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7209.2020658

OPEN ACCESS

Volumen 72 | Number 09 | Nº of views of the article 46.999 | Nº of PDF downloads 468 | Article publication date 01/05/2021

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Introducción Objetivos Desarrollo Apomorfina en las fluctuaciones motoras Apomorfina en el trastorno del control de impulsos Apomorfina en las alucinaciones y trastornos visuales de la enfermedad de Parkinson Apomorfina en el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Parkinson Apomorfina en otros síntomas no motores: sueño y estado de ánimo Apomorfina en otros síntomas no motores: clínica gastrointestinal Apomorfina en otros síntomas no motores: disfunción sexual/eréctil Apomorfina en los síntomas axiales Reflexión sobre la enfermedad de Parkinson de inicio temprano: ¿y si empleáramos sólo levodopa y apomorfina?Conclusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Apomorphine, a D1-D2 dopamine agonist, is the oldest drug with proven efficacy in the treatment of Parkinsons disease (PD), and the only with similar symptomatic power to levodopa. Its usefulness in the control of motor fluctuations, both as intermittent injections and in continuous subcutaneous infusion, has been demonstrated in open label and placebo controlled trials.

AIM To analyse the role of apomorphine in the varied clinical symptoms and different clinical stages of PD through a narrative review of scientific literature (1951-2020). DEVELOPMENT. Beyond on-time increase, off-time decrease, off dystonia and quality of life improvement in advanced PD, there is evidence to support a role of apomorphine in less known clinical areas of PD, such as non motor symptoms, a lower risk of impulse control disorders, potential to ameliorate visual hallucinations, improve neuropsychiatric symptoms and dyskinesia and even axial features. Nevertheless, the optimal timing of apomorphine treatment remains controversial, and its implementation of this valuable drug in clinical practice has been historically hindered by several factors.

CONCLUSIONS Apomorphine is a unique drug in the PD treatment scenario, with a number of potential applications beyond motor fluctuations control. Acknowledging these properties, selecting the patient most likely to benefit from it and finding the right timing may be key in the symptomatic control of this complex disease. KeywordsAdictions Apomorphine Cognition Dyskinesia Fluctuations Hallucinations Impulse control disorders Mood Parkinson Sleep CategoriesNeurodegeneración Neuropsicología Neuropsiquiatría Sueño Trastornos del movimiento

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Introducción

La apomorfina es un derivado sintético del grupo de las aporfinas, alcaloides que se encuentran de forma natural en los nenúfares. Tiene una potente acción agonista dopaminérgica de tipo D1 y D2, además de serotoninérgica (antagonista de 5HT_2A, 5HT_2B y 5HT_2C, y agonista de 5HT_1A) y α-adrenérgica (antagonista α_2A, α_2B y α_2C) [1]. Por vía subcutánea, su absorción es muy rápida, y tiene una máxima biodisponibilidad en el sistema nervioso central (proporción 8:1 respecto a la concentración periférica). Es el único fármaco con eficacia análoga a la de levodopa en la enfermedad de Parkinson (EP), aunque el inicio del efecto es más rápido y su duración en aplicación intermitente, más breve. Por otro lado, su mecanismo de acción no depende de transportadores en la barrera hematoencefálica ni de la integridad de las terminales presinápticas, a diferencia de la levodopa, lo que haría que su efecto fuera independiente teóricamente del grado de degeneración presináptica [1]. Aunque actualmente relacionamos la apomorfina con la EP, sus inicios estuvieron muy alejados de esta enfermedad. Desde el siglo XIX se empleó como emético, y a lo largo del siglo xx, en el tratamiento de adicciones, psicosis, depresión y ansiedad, como sedante y en la disfunción eréctil masculina [2,3].

La apomorfina es un fármaco singular. No hay ningún tratamiento eficaz para la EP más antiguo: el primer caso publicado data de 1951 [4]. También es el único en el que la evidencia científica a través de un ensayo clínico llegó en 2018, décadas después de su aparición y su continuado uso satisfactorio en la práctica clínica habitual [5]. Es una historia atípica, en la que la contundente evidencia empírica de su utilidad la ha alejado del podio de las guías clínicas, debido a la comprensible reticencia a emprender un ensayo controlado con placebo al tratarse de un fármaco ya dispensable y eficaz.

Actualmente, la apomorfina en inyecciones subcutáneas intermitentes o en infusión continua subcutánea (AICS) ha demostrado su utilidad en el tratamiento de las fluctuaciones asociadas a la EP [2]. Su implantación en diferentes áreas geográficas y en los distintos sistemas sanitarios dista de ser homogénea, con grandes diferencias en experiencia clínica y en accesibilidad en todo el mundo, incluso en países desarrollados. Su aprobación más temprana en el Reino Unido y Europa (1995) hace que la evidencia empírica acumulada sea mucho mayor que en países como Estados Unidos, donde la Food and Drug Administration aún no ha aprobado su aplicación en infusión continua. Sin duda, esto ha condicionado un menor conocimiento del fármaco y su utilidad clínica real para una parte importante de la comunidad científica, y hace que gran parte de la bibliografía haya estado basada en estudios abiertos de práctica clínica real, hasta el estudio TOLEDO de 2018 [5].

