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Cannabidiol en los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut: un nuevo abordaje terapéutico

V. Villanueva, M. Carreño-Martínez, A. Gil Nagel-Rein, F.J. López-González Revista 72(S01) ● Fecha de publicación 29/04/2021 ● Revisión ● Lecturas 10927 ● Descargas 425 Castellano English

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Antiepileptic Cannabidiol Dravet syndrome Lennox-Gastaut syndrome Refractory epilepsy Severe epilepsy

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Introducción Situación de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut en España Síndrome de Dravet Síndrome de Lennox-Gastaut Algoritmos de tratamiento de los síndromes epilépticos refractarios Cannabidiol en el tratamiento de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut Ensayos clínicos en fase 3 Estudio de extensión Uso compasivo y práctica clínica Opinión de expertos Conclusiones

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[REV NEUROL 2021;72 (Supl. 1):S0-S10] PMID: 33908026 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.72S01.2021017

Introducción. Los síndromes de Dravet (SD) y Lennox-Gastaut (SLG) son dos síndromes epilépticos graves y de inicio en la edad pediátrica, refractarios al tratamiento, asociados a un notable incremento en las tasas de mortalidad y comorbilidades respecto a la población general. Suponen un fuerte impacto en la vida de los pacientes y sus familiares, ya que los pacientes están sometidos a múltiples terapias farmacológicas (muchas sin indicación específica), con cambios frecuentes debido a la escasa eficacia y a los efectos adversos. Los especialistas que les atienden destacan las necesidades no cubiertas y la falta de tratamientos específicos, seguros y eficaces para un mejor manejo de la enfermedad.

Desarrollo. Se ha reunido un grupo formado por cuatro neurólogos especialistas en epilepsia para hacer una revisión de la literatura científica y evaluar los resultados de eficacia y seguridad de la solución oral de cannabidiol en el tratamiento de estos síndromes, tanto en ensayos clínicos aleatorizados como en diversos estudios observacionales.

Conclusiones. El cannabidiol se sitúa como una terapia innovadora que permite un mejor control de las crisis epilépticas y comorbilidades del SD y el SLG; además, su eficacia y seguridad han sido evaluadas en más de 700 pacientes. En los ensayos clínicos redujo significativamente el porcentaje de crisis convulsivas y de caída en comparación con placebo en los pacientes con SD y SLG, respectivamente, y puede mejorar su calidad de vida y la de sus familiares. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia y la disminución del apetito. También se notificaron niveles elevados de aminotransferasas hepáticas, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con ácido valproico. Esta terapia podría permitir un mejor control de las crisis epilépticas asociadas a estas patologías.

Palabras clave Anticrisis Cannabidiol Epilepsia grave Epilepsia refractaria Síndrome de Dravet Síndrome de Lennox-Gastaut Clasificado en Epilepsias y síndromes epilépticos

Introducción

Los síndromes de Dravet (SD) y de Lennox-Gastaut (SLG) son enfermedades raras [1,2] del sistema nervioso central consideradas como encefalopatías epilépticas graves, generalmente resistentes al tratamiento, que cursan con diferentes tipos de crisis epilépticas y alteraciones cognitivas y de la conducta [3-6]. La tasa de mortalidad entre las personas con epilepsia es superior, 2-3 veces mayor, a la de la población en general: se calcula que cada año se producen 33.000 muertes por epilepsia en Europa, 13.000 de las cuales son evitables [7].

Ambos síndromes aparecen en la infancia; generalmente, el SD en el primer año de vida [3] y el SLG entre los 3 y 5 años [8]. Suponen una carga importante para las familias y los cuidadores de los pacientes, tanto en los aspectos físico [9-11] y emocional (trastornos del sueño, fatiga crónica y dolor corporal por cargar con el paciente) [10-17], como a nivel económico (gran desembolso para hacer frente a las necesidades especiales del paciente y dificultades para el desarrollo laboral) [10,18]. El diagnóstico temprano es fundamental para comenzar el tratamiento cuanto antes y limitar el desarrollo y la progresión de la enfermedad. El control de las crisis puede reducir la tasa de mortalidad, que, en un grupo de pacientes, se debe a muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) [9,17,19-29].

El tratamiento puede ser farmacológico y no farmacológico (estimulación vagal, cirugía y dieta cetógena). En el SD se recomienda iniciar el tratamiento con ácido valproico y clobazam como fármacos anticrisis de primera línea, y estiripentol y topiramato para una segunda línea de tratamiento. Otras opciones terapéuticas son el clonacepam, el levetiracetam y la zonisamida [9]. En el SLG se recomienda iniciar el tratamiento con ácido valproico, lamotrigina o topiramato, como fármacos de primera línea, y otros fármacos anticrisis efectivos son el levetiracetam, el clobazam, la rufinamida y la zonisamida [11]. Los especialistas destacan la necesidad de nuevos tratamientos para estos síndromes. El cannabidiol de origen vegetal altamente purificado, designado como medicamento huérfano, fue autorizado en 2019 por la Agencia Europea del Medicamento (Epidyolex^©, GW Pharma[International] B.V.) para el tratamiento de convulsiones asociadas con el SLG o el SD, junto con el clobazam, para pacientes desde los 2 años [30,31]. En este artículo se revisan los aspectos más destacados de los dos síndromes y las novedades respecto al tratamiento con cannabidiol. También se recoge la opinión de los expertos que son autores de este artículo.

