Original

Lambert-Eaton myasthenic syndrome

M.A. Hernández, A.A. Köhler, M. Marrodán, A. Lautre, P. Brand, M. Nogués, F. Barroso [REV NEUROL 2021;73:96-100] PMID: 34291446 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7303.2021140

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number 03 | Nº of views of the article 40.917 | Nº of PDF downloads 362 | Article publication date 01/08/2021

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Introducción y objetivo Pacientes y métodos Resultados Discusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Early diagnosis based on clinical findings, neurophysiological studies and serum antibody titres allows early initiation of symptomatic treatment and oncological screening. Reports of patients with LEMS in Latin America are scarce.

AIM This article aims to describe the characteristics of patients with LEMS from a private centre in Buenos Aires, Argentina, and to compare them with those of other series that have been published.

PATIENTS AND METHODS The medical records of 13 patients with LEMS with clinical findings, compatible electromyogram and/or positive antibodies were reviewed. Follow-up was performed until associated neoplasia was ruled out or confirmed according to the recommended algorithms.

RESULTS Four patients were diagnosed with T-LEMS, two of them with small-cell lung carcinoma. Of the nine patients with NT-LEMS, five had a DELTA-P score of 3 and 4. Nine patients presented with the classic clinical triad from the onset of the disease. All patients had electromyogram findings compatible with presynaptic neuromuscular plaque defect. Of the total, 70% improved symptomatically with pyridostigmine.

CONCLUSIONS The clinical findings, together with compatible neurophysiological studies, are sufficient for the diagnosis of LEMS. The relationship between the DELTA-P score and the risk of small-cell lung carcinoma could not be replicated. Symptomatic treatment with pyridostigmine represents an effective therapeutic alternative. KeywordsLambert-Eaton myasthenic syndrome LEMS Neuromuscular plaque P/Q-type voltage-gated calcium channels Paraneoplastic syndrome Small-cell lung carcinoma

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Introducción y objetivo

Actualmente, se reconoce el síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton (LEMS) como un trastorno mediado por anticuerpos dirigidos contra los canales de calcio dependientes del voltaje de tipo P/Q y de tipo N presinápticos de la unión neuromuscular (anticuerpos anti-VGCC).

Alrededor del 60% de los casos de LEMS se presentan como un fenómeno paraneoplásico –LEMS asociado a tumor (T-LEMS)–, y el carcinoma de pulmón de células pequeñas es la neoplasia más frecuentemente asociada [1,2]. En menor medida, se han descrito casos secundarios a procesos linfoproliferativos, timomas o tumores prostáticos [3]. Por otro lado, los casos que no presentan neoplasias concomitantes se consideran idiopáticos, pero asociados a una enfermedad autoinmunitaria subyacente –LEMS no tumorales (NT-LEMS)– [1].

La puntuación validada Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P) brinda una predicción temprana de la posibilidad de asociación con carcinoma de pulmón de células pequeñas [4].

El diagnóstico de esta rara entidad está fundado en los signos y síntomas clínicos, los estudios neurofisiológicos y la dosificación de títulos de anticuerpos en el suero [2].

La tríada clínica clásica (debilidad muscular, hiporreflexia/arreflexia y trastornos autonómicos) puede no observarse en todos los pacientes, ya que presenta un inicio gradual e instalación insidiosa [2]. En la mayoría de los casos, la debilidad comienza en los miembros inferiores. La afectación autonómica rara vez la refiere el propio paciente y no se presenta de forma aislada, y se encuentra en el 37-96% de los pacientes (la prevalencia aumenta con la evolución de la enfermedad). La boca y el ojo seco son los síntomas más comúnmente referidos, seguidos de la disfunción eréctil en los hombres y el estreñimiento [2,3]. La facilitación de los reflejos (aparición o aumento de los reflejos osteotendinosos en forma transitoria, después de un esfuerzo sostenido) se evidencia aproximadamente en el 40% de los casos [3].

Los estudios neurofisiológicos de los pacientes con LEMS presentan respuestas características y se observan normalmente potenciales de acción muscular compuestos de baja amplitud en reposo, con una respuesta progresiva mayor del 100% después de la contracción muscular voluntaria máxima durante 10 segundos (facilitación) [5] o después de la estimulación repetitiva a alta frecuencia (20-50 Hz). La estimulación repetitiva a baja frecuencia (3 Hz) demostrará una disminución mayor del 10%, mientras que la electromiografía de fibra única evidenciará un jitter aumentado en la mayoría de los casos [3].