Sin embargo, a pesar de ser el método de referencia para evaluar la efectividad de un fármaco, los ensayos clínicos reflejan pobremente la realidad de las personas con EP. Pacientes con comorbilidades, con síntomas complejos o enfermedad avanzada no suelen incluirse en ellos. También es improbable que pacientes jóvenes con síntomas leves y laboralmente activos deseen implicarse en un ensayo. Los instrumentos de medida y variables de eficacia suelen ser escalas clínicas rígidas, cuyo significado real para la funcionalidad y la calidad de vida de un paciente individual puede ser incierto [6]. Si nos ceñimos a las publicaciones de tipo ensayo clínico, nuestra visión estará demasiado restringida, perdiendo mucha información procedente de la realidad de las personas con EP, mucho más compleja que estas circunstancias experimentales. En esta revisión recorreremos aspectos menos conocidos del tratamiento de la EP con apomorfina y reflexionaremos sobre las posibilidades no exploradas de este fármaco, que podría cambiar algunas reglas del juego en esta difícil enfermedad.

Objetivos

Se trata de hacer una revisión narrativa de la literatura científica del período 1951-2020 para analizar el papel de la apomorfina en las distintas manifestaciones y momentos evolutivos de la EP.

Desarrollo

Apomorfina en las fluctuaciones motoras

Las fluctuaciones motoras y las discinesias son uno de los caballos de batalla más importantes de la EP, especialmente en pacientes jóvenes o con inicio temprano de la enfermedad, en los que son más frecuentes. Las fluctuaciones son multifactoriales, con condicionantes genéticos e idiosincrásicos (edad de inicio, gravedad basal) aunque también terapéuticos (pulsatilidad en la estimulación dopaminérgica, retraso del vaciamiento gástrico) [7,8]. Más recientemente, se ha descubierto que incluso la microbiota parece tener un papel en su aparición [9]. Para tratar de prevenirlas o retrasarlas, las recomendaciones terapéuticas han restringido la levodopa en pacientes jóvenes y han dado preferencia a los agonistas dopaminérgicos orales. Desafortunadamente, las dosis altas de estos fármacos, muchas veces necesarias para el control adecuado de los síntomas motores, han sido claves en la aparición de una nueva ‘plaga’: el trastorno del control de impulsos. En los últimos años, diversos estudios han dejado claro que las fluctuaciones aparecen principalmente en función de la neurodegeneración, con la reducción de la capacidad de almacenamiento y liberación de dopamina endógena, entre otros factores, y que retrasar el tratamiento con levodopa no las evita [10]. Además, no emplearla cuando los síntomas lo requieren condiciona una peor calidad de vida en personas con EP. En cualquier caso, es aconsejable contener la dosis total, porque, si es elevada, sí puede predisponer a las fluctuaciones, y en especial a las discinesias [11].

En el contexto de la EP fluctuante, tanto los estudios abiertos como controlados con placebo son contundentes en el beneficio de la apomorfina [2]. La aplicación intermitente es efectiva para el tratamiento de los episodios off predecibles e impredecibles, del dolor y de la distonía en off, así como de la acinesia matutina [12]. La AICS reduce el tiempo en off de media en un 60% y las discinesias de media en un 32%, aunque este porcentaje varía notablemente en función de los tratamientos orales concomitantes [5]. En este sentido, la bibliografía es muy heterogénea: mientras que algunos trabajos se basan en pacientes que alcanzan la monoterapia con apomorfina [13,14], en otros, los tratamientos concomitantes, incluso los agonistas dopaminérgicos, se mantienen en una proporción de la dosis equivalente de levodopa total muy significativa [15]. Parece difícil extraer conclusiones uniformes de pautas de tratamiento tan diversas, y desde luego esto explica la variabilidad de unos estudios a otros.

Otro hándicap de la bibliografía sobre la apomorfina y las fluctuaciones motoras en la EP es que carecemos de experiencia del uso del fármaco en monoterapia en pacientes naïve, a diferencia de la levodopa, de todos los demás agonistas dopaminérgicos e incluso de los inhibidores de la monoaminooxidasa (selegilina, rasagilina). Cabe preguntarse si una estimulación tónica continua de los receptores D1 y D2 (los más relevantes a nivel motor), sin la estimulación indeseable de los receptores D3 y D4 (relacionados con trastornos afectivos y el trastorno del control de impulsos), condicionaría una enfermedad clínicamente diferente. El control motor sería tan bueno como la levodopa en monoterapia, pero la aparición de fluctuaciones, con una estimulación continua, podría retrasarse o atenuarse. Además, algunos datos orientan a propiedades neuroprotectoras de la apomorfina, más allá de su efecto farmacodinámico. En este sentido, se han demostrado propiedades quelantes del hierro y antioxidantes, con captación de radicales libres tóxicos [16]. Además, estimula la secreción de factores de crecimiento de fibroblastos y la función astrocitaria, mejorando la supervivencia neuronal en modelos animales [1].

