Revisión

Involvement of intestinal dysbiosis in the etiopathogenesis and treatment of autism spectrum disorder: a bibliographic review

M. Real-López, M. Peraire, C. Ramos-Vidal, D. Nath, A. Hervás, X. Cortés [REV NEUROL 2021;73:282-295] PMID: 34617582 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7308.2021189

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number 08 | Nº of views of the article 30.708 | Nº of PDF downloads 505 | Article publication date 16/10/2021

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Introducción Microbiota intestinal Fisiología del eje ‘microbiota-intestino-cerebro’: un sistema bidireccional Estudios de evidencia clínica Microbiota alterada en el trastorno del espectro autista Objetivo Primario Secundarios Desarrollo Metodología: estrategia de búsqueda y selección de estudios Resultados Discusión Metabolitos bacterianos Caracterización de la microbiota intestinal Intervención en estudios con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal Limitaciones en las publicaciones incluidas en la revisión Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder with phenotypic heterogeneity and variable symptomatic course of partly unknown etiology. The prevalence of gastrointestinal disorders in autism leads to investigate the role that intestinal microbiota may have as a causal factor and to propose specific therapeutic interventions. The role of microbiota in brain development and function, demonstrated in animal models, justifies its investigation in this neuropsychiatric disorder. OBJECTIVE. The aim was to investigate the relationship between altered microbiota composition and autism spectrum disorder, and to assess the therapeutic role of prebiotics, probiotics and fecal transplantation in this neurodevelopmental disorder. DEVELOPMENT. A literature review was conducted in PubMed, Cochrane Library and Google Scholar to select relevant articles related to the topic that were published between January 2012 and April 2020. Thirty-five relevant articles were selected. In 23 of them, significant differences were found in the composition and diversity of the microbiota in children with ASD, as well as in the biomolecules involved in certain metabolic pathways. The other 12 investigations reported gastrointestinal and behavioral improvements after therapeutic intervention.

CONCLUSIONS It is reasonable to state that there is enough evidence to support the existence of a relationship between intestinal microbiota and autism spectrum disorders. This fact should be explored in depth to assess the etiopathogenic burden of dysbiosis and the possible therapeutic tools. KeywordsAutism spectrum disorder Dysbiosis Fecal microbiota transplantation Intestinal microbiota Prebiotics Probiotics CategoriesNeuropediatría Técnicas exploratorias

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Introducción

La prevalencia mundial del trastorno del espectro autista (TEA) ha aumentado significativamente en la última década, y alcanza el 1-1,5% [1-3]; en España, se estima que un 1,55% de preescolares y un 1% de escolares cumplen los criterios, y predomina en los varones en una proporción 4:1 [4]. Aunque sus causas se desconocen, es probable una combinación de aspectos genéticos y ambientales, y se ha identificado el 25-30% de los factores genéticos implicados con una influencia muy compleja [5,6]. Múltiples estudios han señalado anormalidades en el sistema entérico y neuroinmune de los pacientes con TEA; resulta interesante estudiar la desregulación inmunológica y gastrointestinal del trastorno [1,7]. La microbiota intestinal podría actuar como mecanismo epigenético.

La colonización bacteriana comienza durante el embarazo, y se modifica durante el desarrollo y por factores como tipo de parto, predisposición genética, edad, dieta, actividad física, estrés, infecciones y uso de antibióticos. La microbiota tiene una relación simbiótica con su huésped, interactúa con las células entéricas y contribuye en procesos fisiológicos, como la digestión y el desarrollo del sistema inmunitario [7].

Microbiota intestinal

Abarca todos los microorganismos vivos que habitan nuestro intestino: bacterias, arqueas, levaduras, protistas y virus. Microbioma es el conjunto de genes de estos microorganismos [8]. Miembros centrales de la microbiota intestinal son bacterias pertenecientes al filo Firmicutes (Ruminococcus, Eubacterium, Dorea), al Bacteroidetes (Bacteroides, Alistipes) y al Actinobacteria (Bifidobacterium) [9]. La mayoría de Firmicutes pertenece a la clase Clostridia, productora de butirato, mientras que Bifidobacterium producen lactato y acetato [10,11] (Fig. 1).

Figura 1. Tipos de microbiota intestinal presente en población sana [11].

Su diversidad asegura redundancia funcional, y aporta resiliencia y estabilidad. La diversidad α representa la biodiversidad intrínseca de una comunidad: el número de especies que viven en un área pequeña. La diversidad β es la variabilidad existente entre dos hábitats en un mismo ecosistema y refleja la variación en la composición entre comunidades. Las diversidades α y β son independientes entre ellas [8].

La disbiosis intestinal representa un desequilibrio: bacterias protectoras pierden terreno sobre cepas potencialmente perjudiciales junto con una menor diversidad bacteriana.

Fisiología del eje ‘microbiota-intestino-cerebro’: un sistema bidireccional

La microbiota y sus metabolitos controlan la permeabilidad intestinal, modulan la función de la mucosa inmunitaria, y regulan la motilidad intestinal y la liberación de hormonas gastrointestinales y neurotransmisores desde células enterocromafines y enteroendocrinas. La evidencia preclínica en ratones propone su implicación en modular procesos, como comportamiento emocional, bioquímica cerebral y respuesta al estrés, que pueden revertirse con la correcta colonización del intestino [12]. Moléculas microbianas pueden repercutir sobre la conducta del huésped desencadenando reacciones químicas influyentes en la expresión génica. Ratones de laboratorio libres de gérmenes intestinales (G-FM) modifican su comportamiento y la expresión de sus genes, lo que plantea la posibilidad de que trastornos concebidos como entidades cerebrales puedan tener origen en la microbiota [13]. Este ‘psicobioma’ (microbiota con impacto conductual y afectivo) respalda el desarrollo de psicobióticos: fármacos neuromoduladores basados en colecciones de microbios intestinales con cepas y dosis específicas [14].

Los microbios se comunican con el sistema nervioso central mediante tres vías paralelas, nerviosa, endocrina e inmunitaria, reguladas a través de moléculas derivadas: ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácidos biliares secundarios y metabolitos del triptófano [15].

