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Joubert syndrome: incidence and clinicoradiological description of a genotyped series of seven cases

J.M. Ramos-Fernández, A. Extraviz-Moreno, R. Calvo-Medina, C. Ruiz-García, M.D. Mora-Ramírez [REV NEUROL 2021;73:115-120] PMID: 34308544 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7304.2021066

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number 04 | Nº of views of the article 33.244 | Nº of PDF downloads 209 | Article publication date 15/08/2021

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Joubert syndrome is produced by an alteration of the ciliary proteins essential for the structure and function of neurons and organs such as the kidneys, liver, sight, and hearing. Some 34 mutations are currently known. OBJECTIVE. Calculate the incidence / prevalence, describe the phenotype / genotype and radiological alterations of this ciliopathy in our health area.

PATIENTS AND METHODS We reviewed the medical records with a diagnosis of Joubert Syndrome in the last 10 years to collect phenotype, radiological characteristics, and extra-neurological manifestations in relation to the genetic alteration detected.

RESULTS 7 cases were included: 5 children (6 -17 years). They had 6 different mutations. Hypotonia, thin / long fingers and delayed psychomotor development were constant. They presented dysmorphic features, mental retardation, ocular apraxia, and nystagmus indistinctly in 3/7; Neonatal apnea/hyperpnea 2/7; hypoplasia of vermis 7/7; Molar syndrome was evident in 6/7 and in 2/7 there was elongation-thinning of cerebellar peduncles. Pontomesencephalic junction tightness 6/7; fastigium of the IV ventricle high in 4/7. Among the somatic complications, retinopathy 2/7, retinal coloboma 1/7, liver fibrosis 1/7, nephronoptysis 1/7 and renal cyst 1/7.

CONCLUSIONS The incidence of Joubert syndrome was at least 1 / 20,000 newborns / year. The pontomesencephalic and peduncular radiological alterations were constant. Hypotonia, psychomotor retardation, and thin / long fingers affected all cases. KeywordsCerebellar vermis Ciliopathies Eye abnormalities Intellectual disability Joubert syndrome Kidney diseases

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Introducción

El síndrome de Joubert fue descrito por primera vez en 1969 [1] y en la actualidad se engloba entre las ciliopatías. Los cilios primarios son orgánulos inmóviles que sobresalen de la superficie de casi todos los tipos de células. Son necesarios para el desarrollo embrionario [2]. El síndrome de Joubert es un trastorno infrecuente, con una prevalencia estimada de 1 de cada 80.000-100.000 recién nacidos vivos [3], que provoca una alteración del neurodesarrollo, junto con otras alteraciones pleomórficas según la mutación implicada. Su diagnóstico se sospecha por las manifestaciones clásicas de hipotonía, patrón respiratorio neonatal anormal, que incluye apnea y taquipnea, retraso en el desarrollo psicomotor y apraxia ocular, características clínicas típicas que se observan en los niños con síndrome de Joubert [4]. Las malformaciones del mesencéfalo dan como resultado el ‘signo del molar’, prácticamente patognomónico en la imagen axial por resonancia magnética [1,5-7].

El síndrome de Joubert forma parte de un espectro de manifestaciones que incluyen distrofia retiniana, colobomas oculares, enfermedad renal, encefalocele occipital, fibrosis hepática, polidactilia, hamartomas orales y anomalías endocrinas [5,8]. Se observan variaciones intra- e interfamiliares, y es genéticamente muy heterogéneo. Se puede establecer un diagnóstico molecular aproximadamente en el 62-94%, según las series, de los individuos con un diagnóstico clínico de síndrome de Joubert, mediante la identificación de variantes patógenas bialélicas en uno de los 33 genes autosómicos recesivos relacionados con el síndrome de Joubert o una variante patógena heterocigota en el gen ligado al cromosoma X relacionado con él.

La neurorradiología por resonancia magnética desempeña un papel fundamental para el diagnóstico de este síndrome. Las alteraciones radiológicas descritas en la literatura científica sobre la enfermedad estudiada incluyen, además del signo del molar, presente casi de manera constante en la proyección axial, la elongación de los pedúnculos cerebelosos superiores, junto con una horizontalización de sus trayectorias, habitualmente de forma bilateral. Asimismo, es frecuente encontrar una profundidad excesiva de la fosa interpeduncular prácticamente desde el puente [7] y un adelgazamiento de la unión pontomesencefálica con un ángulo acentuado entre la protuberancia y el mesencéfalo. Además, es prácticamente constante la hipo/aplasia del vermis cerebeloso, junto con una morfología alterada del IV ventrículo y una posición anómala de su fastigio.