Situación de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut en España

Las epilepsias refractarias al tratamiento han sido definidas por la Liga Internacional Contra la Epilepsia como las que no han respondido (ausencia de crisis mantenida en el tiempo) tras haber empleado dos fármacos anticrisis en monoterapia o combinados adecuadamente elegidos y bien tolerados [32]. En esta categoría se encuadran el SD y el de SLG.

Síndrome de Dravet

Según la Liga Internacional Contra la Epilepsia [31], el SD es una encefalopatía epiléptica grave caracterizada por crisis refractarias que comienzan durante el primer año de vida (media de 5 a 8 meses de edad [19]). Aunque su principal manifestación es la epilepsia, aparecen comorbilidades, como alteraciones del aprendizaje, el lenguaje y la atención, trastornos de conducta o ataxia de la marcha, disartria, temblor y manifestaciones clínicas de parkinsonismo, como bradicinesia y rigidez [33], junto con hospitalizaciones frecuentes. Todo ello supone un fuerte impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familiares [14,34-37].

El SD suele comenzar con crisis epilépticas generalmente febriles en el primer año de vida, que suelen ser prolongadas y que pueden evolucionar hacia estados epilépticos hemiconvulsivos y tonicoclónicos generalizados, que en muchos casos hacen necesario el empleo de medicación de rescate [38]. De hecho, la muerte debida a estados epilépticos, accidentes o por SUDEP sucede en un 15% [39]. A partir del primer año suelen aparecer otros tipos de crisis: mioclónicas, ausencias, focales o atónicas. La enfermedad progresa hacia un deterioro cognitivo progresivo y trastornos de conducta [38], frecuentemente acompañado de estereotipias, alteración de la interacción social y trastorno por déficit de atención/hiperactividad [33]. Esta progresión, en parte, está relacionada con la falta de control de las crisis epilépticas.

Frecuentemente, el SD se confunde con otras epilepsias refractarias [40], y se observa un bajo porcentaje de diagnóstico en la primera visita al médico [34]. La falta de guías clínicas normalizadas y la inexistencia de centros de referencia en el Servicio Nacional de Salud [35] son barreras que dificultan dicho diagnóstico. Teniendo en cuenta que hasta un 85% de los pacientes con SD muestra mutaciones en el gen SCN1A [9,19,41,42], la realización y homogeneización de test genéticos está mejorando el diagnóstico de la enfermedad [34].

La incidencia del SD en Europa es de 1 de cada 15.000 nacimientos [9,43], y la prevalencia estimada es de un caso por cada 45.700 habitantes [14]. En España, en el estudio epidemiológico más reciente se estimó, mediante el método Delphi, un número de pacientes con SD nuevos de 73 al año [3] y una prevalencia de entre 348 y 540 pacientes [3]. En otro estudio en España, en 365 niños menores de 15 años con síndromes epilépticos, el 1,4% eran pacientes con SD [44].

El SD afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes y de su familia [9]. Debido a la elevada frecuencia de las crisis [9], al riesgo de SUDEP [41] y a las comorbilidades, muchos pacientes requieren una supervisión las 24 horas del día [9]. La elevada carga humana y económica que supone el cuidado del paciente con SD (más allá de las crisis epilépticas) ocasiona con frecuencia problemas de relaciones de pareja y familiares, y abandono del trabajo, junto con otros aspectos sociales (ocio, viajes, etc.). En cuanto al impacto económico que suponen las comorbilidades asociadas al SD, en una encuesta recientemente realizada en España, en más de la mitad de los pacientes (58-72%) es el propio cuidador quien financia el tratamiento para las comorbilidades. A esto también hay que añadir la reducción de ingresos por el abandono del trabajo (en más de un tercio de los cuidadores), reducción de jornada (el 21% de los casos) o el tiempo no trabajado para cuidar de los hijos [34].

Actualmente, no existen guías estandarizadas para el diagnóstico y el tratamiento del SD [9]. Se tarda de nueve a 15 meses en confirmar el diagnóstico y la disponibilidad de los test genéticos es irregular [3]. Además, hasta la obtención de un diagnóstico adecuado, el paciente a menudo recibe terapias ineficaces que pueden empeorar las crisis y aumentar el riesgo de estado epiléptico [9].