Los SCFA se obtienen por fermentación microbiana de polisacáridos, son la señalización más importante para la comunicación entre microbiota y huésped interaccionando con las células enteroendocrinas y células enterocromafines [12]; los más abundantes son el ácido acético, el butírico y el propiónico [16]. El butirato es un antiinflamatorio que contribuye a la salud intestinal, regula la homeostasis del intestino y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y, junto con el lactato, modula la expresión de genes de neurotransmisores [17,18]. La fibra dietética constituye el mayor regulador de la concentración de SCFA.

Los SCFA y los ácidos biliares secundarios estimulan la síntesis y la liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines y contribuyen a la disponibilidad periférica del triptófano para la síntesis de 5-HT. En G-FM se detectaron niveles de 5-HT dos veces inferiores que en ratones correctamente colonizados [12].

La microbiota cuenta con mecanismos de señalización directa relacionados con la producción de moléculas neuroactivas (5-HT, norepinefrina, dopamina, ácido gamma-aminobutírico), que contribuyen en la integridad de la unión celular, crítica para la continuidad de la barrera intestinal. Si se altera la permeabilidad o disminuye la producción de mucina, puede dañarse esa barrera y provocar un leaky gut con traslocación de microbios o moléculas asociadas [12].

También existen alteraciones en la barrera intestinal y en la microbiota en modelos de ratones con características de TEA: crías de madres con activación materna inmunitaria [13,19] presentan déficit en la integridad de la barrera intestinal con aumento en la translocación de sustancias del epitelio hacia la circulación. Mayor permeabilidad intestinal asocia una respuesta inmunitaria alterada: la descendencia de las madres con activación materna inmunitaria presenta un perfil proinflamatorio de citocinas intestinales con elevación en la interleucina (IL)-6.

La activación materna inmunitaria se asoció a disbiosis con alteraciones en la diversidad de Clostridios y Bacteroides y cambios en Lacnospiraceae y Ruminococcaceae (orden de los Clostridiales), similares a los hallazgos en autistas [20]. En descendencia con activación materna inmunitaria detectaron alteraciones en perfiles metabolómicos, y Bacteroides fragilis fue capaz de modular los niveles séricos de dichos compuestos, corregir la permeabilidad intestinal y mejorar la parte comportamental de la clínica con TEA.

Trabajos que describen alteraciones en la barrera hematoencefálica de los G-FM sugieren una vía de acceso anormal de metabolitos microbianos al cerebro. De los ensayos en G-FM, los hallazgos más transcendentes son los que demuestran que los fenotipos anómalos de comportamiento y los cambios cerebrales asociados son reversibles mediante la reconstitución de la microbiota (convencionalización), si bien la evidencia obtenida tiene limitaciones y cabe precaución a la hora de trasladar dichas conclusiones a humanos [12].

Estudios de evidencia clínica

El impacto de la microbiota en el neurodesarrollo y el funcionamiento cerebral, identificado en modelos animales, justifica su evaluación en escenarios clínicos, aunque los ensayos experimentales se han limitado a pequeños estudios que señalan la asociación entre la estructura de la microbiota con la clínica de TEA, en situación basal y tras la intervención con antibióticos, probióticos, prebióticos y trasplante fecal [12].

Microbiota alterada en el trastorno del espectro autista

La disbiosis intestinal y la reducción en la diversidad microbiana podrían conllevar pérdida de señales necesarias para una adecuada maduración cerebral. Frecuentemente, los pacientes con TEA tienen comorbilidades gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, dolor, distensión abdominal) cuya intensidad suele asociarse con gravedad de síntomas autísticos, ansiedad e hipersensibilidad a estímulos [20]. La disbiosis intestinal se presenta con frecuencia en pacientes con TEA. La alta frecuencia de trastornos gastrointestinales en autistas ha planteado el papel etiológico de la microbiota. Sin relación causal directa entre una especie microbiana individual y autismo, los hallazgos preclínicos en murinos y clínicos experimentales permiten plantear que alteraciones en la microbiota intervengan en la etiopatogenia del TEA. Por tanto, estrategias moduladoras de la microbiota podrían constituir alternativas terapéuticas.

Objetivo

Primario

La revisión bibliográfica sobre la evidencia en la relación microbiota-TEA.

Secundarios

Analizar la existencia de patrones microbianos y metabólicos relacionados con el TEA.
Contrastar la evidencia clínica que relaciona la composición de la microbiota y el TEA.
Revisar la evidencia acerca del efecto beneficioso de tratamientos moduladores de la flora intestinal en el desarrollo del TEA.

Desarrollo

Metodología: estrategia de búsqueda y selección de estudios

Se realizó una búsqueda bibliográfica en tres bases de datos biomédicas: PubMed, Google Scholar y Cochrane Library, entre enero de 2012 y abril de 2020 (Fig. 2).

Figura 2. Proceso de identificación, exclusión y selección de artículos.

Resultados

Diferencias en los metabolitos microbianos y compuestos relacionados (SCFA, citocinas proinflamatorias y metabolitos de glutamato y serotonina) entre niños con TEA y controles sanos (Tabla I)