Sobre la base de los casos previamente publicados, se ha ido estableciendo una correlación entre las distintas manifestaciones asociadas y los genes relacionados. Así, se reconoce la forma clásica de síndrome de Joubert y las que se presentan con retinopatía, con nefropatía, con afectación oculorrenal y con afectación hepática, y una miscelánea de síndromes alélicos con afectación múltiple neurológica y sistémica [3].

La asociación de defectos ciliares con fenotipos específicos no se ha dilucidado por completo, dada la complejidad genética de su etiología. El objetivo de nuestro estudio es revisar el espectro de afectación de los casos diagnosticados de síndrome de Joubert en los últimos 10 años en nuestra área de salud a la luz de los conocimientos actuales de esta ciliopatía, y presentar nuestra casuística, incidencia y relación genotipo-fenotipo.

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo descriptivo de casos diagnosticados de síndrome de Joubert. Para ello, se revisaron las historias clínicas anonimizadas de los pacientes atendidos en nuestra unidad de neurología pediátrica de un hospital de tercera referencia que cumplieran criterios clinicorradiológicos de síndrome de Joubert de enero de 2010 a enero de 2020. El síndrome clásico se caracterizó por los tres hallazgos principales de hipotonía, retraso en el desarrollo, y una malformación distintiva del cerebelo y del tronco encefálico cuyo exponente más específico es el llamado signo del molar, aunque también se revisó la presencia de otras alteraciones neuroanatómicas muy relacionadas con la enfermedad. Así, se analizó, además, la existencia de alteraciones como:

Hipoplasia/aplasia del vermis cerebeloso.
Elongación horizontal de los pedúnculos cerebelosos superiores.
Estrechez en la unión pontomesencefálica.
Tamaño de la fosa interpeduncular.
Posición del fastigio del IV ventrículo.
Otros hallazgos, como displasias corticales, polimicrogiria y encefalocele.

De las manifestaciones clásicas, se tomó nota de la presencia de hipotonía, apraxia oculomotora, nistagmo, estrabismo, ataxia del tronco, apnea/polipnea, retraso psicomotor y rasgos dismórficos. Asimismo, se recogieron el sexo, la edad en el momento del estudio y la edad en el momento del diagnóstico.

De las posibles asociaciones que pueden acontecer en el espectro del síndrome de Joubert, se recogió la incidencia de las siguientes alteraciones: distrofia retiniana, colobomas oculares, enfermedad renal, quistes renales, encefalocele occipital, fibrosis hepática, polidactilia, hamartomas orales y anomalías endocrinas.

Para el cálculo de la prevalencia e incidencia, se tomaron en consideración los datos poblacionales y de recién nacidos por año del área de influencia atendida por el hospital de referencia del estudio.

El estudio siguió las consideraciones éticas del comité de investigación hospitalario y los autores no tuvieron ningún conflicto de interés que declarar.

Resultados

Durante el período estudiado se encontraron siete pacientes diagnosticados de síndrome de Joubert con criterios clinicorradiológicos: cinco varones y dos mujeres de entre 5 y 17 años. Con relación a la natalidad del área de influencia, se calculó una incidencia de 1 caso de cada 20.000 recién nacidos/año y una prevalencia para menores de 14 años de 1 de cada 16.000.

Presentaban afectación en seis genes diferentes previamente descritos para el síndrome de Joubert: en cinco casos dirigidos por la sospecha clinicorradiológica mediante panel multigén y en un caso, por exoma clínico. Fue constante la hipotonía, los dedos finos/largos y el retraso en el desarrollo psicomotor. Presentaban rasgos dismórficos, retraso mental, apraxia ocular y nistagmo indistintamente 3/7; la apnea/hiperpnea neonatal se constató en 2/7 y no constaba en el resto de los casos.