Las crisis epilépticas del SD son refractarias al tratamiento. En general, el beneficio alcanzado con los fármacos anticrisis actuales suele ser escaso [45] y no se consigue controlar las crisis en la mayoría de los pacientes [46]. Además, algunos fármacos anticrisis que actúan bloqueando los canales de sodio aumentan la frecuencia y la gravedad de las crisis, por lo que están contraindicados [14,46].

Muy pocos pacientes responden bien a la monoterapia, por lo que normalmente se prescribe una combinación. Entre las alternativas terapéuticas que pueden emplearse más allá de las farmacológicas está la dieta cetógena como terapia de segunda línea [20,38]. En caso de no obtenerse la eficacia deseada con las terapias aplicadas en primera y segunda líneas, la estimulación del nervio vago o la cirugía (callosotomía) son otras posibles alternativas de tratamiento [3].

A pesar de los tratamientos existentes, cerca del 100% de los pacientes con SD presentan crisis no controladas durante la infancia [47]. Por este motivo, los expertos coinciden en la gran necesidad de disponer en España de nuevas opciones terapéuticas seguras y con eficacia probada para un mejor manejo de las crisis epilépticas y las comorbilidades de los pacientes con SD en las poblaciones pediátrica y adulta [3,35].

Síndrome de Lennox-Gastaut

El SLG es una encefalopatía epiléptica refractaria poco frecuente. Se considera uno de los síndromes epilépticos más graves de la infancia [4-6]. Aproximadamente, entre un cuarto y un tercio de los casos de SLG no tienen una etiología clara y existen casos posiblemente relacionados con factores genéticos [8]. Aunque la incidencia (≈2:100.000 niños en Europa) y la prevalencia (entre 0,1 y 0,28 por cada 1.000 niños en Europa) del SLG son bajas, representa el 3-10% de todas las epilepsias infantiles [8] y tiene una tasa de mortalidad del 3-7% [5]. En España, la edad media los pacientes con SLG es de 18,2 ± 13,5 años, si bien en el inicio de las crisis características su edad media es de 3,5 ± 2,31 años (rango: 0,1-18 años) [5].

El criterio diagnóstico clásico para el SLG consiste en una tríada de características electroclínicas: múltiples tipos de crisis de difícil control (las más frecuentes son las crisis de caída y las ausencias atípicas) [5], anomalías en el electroencefalograma en forma de punta-onda lenta y ritmos rápidos durante el sueño, y discapacidad intelectual [8,48]. El SLG suele diagnosticarse entre los 3 y los 5 años [8]. Las crisis más frecuentes en el inicio son las crisis tónicas y atónicas en forma de crisis de caída (drop attacks); al menos el 50% de los pacientes con SLG experimenta estas crisis [8]. También pueden darse otros tipos de crisis: tonicoclónicas generalizadas y unilaterales, así como crisis tónicas, crisis de ausencia atípicas, crisis atónicas y mioclónicas [8]. Las ausencias atípicas son el segundo tipo más común de crisis. El estado epiléptico no convulsivo aparece en el 50-75% de los pacientes con SLG, lo que conlleva el uso de medicación de rescate [6].

La alteración en el electroencefalograma en vigilia más típica es la presencia de punta-onda lenta (<3 Hz) generalizada [5]. Es característica también la presencia de descargas en forma de ritmos rápidos durante el sueño. La discapacidad intelectual, que es una característica diagnóstica habitual en el SLG [8], es grave y permanece a lo largo de toda la vida del paciente [26,49]. La tasa de mortalidad se estima en el 3-25% [50] y entre las causas de muerte se encuentran los accidentes relacionados con las crisis y las complicaciones del estado epiléptico [25]. Además, los pacientes con SLG están expuestos al riesgo de SUDEP [15].

La carga para el paciente del SLG incluye: crisis epilépticas graves y lesiones físicas derivadas de éstas, movilidad reducida, incontinencia, trastornos del sueño, disfagia y riesgo de SUDEP. La carga de la familia y los cuidadores incluye: trastornos del sueño, fatiga crónica y dolor por la movilización manual del paciente [15-18].

El objetivo del tratamiento del SLG es suprimir o reducir la frecuencia de las crisis más incapacitantes. El manejo de las comorbilidades en el SLG es un aspecto fundamental [11]. Las opciones terapéuticas son pocas y algunos fármacos anticrisis pueden causar o exacerbar las comorbilidades (por ejemplo, deterioro cognitivo, depresión) [6]. Entre las alternativas terapéuticas no farmacológicas para el manejo del SLG se encuentra la dieta cetógena, la estimulación del nervio vago y la cirugía (abordaje paliativo y, en ocasiones, muy agresivo) [5] (Figura). Según la experiencia clínica en España, queda de manifiesto la necesidad de disponer de más opciones de tratamiento con eficacia probada para los pacientes con SLG.

Algoritmos de tratamiento de los síndromes epilépticos refractarios

El algoritmo propuesto para el manejo del SD por Wirrell et al considera tres líneas de tratamiento (Figura) [9].