Tanto los resultados de los estudios neurofisiológicos como el hallazgo de títulos elevados de anticuerpos anti-VGCC en el suero confirman el diagnóstico y estos últimos se detectan en el 85% de los casos de los NT-LEMS y en cerca del 100% de los T-LEMS [2].

El tratamiento incluye fundamentalmente el de la neoplasia asociada, como así también el control sintomático. La 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) se considera el fármaco de elección y mejora la debilidad muscular a través del incremento de la liberación de acetilcolina en el terminal sináptico. La utilización de piridostigmina en pacientes con LEMS no se ha estudiado en ensayos clínicos y existen series de casos abiertas y de pocos pacientes que sugieren una mejoría sintomática con su uso [5].

Son muy pocos los informes de pacientes con LEMS en Latinoamérica y se contabilizan actualmente menos de 20 casos en PubMed [6-9]. El objetivo de este trabajo es describir nuestra experiencia en el diagnóstico y el seguimiento de pacientes con LEMS, a fin de contribuir al conocimiento y al entendimiento de esta patología en nuestra región.

Pacientes y métodos

Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de pacientes que consultaron entre 2002 y 2020 en Fleni con sospecha de LEMS.

El diagnóstico se realizó de acuerdo con la presencia de signos y síntomas característicos, electromiograma compatible y/o títulos elevados de anticuerpos en el suero, en concordancia con los criterios establecidos [2].

En todos los casos, se completaron estudios de búsqueda oncológica con tomografía computarizada de cuerpo completo con contraste oral y endovenoso. En caso negativo, se realizó una tomografía computarizada por emisión de positrones con el fin mencionado. Independientemente de estos resultados, se realizó el seguimiento de los pacientes hasta descartar o confirmar una neoplasia asociada, de acuerdo con los algoritmos recomendados [2] y la puntuación DELTA-P individual consignada en el momento del diagnóstico.

Se registraron datos demográficos, hallazgos clínicos en el examen físico y curso de la enfermedad, estudios neurofisiológicos y respuesta al tratamiento instaurado.

De acuerdo con la disponibilidad, se realizó la dosificación de títulos de anticuerpos anti-VGCC en el suero y se consideró positivo un título mayor de 0,02 mmol/L. Los pacientes a quienes no se pudo estudiar con los anticuerpos alcanzaron el diagnóstico de LEMS por los hallazgos clínicos y neurofisiológicos.

Todos los estudios neurofisiológicos se realizaron e interpretaron por especialistas en neurofisiología de nuestro centro.

Si bien se revisaron completamente todos los pacientes con eventual sospecha de LEMS, solamente se incluyó a los que contaran en sus registros con información demográfica, clínica y electrofisiológica que permitiera sustentar el diagnóstico mencionado.

Resultados

De los 14 pacientes iniciales con diagnóstico de LEMS, uno de ellos fue excluido por no contar con suficiente seguimiento ni información en el momento de la revisión.

Los cuatro casos con diagnóstico de T-LEMS presentaban antecedente de tabaquismo: en tres de ellos se había registrado un carcinoma de pulmón (células pequeñas y no células pequeñas) y en uno de ellos una neoplasia de origen linfoide. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 70 años (rango: 67-73 años).

El 69% de los casos (n = 9) correspondió a NT-LEMS, con una edad promedio en el momento del diagnóstico de 56 años (rango: 15-73 años) y una media de seguimiento de 5,3 años. De ellos, cuatro casos presentaban en la consulta inicial una puntuación DELTA-P de 1 y 2 puntos, mientras que en cinco casos se observó una DELTA-P de 3 y 4 puntos. El cribado oncológico promedio fue de 4,5 años para los pacientes con DELTA-P de 1 y 2 puntos. En el caso de los pacientes con puntuación igual o mayor de 3, el seguimiento fue de siete meses en uno de ellos y de 8,9 años en promedio en los cuatro casos restantes.