En cuanto a las alteraciones radiológicas, el signo del molar fue evidente en 5/7 (Fig. 1) y en 2/7 había elongación-adelgazamiento de los pedúnculos cerebelosos (Fig. 2). El corte anatómico había hecho pasar desapercibido el signo, si bien, en un análisis posterior, a la vista de los resultados genéticos, se pudieron encontrar alteraciones compatibles con el signo del molar.

Figura 1. Imágenes por resonancia magnética. Izquierda axial: FLAIR. Signo clásico del molar con elongación y engrosamiento de los pedúnculos cerebelosos superiores y aumento de la fosa interpeduncular a la altura del corte horizontal mostrado en el mesencéfalo. Centro y derecha: T₂. Aplasia del vermis cerebeloso.

Figura 2. Imágenes por resonancia magnética del síndrome de Joubert. Izquierda sagital: T₁, posición elevada del fastigio del IV ventrículo a los 3 meses de vida. Izquierda horizontal: T₁, aplasia del vermis cerebeloso. Centro: T₁, posición elevada del fastigio del IV ventrículo a los 6 años de vida. Derecha superior: T₁, elongación con adelgazamiento de los pedúnculos cerebelosos superiores en corte oblicuo de la parte superior de protuberancia. Derecha inferior: aumento de la fosa interpeduncular del mesencéfalo.

También fueron evidentes la estrechez en la unión pontomesencefálica en 6/7, con una morfología anómala y una angulación excesiva de esta unión (Figs. 1-3). El IV ventrículo mostraba una morfología elongada craneocaudal (Figs. 2 y 3) y una alteración de la posición de su fastigio, que en la mayoría de los casos se situaba alto con respecto a la posición habitual (4/7) (Fig. 2). En un caso particular, la posición del fastigio era singularmente baja (Fig. 3). La afectación del vermis total o parcialmente se halló en 7/7 y también fue constante la morfología anómala del mesencéfalo, con una pronunciada fosa interpeduncular desde la protuberancia (Figs. 1-3).

Figura 3. Imágenes por resonancia magnética en el síndrome de Jouber. Izquierda: T₂, aumento de la fosa interpeduncular del mesencéfalo. Centro: T₂, hipoplásica del vermis cerebeloso. Derecha: T₂, posicion descendida del fastigio del IV ventrículo y estrechez de la unión pontomesencefálica.

En nuestra serie no se constataron anomalías supratentoriales, como encefalocele, trastornos de la migración o polimicrogiria, descritas en otras series.

El cuadro de hallazgos clínicos globales y radiológicos, y su correlación con el gen afecto y el tipo de la clasificación de síndrome de Joubert se muestran en la tabla. Entre las complicaciones somáticas encontradas se constató retinopatía en 3/7, coloboma retiniano en 1/7, fibrosis hepática en 1/7, nefronoptisis en 1/7 y quiste renal en 1/7 (Tabla).

Tabla. Distribución genotipo-fenotipo de siete casos de síndrome de Joubert.
	Total	1	2	3	4	5	6	7
Gen afecto		ZNF423	TMEM67	KIAA0586	¿?	TCTN2	AHI1	CEP290
Tipo de síndrome de Joubert		19	6	23		24	3	5
Edad (años)	5-17	10	6	6	17	9	10	5
Edad en el diagnóstico (años)	2 meses-9	8	2 meses	4	9	5	5	3
Sexo	5 varones/2 mujeres	Varón	Varón	Varón	Varón	Mujer	Mujer	Varón
Hipotonía	7/7	1	1	1	1	1	1	1
Apnea/taquipnea	2/7	1	1	0	?	0	?	0
Retraso psicomotor	7/7	1	1	1	1	1	1	1
Apraxia ocular	4/7	0	1	1	1	0	1	0
Nistagmo	2/7	0	0	0	1	0	1	0
Estrabismo	1/7	0	0	0	0	1	0	0
Ataxia	5/7	1	1	0	1	1	0	1
Dismorfia facial	3/7	1	0	0	0	1	0	1
Hallazgos radiológicos
Signo del molar	5/7	?	1	1	1	?	1	1
Aumento de la fosa interpeduncular	7/7	1	1	1	1	1	1	1
Elongación del PCS	7/7	1	1	1	1	1	1	1
Posición del fastigio alta	5/7	Baja	1	1	0	1	1	1
Hipo/aplasia del vermis	7/7	1	1	1	1	1	1	1
Istmo pontomesencefálico delgado	6/7	1	1	1	?	1	1	1
Alteración supratentorial	0/7	0	0	0	0	0	0	0
Afectación extraneurológica
Retinopatía	3/7	1	1	0	0	0	1	0
Coloboma	1/7	0	1	0	0	0	0	0
Polidactilia	0/7	0	0	0	0	0	0	0
Fibrosis hepática	1/7	0	1	0	0	0	0	0
Quiste renal	1/7	0	0	0	0	0	0	1
Nefronoptisis	1/7	0	0	0	0	0	0	1
Labio/paladar hendido	0/7	0	0	0	0	0	0	0
?: sin datos; 0: ausencia de la alteración; 1: presencia de la alteración; PCS: pedúnculo cerebeloso superior.