Tabla I. Análisis de metabolitos bacterianos.
	Metabolitos bacterianos en comparación con controles
Zhang, 2018 [17]	Las bacterias productoras de butirato y lactato son menos abundantes en el grupo con TEA, y estos metabolitos están disminuidos en las heces de autistas. Las bacterias degradadoras de mucina y productoras de otros SCFA son más abundantes en el grupo con TEA
Wang, 2019 [21]	Treinta y un metabolitos diferenciales entre grupos con TEA y controles ligados a cambios en la microbiota. Los productos del metabolismo del glutamato están significativamente disminuidos: se propone el ácido 2-ceto-glutámico como potencial biomarcador de TEA
Carissimi, 2019 [22]	Niveles séricos de marcadores de inflamación periférica (IL-10, TNF-alfa, TGF-β, NT y SORT-1) aumentados en pacientes con TEA. Niveles fecales de HMGB1 correlacionan con la gravedad de síntomas gastrointestinales en TEA Disminución en el catabolismo del 3,3-fenilpropionato (metabolito del ácido propiónico), atribuible a menor actividad de colonias de E. coli
Orozco, 2019 [23]	Niveles más bajos de 2-aminobutirato, 2-hidroxibutirato y 3-hidroxiisobutirato en el plasma de TEA, pero mayores de betaína, colina, ácido aconítico, lactato, ornitina y determinados aminoácidos (alanina, arginina, asparagina, glicina, histidina y serina): sugieren alteraciones en funcionalidad mitocondrial, síntesis de glutatión, metabolismo de sustratos de un único carbono, ciclo de Krebs y metabolismo de nitrógeno (ciclo de la urea)
Tomova, 2020 [24]	Elevación de los niveles de la proteína S100B, con correlación positiva en los resultados de la subescala de comunicación del ADI-R: sugiere activación inflamatoria y daño en células de la glía (atrocitos y microglía) encargados de modular la inflamación y la conectividad neural Incremento de la calprotectina fecal y aumento en la proteína inflamatoria de macrófagos 1β (MIP-1β) con correlación positiva en la puntuación total del ADOS-2
Luna, 2017 [25]	Mayor secreción de IL-6 por parte de la mucosa intestinal. Relación de citocinas proinflamatorias con Clostridiales Aumento de metabolitos serotoninérgicos en la biopsia (5-HIAA) y reducción de los niveles de triptófano
Coretti, 2018 [26]	F. prausnitzii, R. torques y E. eligens presentaron asociación positiva con niveles de butirato
Zurita, 2019 [27]	Elevación serológica de citocinas (IL-6, IFN-γ, TGF-β1 y MCP-1)
Kang, 2018 [28]	En el TEA se detecta un incremento de isopropanol, p-cresol, caprato y aspartato, y reducción de GABA, nicotinato, glutamina y timina
Rangel-Huerta, 2019 [29]	En plasma de TEA encuentran alteraciones en 91 metabolitos de la lanzadera malato-aspartato (involucrada en la fosforilación oxidativa y la producción de ATP), el ciclo de la urea, el reciclaje de amoníaco, el ciclo de glucosa-alanina, el metabolismo de la β-alanina y las vías metabólicas del aspartato y el triptófano
ADI-R: Autism Diagnostic Interview-Revised; ADOS: Autism Diagnostic Observation Schedule; ATP: trifosfato de adenosina; GABA: ácido gamma-aminobutírico; IFN: interferón; IL: interleucina; SCFA: short-chain fatty acid; TEA: trastorno del espectro autista; TGF: factor transformador del crecimiento; TNF: factor de necrosis tumoral.

Cabe destacar que Wang encontró 31 metabolitos microbianos diferenciales entre el grupo con TEA y el control, y se validó el papel del ácido 2-ceto-glutámico como potencial biomarcador del TEA (disminuido en pacientes) [21]. Carissimi [22] registró un aumento de marcadores séricos como el TNF-α (cruza la barrera hematoencefálica y ocasiona neurodegeneración), el NT (neuropéptido que modula sistemas dopaminérgicos y ocasiona inmunorreactividad liberando ADN mitocondrial y activando citocinas) y el HMGB1 (cofactor de regulación transcripcional promotor de la inflamación sistémica). Proponen el HMGB1, también elevado en enfermedades inflamatorias intestinales, como marcador no invasivo para determinar la gravedad de la clínica digestiva.

Las disfunciones metabólicas en el TEA conllevan una disminución en la eliminación de nitrógeno (con potencial neurotóxico) y alteran la arginina (involucrada en el estrés oxidativo), el glutamato y el aspartato (relacionados con la excitabilidad y la toxicidad neuronal), la nicotinamida (aumentando la susceptibilidad al estrés oxidativo) y el triptófano (sustrato en la síntesis de 5-HT). Las rutas de metabolización del SCFA están significativamente alteradas en los TEA regresivos en comparación con el resto de los autismos [23].

Los pacientes TEA presentan elevación en los niveles de proteína S100B, biomarcador de lesión cerebral presente en astrocitos y células gliales vinculado a procesos de neuroinflamación y neurodegeneración [24].

Análisis taxonómico de la microbiota en el TEA: variaciones en la diversidad α y β, radio Bacteroidetes/Firmicutes, aumento o disminución en los diferentes phylum (Tabla II)

Tabla II. Caracterización de la microbiota intestinal.

Zhang, 2018 [17]

Wang, 2019 [21]

Luna, 2017 [25]

Coretti, 2018 [26]

Strati, 2017 [30]

Son, 2015 [31]

Ma, 2019 [32]

Liu, 2019 [33]

Sun, 2019 [34]

Plaza-Diaz, 2019 [35]

David, 2018 [36]

De Angelis, 2013 [37]

Kong, 2019 [38]