Desde luego, esta estrategia debería demostrarse en un improbable ensayo clínico antes de asumir el coste y la complejidad de un tratamiento como la AICS en pacientes de novo. Sin embargo, merece la pena preguntarse si la politerapia, la rotación y la mezcla de tratamientos, tan habituales en la práctica clínica habitual (e igualmente alejadas de la evidencia), son positivas para nuestros pacientes o complican aún más la ya intrincada neurobiología de esta enfermedad. También debemos considerar el momento en el que se implantan terapias avanzadas claramente eficaces, como la AICS, en pacientes con EP y fluctuaciones, probablemente ‘demasiado tarde’ en muchos casos. En pacientes jóvenes, social y laboralmente activos, con una razonable demanda de tratamientos que les permitan mantener su funcionalidad en todos los ámbitos, este paso debería darse de forma decisiva y precoz. Sabemos que mantener la actividad es un factor favorable en el curso de la enfermedad, y que una pérdida temprana de ocupación, relaciones sociales y, especialmente, ejercicio físico puede ensombrecer notablemente su pronóstico [17].

Apomorfina en las discinesias

Las discinesias inducidas por levodopa son también un problema común en personas con EP, especialmente a partir de los cinco años de tratamiento, y afectan a una media del 36% [18]. Personas con edad de inicio más temprana, menor índice de masa corporal, sexo femenino y fenotipo rígido acinético pueden ser más proclives a presentarlas. En este caso, además de la duración y la pulsatilidad del tratamiento, la dosis de levodopa sí parece clave, y cuando se rebasan los 400-600 mg diarios, su incidencia aumenta notablemente. Sin embargo, y aunque el deterioro de la transmisión dopaminérgica es clave a nivel pre- y postsináptico (sensibilización y sobreexpresión de receptores), también son relevantes mecanismos no dopaminérgicos, como la liberación de dopamina por las terminales serotoninérgicas, la toxicidad glutamatérgica y la insuficiencia gabérgica [19].

La experiencia recogida con AICS indica que el tratamiento tiende a disminuir la frecuencia e incidencia de las discinesias (en promedio, en un 32%), en mayor medida cuanto más se acerca el régimen a la monoterapia (y se reduce la dosis equivalente de levodopa) y cuanto más consolidado está el tratamiento en el medio y largo plazo, llegando en estas condiciones a reducciones del 65% en frecuencia y del 85% en gravedad [13,14,20,21]. En los estudios que no confirman esta mejoría, la dosis de apomorfina tiende a ser menor y es más frecuente que se mantengan otros tratamientos orales [22]. En el estudio TOLEDO, la baja frecuencia de discinesias en la valoración basal probablemente explica la ausencia de cambios significativos con el tratamiento [5].

La reducción de las discinesias de beneficio con el tratamiento con AICS se deriva, fundamentalmente, de la reducción de la dosis equivalente de levodopa y de la simplificación del tratamiento oral. Por otro lado, es importante la correcta caracterización de las discinesias, pues las discinesias bifásicas y la distonía en off sí mejorarán con la estimulación dopaminérgica continua cuando se rebasa el umbral del on. Esto debe tenerse en cuenta de cara a obtener el mejor resultado posible del tratamiento con AICS: cuanto más cerca de la monoterapia se esté, serán esperables menos discinesias y también menor toxicidad farmacológica por interacciones, en especial con otros agonistas dopaminérgicos (véase más adelante).

Finalmente, sería ideal que la infusión de apomorfina se ajustara estrechamente a las necesidades motoras del paciente en cada momento, evitando el exceso que provoca discinesias y la infradosificación que genera los momentos off. Un trabajo publicado hace más de 10 años hipotetizaba con una administración subcutánea de apomorfina regulada por la actividad del paciente a través de sensores de movimiento. Dada la rapidez de acción del fármaco y la evolución tecnológica en cuanto a dispositivos y sensores inteligentes (wearables) que vivimos, parece un sueño plausible y una oportunidad que se debe explorar [23].

Apomorfina en el trastorno del control de impulsos

El trastorno del control de impulsos constituye una de las complicaciones más frecuentes y temidas de la EP, por afectar especialmente a los pacientes más jóvenes, y por las potenciales repercusiones en el ámbito personal, sociofamiliar y financiero. Además, sabemos que, una vez que aparecen, pueden ser difíciles de tratar, dar paso a una apatía refractaria y posiblemente dejar una ‘cicatriz’ neurobiológica que limita la eficacia y la aplicación de otros tratamientos. Hay factores idiosincrásicos que aumentan el riesgo de trastorno del control de impulsos, como el sexo masculino, la edad de inicio temprana, los rasgos de personalidad de búsqueda de sensaciones, la historia familiar o personal de adicciones y/o la depresión [24]. Sin embargo, el elemento fundamental es el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, principalmente los que tienen actividad D3, en particular en dosis altas, y posiblemente en los orales (pramipexol y ropinirol) más que con rotigotina [24,25]. Dependiendo del instrumento de medida, la incidencia de trastorno del control de impulsos puede llegar al 50% de los pacientes tratados a los cinco años [26].