Discusión

La incidencia y la prevalencia encontradas en nuestro estudio parecen superiores a las descritas, tal y como apuntan algunos autores, que dicen que han estado claramente subestimadas [4] en la mayoría de las publicaciones. Aunque es posible que la longevidad de estos pacientes esté mermada, las cifras estimadas para población global de 1 de cada 80.000-100.000 de prevalencia parecen escasas [3].

Con respecto al fenotipo relacionado con los genes afectos en nuestra serie, sigue el patrón de las revisiones publicadas hasta ahora, con algunas peculiaridades remarcables. Así, en primer lugar, cabe destacar que los casos presentados obedecen a los genes frecuentes o habituales, salvo el caso 1 de la tabla [3,4,9,10]. Este caso afecta al gen ZNF423, con menos del 1% de los casos publicados [4], y ha sido descrito asociado a afectación fundamentalmente renal y, en raros casos, como el presentado aquí, también a retinopatía [9].

En general, todos los genes patógenos que causan el síndrome de Joubert localizan su proteína en el cilio primario, el cuerpo basal o el centrosoma, donde pueden desempeñar un papel en la formación, la morfología y/o la función de estos orgánulos. Los cilios son proyecciones pilosas que se encuentran en la membrana y que están ancladas por el cuerpo basal. Los cilios móviles tienen una estructura axonemal de 9 + 2 microtúbulos que permite el movimiento y el flujo de líquidos; se encuentran en tipos de células especializadas, como el epitelio respiratorio y los espermatozoides. Existen también los cilios primarios, que tienen una estructura de microtúbulos 9 + 0 y generalmente no son móviles. Los cilios primarios se encuentran en la mayoría de los tipos de células y parecen desempeñar un papel en la quimiosensación, la mecanosensación y la señalización celulares involucradas en la diferenciación, la división y la polaridad celulares. Las anormalidades en los cilios comparten muchas características, que incluyen enfermedad renal, distrofia retiniana y polidactilia [10]. Hoy en día se comprende que el síndrome de Joubert es un cuadro de afectación multiorgánica y, por ello, la terminología actual habla del espectro del síndrome de Joubert y su pronóstico está ligado a la extensión orgánica de la afectación. Parece claro que las alteraciones pontomesencefálicas y pedunculares, y la hipo/aplasia del vermis son universales en el síndrome de Joubert, y en nuestra serie fueron constantes. La altura del fastigio y la delgadez de la unión pontomesencefálica se refieren menos, pero sirven de ayuda al diagnóstico de esta patología, sobre todo cuando el corte resulte oblicuo y pueda enmascarar el signo del molar.

En nuestra serie, el único paciente con afectación renal en el momento de estudio fue el caso 7, cuyo gen afectado fue CEP290, que codifica una proteína de 290 kDa llamada nefrocistina-6. Se trata, además, de uno de los más presentes entre las causas del síndrome de Joubert, con una frecuencia del 7-10% de todos los casos.

La afectación retiniana se asoció a los genes AHI1, TMEM67 y el ya comentado ZNF423. El síndrome de Joubert por alteración del gen AHI1 tiene una gravedad muy variable, pero su implicación en los cilios de los fotorreceptores retinianos está delimitada [11]. En cuanto al gen TMEM67, es posiblemente el más prevalente, hasta con el 20% de los casos, y sus variantes más graves se relacionan con el síndrome de Meckel [12]. En nuestra serie, fue el único que asoció fibrosis hepática, aparte de la afectación retiniana, en la llamada variante COACH [13] (del inglés cerebellar vermis hypoplasia, oligophrenia, ataxia, coloboma, hepatic fibrosis).