Diversidad

↓

↑

↓

Radio Bacteroidetes/Firmicutes

↑B

↓B

↓F

↑B

Phylum Bacteroidetes

Familia

Especie

Bacteroidaceae

Bacteroides

↑

↓

↑

Bacteroides fragilis

Bacteroides vulgatus

↓

Porphyromonadaceae

Parabacteroides

↓

Porphyromonas

Prevotellaceae

Prevotella

↓

↑

Rikenellaceae

Alistipes

↓

↑

Alistipes putredinis

Phylum Firmicutes

Clostridiales clúster I/II

↑

Clostridiaceae

Clostridium perfringens

Clostridiales clúster XI

Clostridiaceae

Clostridium difficile

↑

Peptostreptococcaceae

Peptostreptococcus

↓

Clostridiales clúster XIVa/XIVb

Clostridiaceae

Clostridium

↑

Clostridium leptum

Clostridium bolteae

↑

Eubacteriaceae

Mogilbacterium

↓

Eubacterium

↑

↓

Lachnospiraceae

Lachnospira

↑

↓

Roseburia

Anaerosipes

Coprococcus

Blautia

↓

Ruminococcaceae

Ruminococcus

↓

↑

↓

Ruminococcus gnavus

Faecalibacterium

↓

F. prausnitzii

↑

Enterococceceae

Dorea

↓

↑

Enterococcus

↑

Lactobacillaceae

Lactobacillus

↑

Streptococcaceae

Streptococcus

↓

S. thermophilus

Staphylococcaceae

Staphylococcus

Bacillaceae

Bacillus

↑

Erysipelotrichaceae

Turicibacter

↓

Veillonellaceae

Dialister

↓

Veillonella

↓

↑

Phylum Proteobacteria

Pasteurellaceae

Haemophilus

↓

↑

Sutterrellaceae

Sutterella

↑

↓

↑

Enterobacteriaceae

Enterobacter

↓

Shigella

↑

Escherichia

↓

Klebsiella

↑

Aeromonas

Pseudomonas

Phylum Actinobacteria

Actinomycetaceae

Actinomyces

↑

↓

↑

Mobiluncus

Bifidobacteriaceae

Bifidobacterium

↑

↓

Coriobacteriaceae

Eggerthella

Collinsella

↑

Corynebacterium

↑

Phylum Fusobacteria

Fusobacteriacea

Fusobacterium

↑

Phylum Verrucomicrobia

Verrucomicrobiaceae

Akkermansia

↑

↑: incremento; ↓: disminución; =: no hay diferencias; B: Bacteroidetes; F: Firmicutes; ^a diferencias significativas (sin especificar dirección del cambio).

Se evalúa mediante secuenciación masiva de la subunidad 16S de ARNr bacteriano en la muestra de heces, excepto Luna [25], que tomó la biopsia de la mucosa rectal.

Los resultados de Zhang [17] demostraron una proporción de Bacteroidetes/Firmicutes significativamente más alta en niños con TEA, lo que es consistente con los resultados de Coretti [26], pero no con los de Strati [30].

Coretti [26] concluyó que el grupo con TEA registra un incremento de las bacterias gramnegativas con elevado potencial patógeno y depleción de Bifidobacterium longum, una de las bacterias dominantes en la flora intestinal normal. En cambio, Faecalibacterium prausnitzii, colonizador tardío de la flora normal y gran productor de butirato, estaba aumentado en los niños con TEA. Strati [30] reveló alteraciones en la abundancia relativa de distintos géneros bacterianos (aumento de Lactobacillus y disminución de Dialister y Veillonella), igual que hallazgos previos [39,40].

Otro estudio no mostró diferencias significativas en la composición de microbiota en parejas de hermanos con TEA/neurotípicos, ni asociaciones significativas entre el género Sutterella o Prevotella y TEA [31].

Lachnospiraceae y Ruminococcaceae son productores de butirato, que promueve la diferenciación de las células T-Reg, protege de la inflamación intestinal y regula la síntesis de dopamina. Su disminución relativa en el TEA [32,33], junto con la ausencia de otras productoras, como Clostridium IV y XIVa, Butyricicoccus y Eubacterium, se asocia a inflamación y lesión intestinal, hipersensibilidad a antígenos, aumento de permeabilidad y estreñimiento. La desregulación a nivel de Bacteroidales y Selenomonadales (que mantienen la regulación inmunitaria en la mucosa intestinal) también afecta a secreción intestinal, respuesta vagal y desarrollo de la función neurológica del huésped [33].

Estudios de intervención con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal (Tabla III)