Figura. Algoritmos de tratamiento de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut (antes de la aprobación del cannabidiol).

El SLG es resistente al tratamiento en un porcentaje elevado de pacientes [51]. Debido a los muchos tipos de crisis existentes en el SLG y sus comorbilidades, la elección de los fármacos anticrisis es compleja y, en muchas ocasiones, requiere una combinación de ellos [6], a menudo fuera de indicación. El algoritmo propuesto, antes de la aprobación del cannabidiol para el tratamiento del SLG, incluye tratamiento farmacológico y no farmacológico (Figura) [11].

Por lo tanto, los pacientes con SD y SLG se encuentran generalmente sometidos a una politerapia cambiante, asociada a una eficacia limitada y a efectos adversos relevantes, lo que refleja importantes necesidades no cubiertas.

Cannabidiol en el tratamiento de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut

El cannabidiol (Epidyolex^®) es un fármaco anticrisis en forma de solución oral de 100 mg/mL. Su indicación autorizada es como terapia añadida, junto con el clobazam, de las crisis epilépticas asociadas al SD y al SLG para pacientes desde los 2 años de edad. La Food and Drug Administration lo autorizó en 2018 y la Agencia Europea del Medicamento en 2019 [52,53], y es el primer y único medicamento a base de cannabidiol aprobado por esta última [30,54]. El cannabidiol es una molécula aislada de la planta Cannabis sativa [52]. Carece de propiedades psicoactivas, no produce el efecto ‘euforizante’ asociado con el cannabis y su capacidad de producir abuso es mínima [52,55]. Es el primer fármaco de una nueva clase de medicamentos anticrisis para el tratamiento de la epilepsia (categoría ATC de N03AX [‘Otros antiepilépticos’], código N03AX24) [56].

La administración conjunta de la solución oral de cannabidiol con clobazam aumenta tres veces las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de este último, el N-desmetil clobazam [53], lo cual se traduce en una eficacia adicional al combinarlo con este fármaco.

El mecanismo de acción del cannabidiol no se conoce con exactitud, como en la mayoría de los fármacos anticrisis. Se conoce que sus propiedades anticonvulsivas no se relacionan con la acción directa sobre los receptores cannabinoides clásicos. También se ha demostrado que en modelos experimentales de epilepsia reduce la hiperactividad de las neuronas a través de diferentes acciones: modulación del calcio intracelular a través del receptor acoplado a proteínas G 55 y los canales del receptor de potencial transitorio vaniloide 1, así como modulación de las señales mediadas por adenosina mediante la inhibición de la recaptación celular de adenosinas a través del transportador equilibrativo de nucleósidos 1 [54].

El programa de desarrollo clínico de cannabidiol incluyó cuatro ensayos clínicos en fase 3 [4,57-59], dos en el SD y dos en el SLG, un estudio de extensión abierto, y también se ha estudiado en uso compasivo (Expanded Access Program). En este programa de desarrollo clínico han participado más de 10 hospitales españoles.

Ensayos clínicos en fase 3

Los ensayos en fase 3, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, tuvieron un período basal de cuatro semanas, seguido de 14 semanas de tratamiento (dos semanas de escalado de dosis y 12 semanas de mantenimiento), una reducción progresiva de dosis en 10 días (un 10% cada día) y un período de seguimiento de cuatro semanas para evaluar la seguridad [60]. Estos estudios aportan datos de más de 700 pacientes con SD o SLG. El objetivo principal de los ensayos clínicos fue cuantificar el porcentaje de cambio en un tipo de crisis específica: en el SD fue la reducción del porcentaje de crisis convulsivas con respecto al período basal y en el SLG fue la reducción del porcentaje de crisis de caída con respecto al período basal. Además, en los ensayos clínicos en fase 3 se estudió la seguridad [60]. Los resultados de eficacia en los ensayos de SD se muestran en la tabla I. En el estudio GWPCARE1, la frecuencia de crisis convulsivas se redujo en el grupo con cannabidiol (20 mg/kg/día) una media de –38,9% (rango intercuartílico [RIC]: –69,5 a –4,8) con respecto al período basal. La diferencia media ajustada de crisis convulsivas entre el grupo con cannabidiol y el placebo fue de –22,8% –intervalo de confianza al 95% (IC 95%): –41,1% a –5,4; p = 0,001– [57]. En el estudio GWPCARE2, la frecuencia de crisis convulsivas al mes se redujo más en los grupos con 10 y 20 mg/kg/día de cannabidiol que en el grupo placebo. La diferencia media de crisis convulsivas entre el grupo con 10 mg/kg/día de cannabidiol y placebo fue de –29,8% (IC 95%: –46,2% a –8,4%; p = 0,0095); y entre el grupo con 20 mg/kg/día de cannabidiol y placebo fue de –25,7% (IC 95%: –43,2% a –2,9%; p = 0,0299).