Aunque la apomorfina es un agonista dopaminérgico, su potencial para producir trastorno del control de impulsos es mucho menor, fundamentalmente por su ausencia de afinidad por los receptores D3. Además, en infusión continua, la estimulación dopaminérgica es tónica y contribuye a desensibilizar los receptores estriatales [24]. En un estudio comparativo de la bibliografía sobre el trastorno del control de impulsos, se encontró que la apomorfina era el agonista con menor probabilidad de asociarse a este fenómeno (proportional reporting ratio de 34,5 frente a 455,9 del pramipexol y 152 del ropinirol) [27]. La evidencia de estudios retrospectivos [21,24] y prospectivos [28-30] muestra un bajo riesgo de aparición de novo del trastorno del control de impulsos, y una remisión parcial o completa de la mayoría de los preexistentes con el inicio de AICS, especialmente en monoterapia. La mayor concienciación actual sobre este problema y la monitorización continua hacen que los casos que se describen en terapias avanzadas sean generalmente leves, y sólo en una minoría de los casos llevan a la suspensión de la AICS [30].

Un problema adicional a la hora de valorar el riesgo de trastorno del control de impulsos bajo AICS es que la práctica mayoría de, si no todos, los pacientes que se tratan con AICS ha estado previamente en tratamiento con otro agonista dopaminérgico. Las modificaciones neurobiológicas a largo plazo que condicionan estos fármacos pueden aumentar la vulnerabilidad al trastorno del control de impulsos, incluso después de su retirada y con un tratamiento como la AICS con un perfil farmacodinámico diferente [24].

Finalmente, es difícil determinar si las mejorías de los trastornos del control de impulsos y la clínica neuropsiquiátrica con AICS se deben indirectamente a la reducción o la suspensión de los fármacos orales que las propiciaban, pero hay datos que orientan a efectos del propio fármaco en este sentido. En realidad, la apomorfina se ha utilizado históricamente en el tratamiento de adicciones y tiene una analogía estructural con los neurolépticos [2,16]. Se ha empleado en la adicción al tabaco y a otras sustancias, y su efecto (anti-craving) en este sentido podría ser independiente del tipo de adicción (sustancias o conductual): parece depender de su acción moduladora dopaminérgica mesolímbica, así como sobre las vías serotoninérgicas [2]. Se han publicado, por ejemplo, casos anecdóticos, como el de un paciente con EP que logró dejar de fumar sin esfuerzo al iniciar el tratamiento con AICS para sus fluctuaciones motoras [31].

En cualquier caso, respecto al trastorno del control de impulsos, la apomorfina es una opción más segura que los agonistas dopaminérgicos, lo que debemos tener en cuenta en personas con EP especialmente vulnerables, de nuevo, los más jóvenes. Es desolador comprobar cómo, a pesar de la actual concienciación de los neurólogos, de una monitorización estrecha y proactiva y de una contención de la dosis total, los trastornos del control de impulsos por agonistas dopaminérgicos siguen presentándose. Muchas veces la vergüenza y la falta de introspección o de crítica de la enfermedad pueden dificultar el diagnóstico. No podemos insistir lo suficiente en su relevancia y en la necesidad de tomar medidas para prevenirlos y detectarlos.

Apomorfina en las alucinaciones y trastornos visuales de la enfermedad de Parkinson

Que un agonista dopaminérgico sea útil para el tratamiento de la psicosis y de alucinaciones puede parecer sorprendente, pero la apomorfina llegó a utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia [16]. Los estudios observacionales y controlados demuestran una buena tolerabilidad a la apomorfina en pacientes con alucinaciones y delirios, lo que la distingue netamente del resto de los agonistas dopaminérgicos [2]. De hecho, el tratamiento con AICS ha demostrado reducir las alucinaciones en estudios abiertos, si bien cabe plantearse si es por su mecanismo de acción o por la retirada o reducción de otros tratamientos que lo favorecen (agonistas dopaminérgicos, levodopa). Más aún, un estudio prospectivo a los cinco años demostró que las escalas de afectación neuropsiquiátrica (Neuropsychiatric Inventory) se mantenían sin cambios en pacientes tratados con AICS, mientras que empeoraban en los tratados con estimulación cerebral profunda [22]. En otro, la reducción de alucinaciones se observó tanto en el grupo tratado con AICS como en el de estimulación cerebral profunda, pero, en el primer caso, manteniendo una dosis equivalente de levodopa similar y en el segundo mediando una reducción significativa de ésta [32].