Tabla III. Resultados de intervención con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal.
	Muestra	Metodología del estudio y valoración	Resultado en el TEA
Kang, 2017 [39] Estados Unidos	TEA (con síntomas GI): 18	Intervención: vancomicina oral durante 14 días. 12-24 horas de ayuno con limpieza intestinal y administración de dosis alta de microbiota intestinal humana estándar (oral o rectal). Luego, dosis baja de mantenimiento por 7-8 semanas. Se aportan IBP durante las 7-8 semanas Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, ABC, SRS, PGI-III, VABS-II Evaluación de los síntomas GI: GSRS, Bristol Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano	La intervención mejoró los síntomas GI y los resultados se mantuvieron tras ocho semanas Mejoría de comportamiento (sin reversión, sostenida durante ocho semanas después de finalizar tratamiento) y en habilidades sociales. La edad de desarrollo aumentó 1,4 años. Sin diferencias entre la administración oral o la rectal Aumento en los niveles de Bifidobacterium, Prevotella y Desulfovibrio, e incremento en la diversidad bacteriana en el grupo con TEA, que se mantiene tras ocho semanas de tratamiento
Sanctuary, 2019 [41] Estados Unidos	TEA: 8 Cruzamiento en que cada caso es su propio control	Intervención: cinco semanas de tratamiento con BCP o Bifidobacterium infantis. Dos días de lavado seguidos de cinco semanas más de tratamiento con el que no fue usado durante el primer ciclo. El orden del tratamiento fue aleatorio Evaluación de los síntomas de TEA: ABC, ABAS-II, RBS-R Evaluación de los síntomas GI: encuesta GIH, QPGS-RIII, Bristol. Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano	El orden del tratamiento administrado no alteró los resultados. El 87,5% mejoró sólo con BCP, el 100% con combinación BCP + B. infantis No hubo diferencias en las características evaluadas por ABAS-II y RBS-R. Sí se detectó una reducción significativa de comportamientos aberrantes evaluados por ABC durante el tratamiento con BCP en monoterapia El tratamiento no ejerció efecto sobre el enterotipo o tuvo un efecto inconsistente. Tampoco se alteraron los géneros microbianos particulares
Tomova, 2015 [42] Eslovaquia	TEA: 10 NT (hermanos): 9 NT (sin relación): 10	Intervención: administración de probiótico Children Dophilus, tres veces al día, durante cuatro meses Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, ADI Evaluación de los síntomas GI: cuestionarios para padres Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano	Número y gravedad de síntomas GI significativamente mayor en el grupo con TEA. El TNF-α fecal se correlaciona con clínica digestiva y gravedad del autismo Clínica digestiva: correlación positiva intensa con gravedad del autismo medida por ADI. Sin correlación con CARS Hubo reducción significativa en los niveles de TNF-α fecal y mejoría en la diversidad de la microbiota: incremento en la abundancia de Lactobacillus y descenso de Firmicutes con aumento del radio Bacteroidetes/Firmicutes. Descenso de Desulfovibrio (patógeno en TEA) y de Bifidobacterium (hasta equilibrarse al nivel de los controles sanos)
Grimaldi, 2018 [43] Reino Unido	TEA (divididos según dieta con exclusión de gluten y caseína o no): 30	Intervención: cada grupo con TEA (dieta de exclusión o no) se divide en dos. Unos reciben placebo y otros prebiótico (galactooligosacárido B-GOS) durante seis semanas Evaluación de los síntomas de TEA: AQ para empatía, EQ-SQ para la capacidad de comprender y procesar emociones y pensamientos, SCAS-P para la ansiedad Evaluación de los síntomas GI: Bristol, cuestionarios diarios de síntomas para padres Evaluación de la efectividad del tratamiento: ATEC	Las dietas de exclusión tenían un impacto significativo en cuanto a reducción de problemas GI Tras el uso del prebiótico se objetivó, independientemente del tipo de dieta (completa o restrictiva), reducción en dolor abdominal y motilidad intestinal, sin alcanzar significación estadística. Mejoraron los hábitos de sueño (mayor conciliación y menos despertares) El B-GOS se asoció a un incremento de Bifidobacterium, Ruminococcus, familia Lachnospiraceae (Coprococcus, Dorea formicigenerans, Oribacterium), Eubacterium dolchum y Mogibacteriaceae. También aumentó la diversidad en la composición de la microbiota intestinal
Niu, 2019 [44] China	TEA (con y sin síntomas GI): 114 NT: 40	Intervención: se compara durante cuatro semanas la efectividad entre ABA en combinación con probióticos y el entrenamiento ABA en solitario Evaluación de los síntomas de TEA: ATEC Evaluación de los síntomas GI: cuestionarios para padres Evaluación de la dieta, el sueño, el estado de ánimo y el comportamiento: cuestionarios para padres	Las puntuaciones ATEC y GI disminuyeron más en el grupo ABA + PB que en ABA solamente, en TEA con síntomas gastrointestinales y sin. En el 83,8% de los niños con TEA, los puntajes totales de ATEC disminuyeron en 8,1 puntos en promedio En la escala ATEC, el 86,7% de los pacientes con TEA sin síntomas GI mejoró, así como el 78,9% de los pacientes con TEA y síntomas GI. No hubo cambios significativos en el grupo control El 86,4% de los TEA con síntomas GI vio reducida su puntuación en el cuestionario de síntomas GI (de 2,26 a 0,84). En este aspecto no hubo mejorías en el grupo control
Kaluzna, 2012 [45] Polonia	TEA (con síntomas GI): 22	Intervención: administración de cápsulas con Lactobacillus acidophilus dos veces al día durante dos meses Evaluación de los metabolitos de la orina: cromatografía capilar y espectrometría de masa Evaluación de los síntomas de TEA: evaluación clínica	La suplementación con probióticos conlleva una disminución significativa de los niveles en orina de D-arabinitol, y una mejora significativa en la capacidad de concentrarse y cumplir órdenes. No hubo diferencias en la habilidad para reaccionar a las emociones de otras personas o para mantener contacto visual
Liu, 2017 [46] China	TEA (divididos según niveles de retinol): 20 recibieron intervención, 44 fueron controles	Intervención: suplementación de vitamina A (200.000 UI) durante seis meses en los pacientes con TEA y niveles plasmáticos bajos de retinol (< 1,05 mol/L) Evaluación de los síntomas de TEA: ABC, CARS, SRS Cromatografía líquida de alta resolución para evaluar los niveles de retinol en el plasma	No hubo diferencias significativas en ABC, CARS o SRS entre grupos. La suplementación con vitamina A produjo un aumento significativo en la proporción de Bacteroidetes/Bacteroidales, mientras que la presencia de Bifidobacterium se redujo de forma significativa
Adams, 2019 [47] Estados Unidos	TEA (con problemas GI crónicos): 18 NT: 20	Intervención: dos semanas de vancomicina oral seguidas de un día de ayuno. Limpieza intestinal, dos días de microbiota fecal en dosis altas y 7-8 semanas en dosis bajas. Se mantiene un IBP durante las ocho semanas Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, SRS, ABC, PGI-III. Evaluación de los síntomas GI: GSRS Evaluación de los niveles de metabolitos plasmáticos pre- y postratamiento.	Tras la intervención, la puntuación promedio de la GSRS disminuyó un 82% en comparación con el valor inicial. La puntuación media en el CARS disminuyó un 22% Ocho semanas después de interrumpir el tratamiento, la GSRS mantenía una disminución del 77%; la GSRS, del 24% Determinados metabolitos asociados a la clínica GI (sarcosina, inosina 50-monofosfato, tiramina O-sulfato) se normalizaron hasta nivelarse con los del grupo control
Arnold, 2019 [48] Estados Unidos	TEA (síntomas ansiosos y GI): 10 Ensayo cruzado en el que cada caso es su propio control	Intervención: se divide a la muestra en dos grupos y se distribuyen al azar entre los que reciben placebo y los que se tratan con probiótico (VISBIOME) durante ocho semanas. Tras tres semanas de lavado reciben la otra intervención Evaluación de la ansiedad: PRAS-ASD Evaluación de los síntomas GI: PedsQL Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano	El resultado de cada escala mejoró desde el inicio del tratamiento con probiótico. Los resultados en la PedsQL se correlacionaron de forma significativa con la abundancia de Lactobacillus. Los efectos probióticos se mantuvieron durante el lavado de tres semanas Durante el periodo de estudio (19 semanas), cada medida mejoró sobre la línea de base, con una mayor mejoría durante la fase probiótica, aunque no alcanzó significación estadística
Liu, 2019 [49] China	TEA: 80	Intervención: se distribuyen de forma aleatoria para tomar placebo o el probiótico Lactobacillus plantarum PS128 durante cuatro semanas Evaluación de los síntomas de TEA: ABC-T, CBCL, SRS, SNAP-IV e impresión clínica	Para niños pequeños (de 7 a 12 años) mejoró la puntuación global del SNAP-IV y de la subescala oposicionista/desafiante con el tratamiento con probiótico. También se registró una mejoría en la puntuación en el SRS. En el CBCL se mejoró en la puntuación de ansiedad y tendencia a romper las normas, mientras que en el ABC-T se apreció mejoría en el uso del propio cuerpo y de objetos
Zhao, 2019 [50] China	TEA: 48	Intervención: durante cuatro meses fueron asignados aleatoriamente a dos grupos, uno recibió trasplante de microbiota intestinal dos veces por semana vía colonoscopia y gastroscopia bajo anestesia, mientras que la otra intervención fue un entrenamiento de rehabilitación Evaluación de los síntomas de TEA: CARS Evaluación de los síntomas GI: GSI	En el CARS, el grupo de intervención mostró una disminución estadística significativa del 10,8% (mejora en síntomas conductuales), en comparación con una disminución del 0,8% en los controles. Estas diferencias se detectan a los dos meses y se mantienen hasta el final del estudio En el grupo de intervención también se mostraron diferencias notables en la puntuación de la GSI (reducción del 29,2%) Tras el trasplante de microbiota se detectó una disminución de la abundancia de Bacteroides
Inoue, 2019 [51] Japón	TEA: 13	Intervención: 6 g de fibra dietética prebiótica (PHGG: goma guar con β-endogalactomanasa producida por Aspergillus niger) durante 2 meses Evaluación de los síntomas de TEA: ABC Evaluación de los síntomas GI: cuestionario para padres Análisis de la microbiota: secuenciación de ARNr microbiano Cuantificación de las concentraciones séricas de citocinas y quimiocinas	Con la suplementación dietética se incrementó de forma significativa el número semanal de deposiciones. También mejoró de forma significativa la puntuación de irritabilidad dentro de ABC Se redujo significativamente la concentración sérica de IL-1β, y disminuyeron los niveles de TNF-α e IL-6. A nivel de microbiota, hubo varios cambios significativos: la diversidad α se redujo, los géneros Blautia y Acidaminococcus aumentaron, y los géneros Streptococcus, Odoribacter y Eubacterium se redujeron
ABA: Applied Behavior Analysis; ABAS-II: Adaptative Behavior Assesment System; ABC: Autism Behavior Checklist; ADI: Autism Diagnostic Interview; AQ: Autism-spectrum Quotient; ATEC: Autism Treatment Evaluation Checklist; BCP: calostro bovino en polvo; CARS: Childhood Autism Rating Scale; CBCL: Child Behavior Checklist; EQ-SQ: Empathy/Systemising Quotient for Children; GI: gastrointestinal; GIH: CHARGE Gastrointestinal History; GSI: Gastrointestinal Severity Index; GSRS: Gastrointestinal Symptom Rating Scale; IBP: inhibidor de la bomba de protones; IL: interleucina; NT: niños neurotípicos; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; PGI-III: Parent Global Impression of Improvement; PRAS-ASD: Parent-Rated Anxiety Scale for Autism Spectrum Disorder; QPGS-RIII: Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms based on Rome III Criteria; RBS-R: Repetitive Behavior Scale-Revised; SCAS-P: Spence Children’s Anxiety Scale – parent version; SRS: Social Responsiveness Scale; SNAP-IV: Swanson, Nolan and Pelham Questionnaire based on DSM-IV ADHD criteria; TEA: trastorno del espectro autista; TNF: factor de necrosis tumoral; VABS-II: Vineland Adaptive Behavior Scales II.