Tabla I. Resultados de eficacia de la solución oral de cannabidiol en los ensayos clínicos de pacientes con síndrome de Dravet.
	Criterios de valoración	Medida	Resultado
GWPCARE1 [57,60]	Principal	Porcentaje de cambio de frecuencia de crisis convulsivas	20 mg/kg/día de cannabidiol: –38,9% (RIC: –69,5 a –4,8), observable desde el primer mes Placebo: –13,3% (RIC: –52,5 a 20,2%)
	Secundarios, durante el período de tratamiento (14 semanas)	Reducción ≥ 25% en la frecuencia de crisis convulsivas	OR = 2,1 (IC 95%: 1,01-4,35; p = 0,05)
		Reducción ≥ 50% en la frecuencia de crisis convulsivas	OR = 2 (IC 95%: 0,93-4,30; p = 0,08)
		Reducción ≥ 75% en la frecuencia de crisis convulsivas	OR = 2,21 (IC 95%: 0,82-5,95; p = 0,11)
		100% de reducción en crisis convulsivas	Cannabidiol 5% frente a placebo 0% Diferencia 4,9 (IC 95%: –0,5 a 10,3; p = 0,08)
		Reducción de crisis no convulsivas	Resultados no significativos no disponibles en la publicación
		Reducción de crisis totales	Diferencia entre grupos –19,2% (IC 95%: –39,25 a –1,17; p = 0,03)
GWPCARE2 [58]	Principal	Porcentaje de cambio (reducción) en las crisis convulsivas durante el período de tratamiento frente a valor basal	20 mg/kg/día: –45,7% (IC 95%: –34,2% a –55,2%) 10 mg/kg/día: –48,7% (IC 95%: –37,9% a –57,6%) Placebo: 26,9% (IC 95%: –11,9% a 39,4%)
	Secundarios, durante el período de tratamiento (14 semanas)	Porcentaje de cambio (reducción) en el total de todo tipo de crisis durante el período de tratamiento frente a valor basal	20 mg/kg/día: –47,3% (IC 95%: –36,9% a –56%) 10 mg/kg/día: –56,4% (IC 95%: –47,8% a –63,6%) Placebo: 29,7% (IC 95%: 16% – 41,1%)
	Secundarios, durante el período de tratamiento (14 semanas)	Participantes con una reducción ≥50% en la frecuencia de crisis durante el período de tratamiento frente a valor basal	20 mg/kg/día: (29/66) 49,3% 10 mg/kg/día: (33/67) 43,9% Placebo: (17/65) 26,2%
IC 95%: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio; RIC: rango intercuartílico.

Los resultados de eficacia en los estudios en fase 3 del SLG se muestran en la tabla II. En el estudio GWPCARE3, la reducción de la frecuencia de crisis de caída fue mayor en los grupos tratados con cannabidiol que en el grupo placebo; la diferencia media estimada entre el grupo con 20 mg/kg/día de cannabidiol y el de placebo fue de 21,6 (IC 95%: 6,7-34,8; p = 0,005), y la diferencia media estimada entre el grupo con 10 mg/kg/día de cannabidiol y el de placebo fue de 19,2 (IC 95%: 7,7-31,2; p = 0,002) [59]. En el estudio GWPCARE4, la reducción de crisis de caída con cannabidiol (20 mg/kg/día) durante las 14 semanas de tratamiento fue del 43,9% (RIC: –69,6 a –1,9). La diferencia media estimada entre el grupo tratado con cannabidiol y el grupo placebo fue de 17,21 (IC 95%: –30,32 a –4,09; p = 0,0135) durante el período de 14 semanas de tratamiento y 19,45 (IC 95%: –33,05 a –4,68; p = 0,0096) durante las 12 semanas de mantenimiento [4].