La estructura química de la apomorfina, que incluye un grupo piperidina, le aporta una analogía estructural con los neurolépticos y da plausibilidad biológica a un potencial efecto antipsicótico [2]. Además, antagoniza receptores serotoninérgicos, como 5HT_2A (al igual que la clozapina y la pimavanserina), lo que puede explicar que disminuya las alucinaciones visuales causadas normalmente por los agonistas de este receptor (dietilamida de ácido lisérgico, psilocibina) [16]. Sus posibles efectos sobre el depósito de amiloide (véase más adelante) podrían tener un papel también, ya que el deterioro cognitivo y la presencia de alucinaciones y delirios están estrechamente relacionados en la EP.

Un mecanismo adicional que puede explicar la menor incidencia de alucinaciones visuales en pacientes tratados con apomorfina son sus efectos sobre la visión [16]. Por un lado, mejora la percepción visual, específicamente la sensibilidad al contraste, ya que potencia elementos de la percepción visual dopaminérgicos a nivel retiniano. Por otro, una mejoría a nivel de funcionamiento superior en la atención, correspondiente a áreas prefrontales (también dopaminérgicas y mediada por receptores D1), podría ser clave también en su prevención y atenuación [16].

Apomorfina en el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Parkinson

La fisiopatología del deterioro cognitivo en la EP es compleja, y parece implicar tanto la afectación por patología de Lewy como el acúmulo sinérgico de β-amiloide y τ hiperfosforilada, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer [33]. En este sentido, un estudio realizado en un modelo animal de Alzheimer reveló una sorprendente conclusión sobre la apomorfina: los ratones expuestos presentaron una menor agregación de amiloide y un menor deterioro mnésico [34]. La explicación parece ser que el fármaco acelera el catabolismo del β-amiloide 40 y 42 intracelular y τ hiperfosforilada patológicamente acumulados [1]. Más cerca de la clínica, un estudio clinicopatológico del Brain Bank, que incluyó a 71 personas con EP con y sin deterioro cognitivo, sin diferencias demográficas en el inicio o la duración de la enfermedad, observó un menor depósito de amiloide en pacientes tratados con apomorfina. Además, las diferencias fueron máximas en los tratados de forma más precoz y con dosis más elevadas [2,33]. Los autores señalan como mecanismos posibles las propiedades antioxidantes (antiapoptósicas y protectoras de la lesión sináptica) y de potenciación del proteasoma (para facilitar la degradación del amiloide intracelular), y su capacidad para inhibir in vitro la formación de fibrillas de amiloide. Admiten que pudo haber un sesgo de indicación en el tratamiento con apomorfina. Aunque el estudio no ha sido replicado, ofrece una interesante vía de investigación en este terreno tan desolador [33].

En la práctica clínica, hay estudios abiertos que han observado que las escalas cognitivoconductuales afectivas se mantienen estables en el seguimiento en pacientes tratados con AICS. Un estudio comparó pacientes tratados con AICS y estimulación cerebral profunda seguidos durante un año: en el primer grupo, el Neuropsychiatric Inventory se mantenía estable, mientras que empeoraba en el segundo [22]. Otros autores valoraron los cambios en el lenguaje, la fluencia fonémica, el Stroop y el Trail Making Test tras un año de tratamiento con AICS, y no observaron diferencias significativas [35]. Un trabajo más reciente, en pacientes en los que la estimulación cerebral profunda estaba contraindicada, describe una mejoría en la función ejecutiva a los seis meses del tratamiento que se correlaciona con cambios en estudios de metabolismo cerebral, y afecta al giro fusiforme derecho y al hipocampo [36].

Probablemente, los efectos cognitivos de la apomorfina estén mediados por su acción en receptores D1 del lóbulo prefrontal, elemento nuclear de la red de saliencia y ejecutiva, y una de las dianas de las nuevas moléculas en desarrollo para su tratamiento, como los moduladores alostéricos D1 [37]. Si se demostrara que la apomorfina protege la capacidad cognitiva, o que al menos no contribuye a su deterioro, se revolucionaría el panorama de una enfermedad que acaba asociando esta complicación hasta en el 80% de los casos [33].

Apomorfina en otros síntomas no motores: sueño y estado de ánimo

Los efectos de la apomorfina sobre estos síntomas no motores se han estudiado menos extensamente, y ha sido principalmente en estudios abiertos de práctica clínica [28]. Aunque el enfoque suele ser global y faltan trabajos sobre síntomas concretos, los beneficios en algunas áreas son bastante uniformes, principalmente en el sueño, en el ánimo, gastrointestinales, en la percepción y urinarios [2,28,30,32,38].

El dominio sueño/estado de ánimo es el que más uniformemente mejora en las publicaciones. El efecto positivo de la apomorfina sobre el ánimo se observó ya desde las primeras experiencias en el tratamiento de la esquizofrenia, para confirmarse posteriormente en los estudios más recientes con AICS [39]. Por ejemplo, en uno de ellos, los indicadores de ansiedad y depresión se mantuvieron estables a largo plazo (cinco años) en pacientes con AICS, a diferencia de los tratados con estimulación cerebral profunda, en los que empeoraron, efecto también observado en un estudio más reciente sin grupo control a seis meses [22,36]. Aunque la percepción en la práctica clínica es que los agonistas dopaminérgicos mejoran los síntomas depresivos, lo cierto es que la evidencia no es robusta y, en caso de clínica moderada o grave, es improbable que ninguno sea suficiente para aliviarla [40]. La apatía es otra manifestación de complejo enfoque, que muchas veces emerge tras la retirada de los agonistas dopaminérgicos, especialmente cuando el motivo es un trastorno del control de impulsos. Pues bien, el tratamiento con AICS puede ser beneficioso, como observó un trabajo reciente [36].