Utilizaron el trasplante de microbiota fecal (microbiota altamente purificada extraída de muestras de heces de donantes sanos), prebióticos (B-GOS) y probióticos (Bifidobacterium infantis, Children Dophilus, VISBIOME) en niños con TEA y los compararon de forma cruzada (los casos eran sus propios controles) o con niños neurotípicos (con relación familiar o no). El efecto del tratamiento se evaluó caracterizando la microbiota y evaluando los síntomas TEA y gastrointestinales.

Kang [39], Sanctuary [41] y Tomova [42] detectaron una mejoría en las comorbilidades gastrointestinales y síntomas de TEA. El trasplante de microbiota fecal y el probiótico Children Dophilus aumentaron la diversidad bacteriana, mientras que la intervención realizada por Sanctuary no tuvo efecto sobre su composición.

El prebiótico B-GOS mejoró el comportamiento antisocial, generó cambios significativos en metabolitos fecales y urinarios y aumentó la familia Lachnospiraceae [43]. La intervención con probióticos mejora la comunicación social, la conciencia sensorial y cognitiva, y la conducta, y conlleva un incremento en Firmicutes y una reducción en Bacteroidetes. La respuesta es mayor en TEA sin síntomas gastrointestinales, probablemente porque presentan una microbiota menos dañada y más sensible a una intervención probiótica [44].

Discusión

La definición de microbiota normal [11] permitió identificar patrones anormales en los niños con TEA. La bioinformática ha cambiado nuestro conocimiento sobre la microbiota al permitir determinar de forma más precisa el tipo y la especie de las bacterias y los metabolitos que producen.

Metabolitos bacterianos

El análisis de Wang permitió distinguir al grupo con TEA del control según los metabolitos microbianos: halló correlación entre las diferencias encontradas en las vías metabólicas del glutamato y la presencia de bacterias agresoras como Clostridium botulinum y Eggerthella lenta, y disminución de Bacteroides vulgatus en el grupo con TEA [21], lo que permite contemplar un trastorno excitatorio/inhibitorio en el sistema glutamatérgico como parte de la fisiopatología del autismo [52].