Con respecto a los hallazgos clínicos, nueve pacientes manifestaron la tríada clínica clásica de inicio. El 92% (n = 12) de los enfermos presentó debilidad en los miembros inferiores como síntoma inicial y el 77% (n = 10) manifestó síntomas bulbares durante el transcurso de su enfermedad. El 61% (n = 8) presentó afectación autonómica, y la boca seca fue el síntoma de mayor prevalencia (n = 6). Ningún paciente con T-LEMS refirió este último síntoma. Los datos clínicos y demográficos de los pacientes se encuentran detallados en la tabla I.

Tabla I. Características demográficas y clínicas de los pacientes con diagnóstico de síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton.

Paciente

Edad en el momento del diagnóstico (años)

Sexo

Debilidad en los miembros inferiores inicial

Hiporreflexia/arreflexia

Hipotensión ortostática

Boca seca/ojo seco

Estreñimiento

Impotencia

Disnea

Disartria

Disfonía

Disfagia

Diplopía

Pérdida de peso

Neoplasia asociada

Puntuación DELTA-P

DELTA-P: Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction.

El tiempo medio desde el inicio de los síntomas al momento de consulta fue menor en los pacientes con T-LEMS (4,7 meses ± 4,2 meses) respecto de los pacientes con NT-LEMS (9,1 meses ± 7,8 meses).

Los estudios electromiográficos presentaron hallazgos compatibles con defecto de placa neuromuscular presináptico en el 100% de los casos.

Sólo tres casos pudieron ser estudiados con anticuerpos séricos anti-VGCC y se evidenciaron títulos elevados en todos ellos.

En 10 pacientes, el tratamiento inicial consistió en piridostigmina y el 70% refirió mejoría de la fuerza. En ocho de ellos se incorporó en el seguimiento 3,4-DAP, mientras que cuatro pacientes (T-LEMS, n = 3; y NT-LEMS, n = 1) requirieron administración de inmunoglobulina G humana endovenosa (2 g/kg) en el momento del diagnóstico por la gravedad de los síntomas.

Los datos correspondientes al tratamiento se encuentran detallados en la tabla II.

Tabla II. Detalle del tratamiento de los pacientes con diagnóstico de LEMS.
Paciente	Fecha del diagnóstico de LEMS	IgIV en el diagnóstico	Dosis de IgIV	Fecha de inicio de la IgIV	Piridostigmina	Fecha de inicio de la piridostigmina	Respuesta subjetiva a la piridostigmina	3,4-DAP	Fecha de inicio de la 3,4-DAP	Respuesta subjetiva a la 3,4-DAP
1	15.08.2010							X	27.03.2014	X
2	25.01.2017				X	10.04.2017	X	X	16.11.2017	X
3	12.03.2009				X	14.04.2009	X
4	22.05.2004				X	13.05.2004		X	06.10.2004
5	30.10.2013				X	15.07.2012	X	X	17.04.2014
6	15.08.2015				X	01.09.2015	X	X	15.09.2015
7	16.03.2009	X		16.02.2009	X	15.06.2011	X	X	22.07.2011	X
8	20.08.2013	X	2 g/kg	24.08.2013	X	20.08.2013	X
9	10.09.2007				X	24.01.2008		X	15.03.2008
10	19.09.2007
11	19.10.2018	X	2 g/kg	19.10.2018	X	24.08.2018	X	X	15.03.2019	X
12	05.02.2020	X	2 g/kg	06.02.2020
13	24.01.2020				X	25.03.2020
3,4-DAP: 3,4-diaminopiridina; IgIV: inmunoglobulina endovenosa; LEMS: síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton.

Discusión

El síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton es una patología infrecuente, con una incidencia estimada de 0,48 por millón de habitantes [2]. Su baja prevalencia y la frecuente asociación con neoplasias exigen un alto nivel de sospecha para su diagnóstico, el inicio del tratamiento y la búsqueda oncológica de manera temprana.

En esta serie de casos de LEMS, la más numerosa notificada en Latinoamérica que conocemos, analizamos las características clínicas de forma detallada.

En nuestra serie se destaca la alta prevalencia de NT-LEMS, y se considera que la mayoría de dichos casos presentan un tiempo de seguimiento prolongado. Esto podría explicarse por un sesgo de derivación negativo, ya que, siendo un centro primariamente neurológico, la recepción de pacientes con neoplasias habitualmente asociadas a LEMS es baja.