La relación de la apomorfina con los problemas del sueño es compleja. Históricamente se empleó en psiquiatría como sedante o hipnótico [1,2]. En la práctica clínica, en pacientes con EP, la somnolencia es un efecto adverso potencial en su administración intermitente, en la que el efecto clínico motor, además, suele precederse de bostezos [2]. La somnolencia diurna también puede complicar, por lo general en grado leve, su administración continua, aunque debe tenerse en cuenta la contribución de otros fármacos cuando no se emplea en monoterapia [15]. Curiosamente, se han publicado casos clínicos de pacientes en los que la interrupción aguda de la infusión continua de apomorfina llevaba a estados de letargo agudo, si bien se trataba de pacientes tratados 24 horas diarias, de lo que se podría derivar este efecto paradójico [41,42].

Varios estudios abiertos que emplearon sensores de movimiento y/o polisomnografía han señalado los beneficios de la administración de apomorfina sobre el sueño. Se observa mejoría tanto en los parámetros motores como en la arquitectura y la eficiencia del sueño no sólo con su administración nocturna (intermitente/continua), sino también en infusión continua diurna y en la infusión durante 20 y 24 horas diarias [43-46]. Destaca la inducción de sueño REM, el aumento de la proporción de fases 3 y 4 del sueño no REM, la duración total del sueño y la disminución de despertares, y, en la vertiente motora, el número, la amplitud y la velocidad de los giros, y la mejoría de la acinesia nocturna, los calambres, la distonía y los movimientos periódicos de las piernas. En registros clínicos, los ítems de fatiga, insomnio y sensación de piernas inquietas de la Non-Motor Symptoms Scale mejoraron significativamente con la AICS [28,38].

Apomorfina en otros síntomas no motores: clínica gastrointestinal

Pocos autores han investigado específicamente los efectos de la apomorfina en los síntomas digestivos de la EP. Siendo inicialmente un fármaco empleado como emético, el beneficio sobre el retraso del vaciamiento gástrico y el enlentecimiento del tránsito, principales problemas, parece poco intuitivo [1]. Sin embargo, algunos autores demostraron en estudios antiguos claros beneficios sobre la disfunción anorrectal, que contribuye al estreñimiento de la EP, así como en la deglución, lo que en ambos casos se apoyó en pruebas manométricas y fluoroscopia [28]. Estudios más recientes han confirmado estos indicios, demostrando el beneficio en los ítems gastrointestinales de la escala de síntomas no motores, particularmente la sialorrea y la deglución [30,38].

Finalmente, la circunstancia de que la apomorfina se administre por vía subcutánea evitaría una eventual repercusión en la composición de la microbiota. Sabemos que la flora intestinal no es inerte ni un espectador inocente en esta enfermedad, aunque aún desconocemos la relación causal más allá de las asociaciones observadas. Por un lado, hay diferencias en la flora intestinal de personas con EP frente a controles, también entre EP con y sin fluctuaciones. Algunos fármacos empleados en el tratamiento pueden alterarla (inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa) y también se sospecha que estas bacterias pueden afectar a la biodisponibilidad oral de la levodopa, por ejemplo, acelerando su metabolismo con su maquinaria enzimática [47]. Modificar esta flora con antibióticos indicados en el sobrecrecimiento bacteriano mejoró las fluctuaciones en un estudio [9]. A la espera de estudios que aclaren estas hipótesis, podría haber una ventaja potencial en sortear la vía gastrointestinal con tratamientos parenterales (transdérmico, como rotigotina, o subcutáneo, como apomorfina).

Apomorfina en otros síntomas no motores: disfunción sexual/eréctil

Una vida sexual satisfactoria contribuye a la calidad de vida, en especial en personas jóvenes y activas, también cuando padecen enfermedades crónicas. La falta de deseo sexual (o el exceso, dentro del espectro del trastorno del control de impulsos), así como la disfunción eréctil y de eyaculación en varones, y la falta de lubricación y pérdidas urinarias durante las relaciones sexuales en mujeres, son síntomas comunes, e infradiagnosticados, en personas con EP [48]. Además, un mal control motor y otros síntomas no motores (sudomotores, salivación excesiva) pueden dificultar las relaciones sexuales.