El caso asociado al gen TCTN2, clásicamente de afectación orofasciodigital [4], se presentó como un síndrome de Joubert clásico sin otras anomalías orgánicas en el momento del estudio. Tampoco presentaba anomalías esqueléticas el caso asociado al gen KIAA0586, que se ha descrito en relación con un cuadro de displasia torácica asfixiante dentro de un espectro amplio de afectación [14].

En nuestra serie, la hipotonía, el retraso psicomotor y los dedos finos/largos afectaron a todos los casos, y la retinopatía fue la afectación extraneurológica más frecuente.

Respecto a las manifestaciones radiológicas, conviene recordar que todos los casos presentaban alteraciones disformativas en el rombencéfalo. El clásico signo del molar puede pasar desapercibido en cortes oblicuos sobre el mesencéfalo, por lo que se debe prestar atención a otros estigmas, como la aplasia/hipoplasia del vermis cerebeloso y la posición del fastigio del IV ventrículo. También orienta el aumento de la fosa interpeduncular y la estrechez de la unión pontomesencefálica. En los trabajos centrados sobre la radiología del síndrome de Joubert [7], se enfatiza el hallazgo de la horizontalización de los pedúnculos cerebelosos superiores y su elongación. Con frecuencia, se habla también de engrosamiento, pero es posible que también pueda evidenciarse elongación con adelgazamiento, como en el caso 3 (Fig. 2).

Por último, cabe recordar que hace 10 años sólo se habían descrito 10 de los 34 genes conocidos hasta la fecha [3], y es muy probable que sigan encontrándose otros relacionados con el síndrome de Joubert. Por ello, ante la sospecha diagnóstica, es imprescindible un panel multigén. Si la sospecha es muy sólida y no existe conclusión diagnóstica molecular, dado que aún existen casos sin gen asociado, se aconseja la realización de un triexoma o un incluso un genoma [4] para valorar mutaciones intrónicas u otros posibles genes de la estructura ciliar que puedan estar implicados.

Para concluir, cabe recordar como consideraciones de nuestro estudio que la incidencia del síndrome de Joubert fue de al menos 1 de cada 20.000 recién nacidos/año. Las alteraciones radiológicas pontomesencefálicas y pedunculares fueron constantes. La hipotonía, el retraso psicomotor y los dedos finos/largos afectaron a todos los casos.

Bibliografía

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Joubert syndrome: incidence and clinicoradiological description of a genotyped series of seven cases

Introduction. Joubert syndrome is produced by an alteration of the ciliary proteins essential for the structure and function of neurons and organs such as the kidneys, liver, sight, and hearing. Some 34 mutations are currently known.

Objective. Calculate the incidence / prevalence, describe the phenotype / genotype and radiological alterations of this ciliopathy in our health area.

Patients and methods. We reviewed the medical records with a diagnosis of Joubert Syndrome in the last 10 years to collect phenotype, radiological characteristics, and extra-neurological manifestations in relation to the genetic alteration detected.

Results. 7 cases were included: 5 children (6 -17 years). They had 6 different mutations. Hypotonia, thin / long fingers and delayed psychomotor development were constant. They presented dysmorphic features, mental retardation, ocular apraxia, and nystagmus indistinctly in 3/7; Neonatal apnea/hyperpnea 2/7; hypoplasia of vermis 7/7; Molar syndrome was evident in 6/7 and in 2/7 there was elongation-thinning of cerebellar peduncles. Pontomesencephalic junction tightness 6/7; fastigium of the IV ventricle high in 4/7. Among the somatic complications, retinopathy 2/7, retinal coloboma 1/7, liver fibrosis 1/7, nephronoptysis 1/7 and renal cyst 1/7.

Conclusions. The incidence of Joubert syndrome was at least 1 / 20,000 newborns / year. The pontomesencephalic and peduncular radiological alterations were constant. Hypotonia, psychomotor retardation, and thin / long fingers affected all cases.

Key words. Cerebellar vermis. Ciliopathies. Eye abnormalities. Intellectual disability. Joubert syndrome. Kidney diseases.

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