Otro metabolito implicado es el butirato, con impacto a nivel inmunitario, neurológico y neuropsiquiátrico. Coretti [26] identificó una reducción significativa de Actinobacterias, sobre todo Bifidobacterium longum, que constituye una fracción dominante de la microbiota intestinal en niños y tiene un impacto neuromodulador sobre el eje microbiota-intestino-cerebro [53]. El descenso de Bifidobacterias en el TEA se informó en estudios previos [28,37,54]. Coretti también evidenció un nivel elevado de Bacteroidetes con alteración en la diversidad de los Firmicutes, que podría causar cambios en niveles fecales de SCFA. El aumento de Faecalibacterium prausnitzii, productor de butirato y de propionato, podría explicar su elevación en las heces de los niños con TEA. Estudios en modelos animales sugieren un efecto dependiente de la dosis en el impacto del butirato sobre el desarrollo y la función cerebral, con efectos positivos en dosis bajas y una respuesta de tipo estrés en niveles altos [55].

Una hipótesis propone que la elevación de F. prausnitzii ocurre a costa de perder bacterias beneficiosas, como B. longum [21,37,39]. La degradación de la mucina y la falta de moco afectan a la permeabilidad de la barrera intestinal y contribuyen al desarrollo del leaky gut descrito en el TEA [12,56]. La abundancia relativa de Bacteroides y Clostridium en TEA se asocia a un incremento de la permeabilidad intestinal y de la producción de respuestas inflamatorias sistémicas [27]. En el estudio de David [36] el grupo con TEA presentó un aumento de las bacterias que producen butirato a partir de la vía del 4-aminobutanoato, neurotransmisor que interfiere con la disponibilidad de glutamato [57]. Esta vía libera productos dañinos, como el amonio, elevado en las heces de niños con TEA [21].

Los microbios de la mucosa regulan la homeostasis del huésped, inducen respuestas en células T y mantienen la síntesis de 5-HT a partir del triptófano de la dieta [56,58,59].

El análisis de la biopsia rectal encontró la IL-6 elevada en el TEA y se correlaciona con dolor abdominal. La correlación entre Clostridiales con el triptófano, la serotonina y los niveles de citocinas inflamatorias permitió identificar un perfil de TEA. Las citocinas indicativas de inflamación correlacionaron con bacterias asociadas al dolor abdominal en autistas, señalando que los microorganismos relacionados con el TEA interactúan con la mucosa intestinal y las señales neuroinmunitarias [25]. Según Markova [60], el hallazgo serológico común entre niños TEA y sus madres es el incremento relativo de inmunoglobulina (Ig) G, IgM e IgA, y la presencia de Aspergillus fumigatus sugiere que una aspergilosis silenciosa (adquirida por vía transplacentaria) podría contribuir a establecer una microbiota patógena que propicie anomalías en el neurodesarrollo precoz.

El incremento de citocinas proinflamatorias en el TEA se ha descrito específicamente en relación con fenómenos regresivos y comportamiento aberrante. Estudios en murinos apoyan el impacto de las citocinas en el desarrollo cerebral; destacando IL-6 e IL-17A, implicadas en la activación materna inmunitaria que da como resultado modelos de tipo autismo en animales [13,61-63].

Caracterización de la microbiota intestinal

Alteraciones en géneros proinflamatorios, como Clostridium XVIII y Escherichia/Shigella, se asocian con estreñimiento [30] y existe relación entre síntomas gastrointestinales y niveles elevados de especies Sutterella (ausente en la microbiota intestinal normal y en niños neurotípicos con alteraciones digestivas, pero mayoritario en niños con TEA y problemas gastrointestinales) [64]. El estudio de Plaza-Díaz [35] no reveló diferencias en Sutterella en el grupo analizado, hecho que vinculan a la dieta mediterránea.

Un estudio de asociación de genoma completo demostró vinculación entre autismo y señales de asociación genética relacionadas con Bacteroides y Desulfovibrio [65]. Trabajos anteriores revelaron cambios en la abundancia de Bacteroidetes (Bacteroides, Odoribacter, Prevotella y Alistipes) y Proteobacteria, y disminución en especies de Bifidobacterium [53]. Resulta interesante subrayar que Proteobacteria se ha asociado a síndrome metabólico, enfermedad inflamatoria intestinal y desregulación en ritmo deposicional [34].

Son [31] no replicó las diferencias en la microbiota de otros artículos de esta revisión; podría explicarse por analizar la microbiota entre hermanos (tanto con TEA como neurotípicos) que asocien alteraciones similares a nivel microbiológico. En el ensayo clínico de Tomova se observó que en los hermanos de niños con TEA disminuía el radio Bacteroidetes/Firmicutes frente al grupo control neurotípico no emparentado y la abundancia de Bacteroidetes y Firmicutes era similar a la de sus hermanos con TEA; al investigar la presencia de especies específicas como Clostridia y Desulfovibrio, sí detectaban diferencias entre neurotípicos y hermanos con TEA, que podría ayudar a establecer estas bacterias como posibles patógenos en el TEA [42].

David [36] no encontró relación clara entre diversidad α de la microbiota y diagnóstico de TEA, pero observó una relación significativa al considerar las muestras como bajas, medias o altas en diversidad. Esto supone que la diversidad de la microbiota no se traduce directamente en mayor beneficio sobre el TEA, pero sí contribuye. La variedad en las puntuaciones de diversidad fue mayor en el grupo con TEA y la diversidad baja se relacionó con un mayor índice de diarrea. Hay que considerar que algunos estudios seleccionan a pacientes con TEA según sus comorbilidades digestivas, lo que puede generar un sesgo que favorezca una diversidad microbiana baja. Se puede establecer que la mayor varianza entre la diversidad de la microbiota en el TEA sugiere que existe más de una forma de ser disbiótico [36].

Intervención en estudios con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal

Todas las intervenciones en niños con TEA mostraron mejoría en las comorbilidades gastrointestinales, el comportamiento y las habilidades sociales [39,41,42]. Se propone que en el TEA hay una disminución relativa de bacterias asociadas con la fermentación (Bacteroides, Akkermansia, Coprococcus, Ruminococcus) y que modificar en positivo la microbiota puede tener efectividad en la clínica digestiva y conductual [27]. La terapia probiótica conlleva una reducción significativa en niveles plasmáticos de mieloperoxidasa y cobre [66].