Aunque actualmente el tratamiento de elección para la disfunción eréctil es el sildenafilo, la apomorfina se ha empleado históricamente con esa indicación, al observarse erección involuntaria como efecto adverso [1,2]. Administrada de forma sublingual (2-4 mg), ha demostrado efectividad en personas sin EP frente a placebo en este contexto, también en mujeres. Algunos autores han informado de su utilidad empírica para mejorar la disfunción eréctil en pacientes con EP que la empleaban por vía subcutánea de forma intermitente [49]. Aunque no hay estudios centrados en esta área, el tratamiento con AICS ha demostrado una mejoría global de los síntomas no motores, si bien el dominio sexual, curiosamente, no cambió significativamente en los estudios prospectivos [30,38].

Apomorfina en los síntomas axiales

El freezing de la marcha y la camptocormia son síntomas axiales potencialmente graves e invalidantes, especialmente cuando no responden a la medicación dopaminérgica, casi norma en la camptocormia. De hecho, en ocasiones, el tratamiento con levodopa (freezing en on) o agonistas dopaminérgicos (camptocormia) puede agravar el cuadro. Tampoco la cirugía de estimulación cerebral profunda ofrece resultados consistentes en estos aspectos, que a menudo contraindican o hacen desaconsejable el procedimiento, si son graves, debido al potencial empeoramiento con el procedimiento. En cambio, en una serie prospectiva de 23 pacientes tratados con AICS con afectación axial basal significativa al inicio, este problema se mantuvo estable en un año de seguimiento, sin empeoramiento [50].

En la bibliografía encontramos algunos trabajos que apuntan a un posible efecto positivo de la apomorfina a este respecto. Un estudio abierto realizado en pacientes con freezing demostró un beneficio de la apomorfina en inyección intermitente cuando se trataba de freezing en off, aunque no cuando era impredecible o de etiología distinta de la EP (trastornos de la marcha de nivel superior) [51]. Una revisión contemporánea a ese trabajo destacó la mejoría del freezing, que predominaba en off, pero persistía en on, en un paciente fluctuante con una dosis única diaria de apomorfina [52]. Más recientemente, se publicó un caso de EP fluctuante y marcado freezing de predominio aparente en off, pero que empeoraba con la levodopa, y que obtuvo una clara mejoría con el tratamiento con apomorfina [53]. En el caso de la camptocormia, recientemente se ha publicado el seguimiento a dos años de una decena de pacientes con EP fluctuante y marcada camptocormia en los que la AICS proporcionó una mejoría sostenida desde el primer mes hasta el final del seguimiento [54].

El mecanismo por el que la apomorfina podría mejorar estos síntomas axiales podría depender de su efecto sobre la esfera cognitiva y la atención, fundamentalmente a nivel prefrontal (véase anteriormente).

Reflexión sobre la enfermedad de Parkinson de inicio temprano: ¿y si empleáramos sólo levodopa y apomorfina?

En la EP, especialmente la de inicio temprano, la toma de decisiones debe hacerse siempre de forma conjunta con el paciente adecuadamente informado, y el posible impacto futuro de los tratamientos empleados debe estar muy presente. Este tratamiento no debe basarse en dogmas ni en prejuicios, sino en la evidencia científica, la experiencia clínica y, fundamentalmente, ajustarse a las necesidades individuales de cada uno de nuestros pacientes. Por eso, no hay una forma óptima de tratar esta enfermedad, ni deberíamos tratar de encajar a cada persona con EP en unas guías estrictas de tratamiento que pueden no ajustarse a su contexto individual.

Dicho esto, la experiencia y la investigación de las últimas décadas ofrecen algunas conclusiones sólidas que podrían servirnos de marco de actuación. No hay tratamiento sintomático mejor para la EP que la levodopa. Tampoco hay ninguno más seguro: sus efectos adversos son predecibles, leves generalmente y fáciles de manejar. Iniciarlo precozmente no hará más probable que surjan complicaciones motoras, aunque limitar la dosis total sí es recomendable para disminuir el riesgo de discinesias. Cada vez hay menos argumentos que sostengan la hipótesis de que retrasar el tratamiento con levodopa empleando agonistas dopaminérgicos convencionales sea preferible. Para un control sintomático equivalente al que se consigue con levodopa, pueden ser necesarias dosis elevadas de agonistas, y sus efectos adversos son más complejos. Cada vez conocemos mejor que su impacto fuera de la vía nigroestriada puede causar trastornos con gran repercusión funcional y sobre la calidad de vida (trastorno del control de impulsos, apatía y síndrome de retirada), que pueden persistir más allá de su suspensión y modificar la respuesta a otras terapias avanzadas de forma permanente.