Tabla II. Resultados de eficacia de la solución oral de cannabidiol en los ensayos clínicos de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut.
	Criterios de valoración	Medida	Resultado
GWPCARE3 [59,60]	Principal	Porcentaje de cambio de crisis de caída	20 mg/kg/día: –41,9% 10 mg/kg/día: –37,2% Placebo: –17,2%
	Secundarios, durante el período de tratamiento (14 semanas)	Reducción ≥ 25% en la frecuencia de crisis de caída	20 mg/kg/día frente a placebo: OR = 2,11 (IC 95% = 1,1-4,04) 10 mg/kg/día frente a placebo: OR = 2,22 (IC 95% = 1,15-4,28)
		Reducción ≥ 50% en la frecuencia de crisis de caída	20 mg/kg/día frente a placebo: OR = 3,85 (IC 95% = 1,75-8,47; p < 0,001) 10 mg/kg/día frente a placebo: OR = 3,27 (IC 95% = 1,47-7,26; p = 0,003)
		Reducción ≥ 75% en la frecuencia de crisis de caída	20 mg/kg/día frente a placebo: OR = 12,33 (IC 95% = 2,76-55,13; p < 0,001) 10 mg/kg/día frente a placebo: OR = 4,55 (IC 95% = 0,93-22,22; p = 0,003)
		100% de reducción en crisis de caída	Resultados no incluidos en la publicación
		Reducción en crisis distintas a crisis de caída	20 mg/kg/día frente a placebo: 22,4 (IC 95% = 2,2-40,1) 10 mg/kg/día frente a placebo: 28,3 (IC 95% = 10,5-43,8)
		Reducción en crisis totales	20 mg/kg/día frente a placebo: 18,8 (IC 95% = 4,4-31,8; p = 0,009) 10 mg/kg/día frente a placebo: 19,5 (IC 95% = 7,5-30,4; p = 0,002)
GWPCARE4 [4,60]	Principal	Porcentaje de cambio en crisis de caída	20 mg/kg/día: –43,9% (RIC: –69 a –1,9%) Placebo: –21,8% (RIC: –45,7 a 1,7%)
	Secundarios, durante el período de tratamiento (14 semanas)	Reducción ≥ 25% en la frecuencia de crisis de caída	OR = 2,3 (IC 95%: 1,24-4,26; p = 0,0081)
		Reducción ≥ 50% en la frecuencia de crisis de caída	OR = 2,57 (IC 95%: 1,33-4,97; p = 0,0043)
		Reducción ≥ 75% en la frecuencia de crisis de caída	OR = 2,75 (IC 95%: 1,07-7,01; p = 0,0273)
		100% de reducción en crisis de caída	Resultados no significativos
		Reducción en crisis distintas a crisis de caída	Diferencia estimada –26,1 (IC 95%: –46,1 a –8,3; p = 0,0044)
		Reducción en crisis totales	Diferencia estimada –21,1 (IC 95%: –33,3 a –9,4; p = 0,0005)
IC 95%: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio; RIC: rango intercuartílico.

El perfil de seguridad de la solución oral de cannabidiol (Epidyolex^©, GW Pharmaceuticals) en los pacientes participantes en los ensayos se muestra en la tabla III. En general, la solución oral de cannabidiol (Epidyolex^©) fue bien tolerada durante el desarrollo clínico y la mayoría de los efectos adversos notificados son leves o moderados. Los más frecuentes en los ensayos clínicos fueron: somnolencia, disminución del apetito, diarrea, pirexia, cansancio y vómitos. La causa más frecuente de discontinuación del tratamiento fue el aumento de las transaminasas.