De acuerdo con lo notificado por Titulaer et al [4], la presencia de una puntuación DELTA-P de 3 o 4 se asocia a un riesgo de carcinoma de pulmón de células pequeñas del 83,9 y el 93,5%, respectivamente, que llega al 96,6 y el 100% de asociación si la puntuación es de 5 o 6. Esta relación no ha podido replicarse en nuestra serie, ya que el 55% de los NT-LEMS (n = 5) evidenció un DELTA-P de 3 o 4, a pesar de la búsqueda oncológica a lo largo de la evolución.

En concordancia con Titulaer et al [10], los pacientes con T-LEMS presentaron una progresión clínica más rápida y más grave que los individuos con NT-LEMS. Esta misma tendencia también se registró en la celeridad de la primera consulta desde el inicio sintomático y en el requerimiento de inmunoglobulina en el momento del diagnóstico por la grave afectación clínica.

La presencia de títulos altos de anticuerpos anti-VGCC en el suero se ha asociado previamente con alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de LEMS. Sin embargo, Di Lorenzo et al [11] recientemente describieron, en un estudio de 100 pacientes con títulos elevados de anticuerpos anti-VGCC, la presencia de éstos no sólo en quienes presentaban LEMS confirmado clínica y electromiográficamente, sino también en los pacientes con otros tipos de enfermedades autoinmunitarias y no autoinmunitarias, y concluyeron que la especificidad de la dosificación en el suero de anticuerpos es tan baja para el diagnóstico de LEMS como del 36,17% para anticuerpos anti-VGCC de tipo P/Q y del 65,96% para anticuerpos anti-VGCC de tipo N. De acuerdo con estas limitaciones, la detección de anticuerpos anti-VGCC no debería considerarse esencial para el diagnóstico y la sospecha clínica.

En conclusión, la detección de los síntomas y signos, junto con el estudio neurofisiológico, empleando las técnicas apropiadas, sería suficiente para el diagnóstico de LEMS en todos los casos. De esta forma, puede progresarse a estudiar una eventual neoplasia de forma temprana, así como comenzar un tratamiento adecuado en caso de que el paciente lo requiera.

Debe destacarse que, en nuestra serie, un porcentaje elevado de pacientes (70%) mejoró clínicamente con la piridostigmina. Esto podría resultar de utilidad práctica, considerando la limitada disponibilidad de la 3,4-DAP en nuestro medio.

Nuestro trabajo cuenta con limitaciones, ya que se trata de un análisis retrospectivo y que se reclutaron pacientes de un único centro sin poder estudiarlos completamente con dosificación de anticuerpos en el suero.

No obstante, consideramos que el registro provee información que cimienta el conocimiento de esta rara entidad en nuestro medio y contextualiza el diagnóstico a la realidad de nuestro sistema de salud.

Bibliografía

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↵ 11. Di Lorenzo R, Mente K, Li J, Shayya L, Rae-Grant A, Li Y, et al. Low specificity of voltage-gated calcium channel antibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a call for caution. J Neurol 2018; 265: 2114-9.

Lambert-Eaton myasthenic syndrome

Introduction. Early diagnosis based on clinical findings, neurophysiological studies and serum antibody titres allows early initiation of symptomatic treatment and oncological screening. Reports of patients with LEMS in Latin America are scarce.

Aim. This article aims to describe the characteristics of patients with LEMS from a private centre in Buenos Aires, Argentina, and to compare them with those of other series that have been published.

Patients and methods. The medical records of 13 patients with LEMS with clinical findings, compatible electromyogram and/or positive antibodies were reviewed. Follow-up was performed until associated neoplasia was ruled out or confirmed according to the recommended algorithms.

Results. Four patients were diagnosed with T-LEMS, two of them with small-cell lung carcinoma. Of the nine patients with NT-LEMS, five had a DELTA-P score of 3 and 4. Nine patients presented with the classic clinical triad from the onset of the disease. All patients had electromyogram findings compatible with presynaptic neuromuscular plaque defect. Of the total, 70% improved symptomatically with pyridostigmine.

Conclusions. The clinical findings, together with compatible neurophysiological studies, are sufficient for the diagnosis of LEMS. The relationship between the DELTA-P score and the risk of small-cell lung carcinoma could not be replicated. Symptomatic treatment with pyridostigmine represents an effective therapeutic alternative.

Key words. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. LEMS. Neuromuscular plaque. P/Q-type voltage-gated calcium channels. Paraneoplastic syndrome. Small-cell lung carcinoma.

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