Por otro lado, sigue siendo cierto que el único fármaco capaz de igualar los efectos clínicos de la levodopa es la apomorfina. Sabemos, además, que su perfil de seguridad es mejor que el de los otros agonistas dopaminérgicos a nivel central (menor riesgo de trastorno del control de impulsos, de alucinaciones visuales, de delirios, de afectación cognitiva), que puede mejorar síntomas no motores de complejo manejo (urinarios, disfunción sexual, atención, ánimo), y que su acción pleiotrópica podría conllevar beneficios adicionales (como el efecto antioxidante o antiamiloidógeno). Sabemos que es eficaz en el tratamiento de las fluctuaciones y, especialmente en monoterapia, disminuye la frecuencia y la gravedad de las discinesias [55,56]. La heterogeneidad de los resultados de eficacia y seguridad en la bibliografía viene dada, probablemente, por las grandes diferencias en los tratamientos complementarios empleados, que hacen difícil aislar el efecto clínico de la apomorfina. Para ello, habría que restringirse a la experiencia en monoterapia, descartando los efectos a largo plazo de tratamientos previos suspendidos, algo virtualmente imposible.

Tantos años de investigación clínica han servido para aprender mucho sobre la EP, pero, al final, los mejores tratamientos sintomáticos de los que disponemos son la levodopa y la apomorfina, los más antiguos. Su imperfección reside en la imposibilidad para conseguir una estabilidad en sus niveles cuando se administra por vía oral (levodopa) y en la necesidad de administrarla por vía parenteral (apomorfina). ¿Podríamos plantearnos un tratamiento basado exclusivamente en estos dos pilares? ¿Se podría emplear la levodopa en la dosis mínima necesaria para un control clínico y añadir la apomorfina en cuanto aparecieran las fluctuaciones? No hay ningún ensayo clínico que lo respalde ni se ha recogido esta experiencia específicamente en la bibliografía, pero sin duda habría muchas ventajas potenciales. Se reduciría el riesgo del temido trastorno del control de impulsos por los agonistas, y el control sintomático sería probablemente más completo, con mejor control de las fluctuaciones, las discinesias y la clínica neuropsiquiátrica. Tendría las evidentes desventajas del coste y el dilema de emplear una terapia considerada avanzada en un estadio precoz sin evidencia científica que lo respalde. En este sentido, el estudio EARLYPUMP, que analiza los beneficios de una instauración temprana del tratamiento con apomorfina y está actualmente en reclutamiento, podría arrojar luz sobre esta cuestión [57].

En el otro lado del espectro, parece atractivo simplificar cuanto antes los complicados regímenes de politerapia a los que aboca la enfermedad avanzada a las personas con Parkinson. Demasiadas veces, el control de las fluctuaciones motoras y no motoras implica largas listas de fármacos, aumentando las probabilidades de interacciones y efectos adversos dopaminérgicos, y el control sintomático es frecuentemente insuficiente. Limitar el tratamiento a la levodopa y la apomorfina podría facilitar el manejo clínico de esta compleja fase de la enfermedad, y hacerlo precozmente probablemente ahorraría complicaciones. De nuevo, ensayos clínicos deberán aclarar si esta hipótesis se sustenta más allá de la experiencia empírica en nuestra práctica clínica.

Conclusión

La utilidad de la apomorfina en una gran variedad de síntomas de la enfermedad de Parkinson es evidente, como también lo es que factores no clínicos, como la desigual accesibilidad al fármaco y la experiencia de clínicos e investigadores en todo el mundo, han limitado su adecuado conocimiento e implantación. Actualmente, con el aval del estudio TOLEDO y con la extensa evidencia empírica de décadas previas, la apomorfina es un poderoso aliado en el tratamiento de la EP. No hay normas ni guías que dicten el momento idóneo y la pauta adecuada para incorporarla, como ocurre con otras terapias avanzadas: cada paciente, cada circunstancia, nos llevará a una decisión conjunta bien informada, basada en nuestra experiencia y conocimientos. Es un reto que los neurólogos debemos estar preparados para asumir por el bien de nuestros pacientes.

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Apomorphine: a powerful ally in Parkinson’s disease

Introduction. Apomorphine, a D1-D2 dopamine agonist, is the oldest drug with proven efficacy in the treatment of Parkinson’s disease (PD), and the only with similar symptomatic power to levodopa. Its usefulness in the control of motor fluctuations, both as intermittent injections and in continuous subcutaneous infusion, has been demonstrated in open label and placebo controlled trials.

Aim. To analyse the role of apomorphine in the varied clinical symptoms and different clinical stages of PD through a narrative review of scientific literature (1951-2020).

Development. Beyond on-time increase, off-time decrease, off dystonia and quality of life improvement in advanced PD, there is evidence to support a role of apomorphine in less known clinical areas of PD, such as non motor symptoms, a lower risk of impulse control disorders, potential to ameliorate visual hallucinations, improve neuropsychiatric symptoms and dyskinesia and even axial features. Nevertheless, the optimal timing of apomorphine treatment remains controversial, and its implementation of this valuable drug in clinical practice has been historically hindered by several factors.

Conclusions. Apomorphine is a unique drug in the PD treatment scenario, with a number of potential applications beyond motor fluctuations control. Acknowledging these properties, selecting the patient most likely to benefit from it and finding the right timing may be key in the symptomatic control of this complex disease.

Key words. Adictions. Apomorphine. Cognition. Dyskinesia. Fluctuations. Hallucinations. Impulse control disorders. Mood. Parkinson. Sleep.

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