Tabla III. Resultados de tolerabilidad de la solución oral de cannabidiol en los ensayos clínicos en fase 3 en pacientes con síndrome de Dravet o síndrome de Lennox-Gastaut.
	Pacientes	Efectos adversos
GWPCARE1 [57,60]	Síndrome de Dravet	Observados en un 5% o más de los pacientes en alguna de las ramas del estudio: 20 mg/kg/día de cannabidiol: somnolencia (36%), diarrea (31%), disminución del apetito (28%), fatiga (20%), vómitos (15%), pirexia (15%), letargo (13%), infecciones (11%), convulsiones (11%) Placebo: somnolencia (10%), diarrea (10%), pirexia (8%), infecciones (8%), disminución del apetito (5%), vómitos (5%), letargo (5%), convulsiones (5%) Pacientes con niveles de GOT, GPT o GGT mayores de tres veces el límite superior normal: 20 mg/kg/día: 12 pacientes (tres se retiraron del estudio por este motivo y nueve continuaron el tratamiento con cannabidiol en el estudio, normalizando sus niveles de GOT/GPT) Placebo: un paciente, que fue retirado del estudio por este motivo Todos los pacientes con alteración de la función hepática tanto del grupo con cannabidiol como del grupo placebo estaban siendo tratados con ácido valproico
GWPCARE2 [58]	Síndrome de Dravet	Observados en un 5% o más de los pacientes en alguna de las ramas del estudio: 20 mg/kg/día de cannabidiol: disminución del apetito (27,54%), diarrea (26,09%), somnolencia (23,19%), fatiga (20,29%), pirexia (20,29%), vómitos (15,94%), nasofaringitis (11,59%), estado epiléptico (10,14%), agresión (8,7%), irritabilidad (7,25%), infecciones del tracto respiratorio superior (5,80%), infecciones del tracto respiratorio inferior (5,8%), toxicidad por agentes varios (5,8%), convulsión (5,8%), tremor (5,80%), conducta anormal (5,8%) 10 mg/kg/día: pirexia (23,44%), somnolencia (21,88%), diarrea (17,19%), disminución del apetito (15,63%), fatiga (7,81%), estado epiléptico (7,81%), vómitos (6,25%), nasofaringitis (6,25%) Placebo: pirexia (16,92%), disminución del apetito (16,92%), somnolencia (13,85%), diarrea (12,31%), estado epiléptico (12,31%), fatiga (10,77%), nasofaringitis (7,69%), vómitos (6,25%), convulsiones (6,25%) Pacientes con niveles de GOT, GPT o GGT mayores de tres veces el límite superior normal: 20 mg/kg/día: ocho pacientes con elevación de la GOT, ocho de la GPT y cuatro de la GGT 10 mg/kg/día: tres pacientes con elevación de la GOT, tres de la GPT y cuatro de la GGT Placebo: tres pacientes con elevación de la GGT
GWPCARE3 [59,60]	Síndrome de Lennox-Gastaut	Observados en un 5% o más de los pacientes en alguna de las ramas del estudio: 20 mg/kg/día de cannabidiol: somnolencia (30%), disminución del apetito (26%), diarrea (15%), infecciones del tracto respiratorio superior (13%), pirexia (12%), vómitos (12%), nasofaringitis (11%) 10 mg/kg/día: somnolencia (21%), disminución del apetito (16%), infecciones del tracto respiratorio superior (16%), diarrea (10%), estado epiléptico (10%), pirexia (9%) Placebo: pirexia (16%), infecciones del tracto respiratorio superior (14%), vómitos (12%), disminución del apetito (8%), nasofaringitis (7%), somnolencia (5%) Pacientes con niveles de GOT, GPT o GGT mayores de tres veces el límite superior normal: 20 mg/kg/día: 11 pacientes con elevación de la GOT o la GPT, nueve de ellos estaban en tratamiento con ácido valproico y en cuatro se llegó a suspender el tratamiento por este motivo 10 mg/kg/día: tres pacientes con elevación de la GOT o la GPT, dos de ellos estaban en tratamiento con ácido valproico y en uno se llegó a suspender el tratamiento por este motivo. En dos pacientes con elevación de la GOT, uno con elevación de la GPT y uno con elevación de la GGT se consideró que estaba relacionada con el cannabidiol Todas las elevaciones de la GOT/GPT se resolvieron (en tres pacientes espontáneamente, en dos tras entrar en la fase de extensión abierta y en nueve tras reducir o discontinuar la dosis de cannabidiol o reducir la dosis de otro fármaco anticrisis) Placebo: ningún caso
GWPCARE4 [4,60]	Síndrome de Lennox-Gastaut	Observados en un 5% o más de los pacientes en alguna de las ramas del estudio: 20 mg/kg/día de cannabidiol: diarrea (19%), somnolencia (15%), pirexia (13%), disminución del apetito (13%), vómitos (10%) Placebo: diarrea (8%), somnolencia (9%), pirexia (8%), vómitos (5%), disminución del apetito (2%) Pacientes con niveles de GOT, GPT o GGT mayores de tres veces el límite superior normal: 20 mg/kg/día: 20 pacientes presentaron elevación de la GOT/GPT, 16 de los cuales estaban en tratamiento concomitante con ácido valproico Todas las elevaciones de GOT/GPT del estudio se resolvieron espontáneamente durante el tratamiento (ocho en el grupo de cannabidiol y uno en el de placebo) tras la reducción de la dosis de ácido valproico (tres en el grupo de cannabidiol), tras cesar la dosis de cannabidiol (seis) o tras entrar en la fase de extensión abierta (tres) Cuatro pacientes con elevación de la GOT presentaron también elevación de la GPT. Tres de estos cuatro pacientes presentaron también elevación de la GGT Placebo: un paciente con elevación de la GOT/GPT
GGT: γ- glutamiltransferasa; GOT: transaminasa glutámico-oxalacética; GPT: transaminasa glutámico-pirúvica.

Estudio de extensión

Tras completar el período doble ciego de los estudios en fase 3 (GWPCARE 1, 2, 3 y 4), se ofreció a los pacientes participar en la fase de extensión abierta de los estudios, para evaluar, junto con la tolerabilidad, la eficacia de la solución oral de cannabidiol a largo plazo. Las principales conclusiones son que el tratamiento a largo plazo con la solución oral de cannabidiol muestra un perfil de seguridad aceptable y que se consigue una reducción clínicamente relevante de la frecuencia de las crisis en pacientes con SD y SLG, que se mantiene en el tiempo [61,62]. En el SD, entre las semanas 1 y 12, el porcentaje de reducción de crisis convulsivas fue del 38%; entre las semanas 13 y 24, del 43%; entre las semanas 25 y 36, del 43%; y entre las semanas 37 y 48, del 44% [61]. En el SLG, entre las semanas 1 y 12, el porcentaje de reducción de crisis convulsivas fue del 48%; entre las semanas 13 y 24, del 56%; entre las semanas 25 y 36, también del 56%; y entre las semanas 37 y 48, del 60% [63]. El perfil de seguridad observado después de cuatro años de tratamiento es comparable al observado en ensayos anteriores de Epidyolex. La pérdida del apetito y la diarrea fueron frecuentes, lo que posteriormente se evidenció con una pérdida de peso [64].

Uso compasivo y práctica clínica

En 2014, la Food and Drug Administration autorizó un programa de uso compasivo (Early Access Program) [63-66] con el objetivo de facilitar el acceso al tratamiento antes de su aprobación. Dicho programa proporciona datos de eficacia y seguridad a más largo plazo, que no difieren de los existentes en los estudios ya comentados y que pueden predecir mejor los resultados en la práctica clínica. Los resultados con más casos publicados incluyen a 58 pacientes con SD y a 94 con SLG [66]. A las 12 semanas de tratamiento, las crisis epilépticas motoras se redujeron el 50% o más en el 53% de los pacientes, el 75% o más en el 23% y el 100% en el 6%. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia (30%) y la diarrea (24%), y los autores consideran que la solución oral de cannabidiol tiene un perfil de seguridad aceptable.

Opinión de expertos

Tras la revisión de los resultados obtenidos en el programa de desarrollo clínico, la solución oral de cannabidiol se considera una terapia innovadora eficaz que podría permitir al profesional sanitario centrarse en algunas de las necesidades no cubiertas en los pacientes con SD o SLG y sus familiares más allá de las crisis como la conducta, la cognición, etc. La eficacia de la solución oral de cannabidiol no se limita a la reducción de las crisis, sino que también mejora su calidad de vida, tanto para los pacientes como para sus familias, al reducir potencialmente el número de visitas a urgencias y la utilización de otros servicios sanitarios; todo ello contribuye al bienestar del paciente y su entorno familiar.

Los efectos adversos registrados durante los ensayos clínicos con la solución oral de cannabidiol deben ser interpretados en el contexto de la enfermedad, su tratamiento y la propia formulación de la solución oral.

Es también importante resaltar que la aparición de crisis epilépticas y de estados epilépticos en los ensayos clínicos ha sido más marcada en los pacientes tratados con placebo, lo que indica su relación con la propia evolución natural de la enfermedad.

Conclusiones

El manejo de los pacientes con SD y SLG resulta muy complejo debido a la gran variedad de crisis que se pueden presentar y a su refractariedad a los diferentes tratamientos utilizados. Las probabilidades de conseguir un control completo de las crisis disminuyen de forma proporcional al número de fármacos probados.

La solución oral de cannabidiol (Epidyolex^©, GW Pharmaceuticals) es un medicamento innovador, con una estructura distinta al resto de los fármacos anticrisis utilizados habitualmente para el tratamiento de las crisis en estos síndromes y con un mecanismo de acción multimodal, cuya eficacia y seguridad han sido evaluadas en más de 700 pacientes con SD o SLG.

La ausencia de opciones farmacológicas eficaces para el tratamiento de pacientes con SD y SLG constituye claramente una necesidad no cubierta y la aportación clínica de la solución oral de cannabidiol viene a cubrir necesidades terapéuticas, al paliar el impacto de estos síndromes y sus consecuencias, y aportar mejoras en su calidad de vida, tanto para los pacientes como para sus familias.

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New therapeutic approach in Dravet syndrome and Lennox-Gastaut syndrome with cannabidiol

Introduction. Dravet syndrome (DS) and Lennox-Gastaut syndrome (LGS) are two serious epileptic syndromes with paediatric onset which are refractory to therapy and are associated with an important increase in mortality rates and comorbidities compared to the general population. These pathologies have a strong impact on the lives of patients and their families, because they undergo multiple pharmacological therapies (many of them without specific indication), with frequent changes due to poor efficacy and associated adverse effects. The specialists who care for these patients highlight unmet needs and the lack of specific, safe and effective treatments for better management of the syndrome.

Development. A group of four neurologists specializing in epilepsy has met to review the scientific literature and evaluate the efficacy and safety of oral solution cannabidiol in the treatment of these syndromes, both in randomized clinical trials (CT) and in some observational studies.

Conclusions. Cannabidiol is positioned as an innovative therapy that allows better control of epileptic seizures and comorbidities of DS and LGS, furthermore its efficacy and safety have been evaluated in more than 700 patients. In CTs, cannabidiol significantly reduced the percentage of convulsive seizures and drop seizures compared to placebo in patients with DS and LGS respectively, which could improve their quality of life and that of their family members. The most frequent adverse effects reported were somnolence and decreased appetite. Elevated liver aminotransferase levels were also reported, especially in patients given concomitant sodium valproate. This therapy may allow better control of the epileptic seizures associated with these syndromes.

Key words. Antiepileptic. Cannabidiol. Dravet syndrome. Lennox-Gastaut syndrome. Refractory epilepsy. Severe epilepsy.

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Introducción

Situación de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut en España

Síndrome de Dravet

Síndrome de Lennox-Gastaut

Algoritmos de tratamiento de los síndromes epilépticos refractarios

Cannabidiol en el tratamiento de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut

Ensayos clínicos en fase 3

Estudio de extensión

Uso compasivo y práctica clínica

Opinión de expertos

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