Kang [39] estableció una correlación negativa entre el cambio en la Gastrointestinal Symptom Rating Scale y la Parent Global Impression of Improvement, lo que sugiere que la comorbilidad gastrointestinal empeora el comportamiento del TEA y que ambos pueden mejorar con el trasplante de microbiota fecal. A diferencia de estudios previos donde se trató a niños con TEA únicamente con vancomicina, los resultados tras un trasplante de microbiota fecal se mantuvieron en el tiempo. Evaluados dos años después con las mismas escalas, sin realizar ninguna intervención, la clínica gastrointestinal se mantiene en niveles reducidos, y la sintomatología del TEA evaluada con la Childhood Autism Rating Scale, la Child Behavior Checklist y la Autism Behavior Checklist mejoró aún más. Los cambios en la microbiota también mostraron estabilidad, incluyendo un aumento en la biodiversidad, Bifidobacterias y Prevotella. La mejoría en clínica digestiva y conductual correlacionó significativamente. Además, la edad equivalente en la Vineland Adaptive Behavior Scales mejoró 2,5 años [67].

Sanctuary [41] administró un prebiótico de calostro bovino y un probiótico (Bifidobacterium infantis) relacionando los hallazgos de su ensayo clínico al antecedente de lactancia subóptima que presentan algunos pacientes con TEA, que podría establecerse como factor contribuyente a la etiopatogenia.

En cuanto a la vinculación entre comorbilidad gastrointestinal y síntomas nucleares del trastorno, además de Kang [39], Tomova [42] concluyó que existe una correlación positiva entre ellos; aunque los síntomas gastrointestinales funcionales son más frecuentes en niños neurotípicos, la gravedad es mucho mayor en el TEA. Evidenció que los síntomas digestivos graves se asocian a niveles más bajos de la proporción Bacteroidetes/Firmicutes y que existe fuerte relación entre Desulfovibrio (patógeno en el TEA) y la gravedad del autismo medida mediante la Autism Diagnostic Interview.

Limitaciones en las publicaciones incluidas en la revisión

Existe heterogeneidad en la caracterización de la muestra y su perfil clínico (variación en el fenotipo de TEA) y sociodemográfico (edad, proporciones entre géneros), y variabilidad en cuanto al diseño y la aplicación de cada intervención y el método de análisis de los resultados. En líneas generales, se incluyen muestras pequeñas a las que se realiza seguimiento durante un tiempo breve, sin evaluación a largo plazo. La mayoría no especifica si los pacientes reciben tratamiento farmacológico o psicoterapia concomitantemente a la intervención evaluada. Los que indican la medicación, mencionan principios activos sin concretar dosis ni posología. Los que no intervienen de forma directa en la alimentación tampoco evalúan la dieta.

Por todo ello, resultaría recomendable ampliar la investigación en este campo diseñando intervenciones que tuviesen en cuenta y corrigiesen las limitaciones identificadas.

Conclusiones

Parece evidente la existencia de una relación entre microbiota intestinal y TEA.

Los estudios de secuenciación masiva de ADN bacteriano que midieron metabolitos microbianos establecieron que los sujetos autistas presentan menor diversidad en su microbiota intestinal (proporción Bacteroidetes/Firmicutes) y mayor densidad poblacional de bacterias con potencial patógeno productoras de metabolitos dañinos para el sistema nervioso central.

Ensayos clínicos muestran la relación entre la composición de la microbiota intestinal y el TEA al hallar correlación entre grado de disbiosis, síntomas gastrointestinales y gravedad del fenotipo autista.

Los estudios de intervención existentes demostraron mejoría en los síntomas gastrointestinales, síntomas nucleares de TEA y composición de la microbiota tras la intervención terapéutica con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal.

Esta relación ha de ser explorada en profundidad para perfilar el peso etiopatogénico de la disbiosis y las posibles herramientas terapéuticas.

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Involvement of intestinal dysbiosis in the etiopathogenesis and treatment of autism spectrum disorder: a bibliographic review

Introduction. Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder with phenotypic heterogeneity and variable symptomatic course of partly unknown etiology. The prevalence of gastrointestinal disorders in autism leads to investigate the role that intestinal microbiota may have as a causal factor and to propose specific therapeutic interventions. The role of microbiota in brain development and function, demonstrated in animal models, justifies its investigation in this neuropsychiatric disorder.

Objective. The aim was to investigate the relationship between altered microbiota composition and autism spectrum disorder, and to assess the therapeutic role of prebiotics, probiotics and fecal transplantation in this neurodevelopmental disorder.

Development. A literature review was conducted in PubMed, Cochrane Library and Google Scholar to select relevant articles related to the topic that were published between January 2012 and April 2020. Thirty-five relevant articles were selected. In 23 of them, significant differences were found in the composition and diversity of the microbiota in children with ASD, as well as in the biomolecules involved in certain metabolic pathways. The other 12 investigations reported gastrointestinal and behavioral improvements after therapeutic intervention.

Conclusions. It is reasonable to state that there is enough evidence to support the existence of a relationship between intestinal microbiota and autism spectrum disorders. This fact should be explored in depth to assess the etiopathogenic burden of dysbiosis and the possible therapeutic tools.

Key words. Autism spectrum disorder. Dysbiosis. Fecal microbiota transplantation. Intestinal microbiota. Prebiotics. Probiotics.

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Involvement of intestinal dysbiosis in the etiopathogenesis and treatment of autism spectrum disorder: a bibliographic review

Introducción

Microbiota intestinal

Fisiología del eje ‘microbiota-intestino-cerebro’: un sistema bidireccional

Estudios de evidencia clínica

Microbiota alterada en el trastorno del espectro autista

Objetivo

Primario

Secundarios

Desarrollo

Metodología: estrategia de búsqueda y selección de estudios

Resultados

Discusión

Metabolitos bacterianos

Caracterización de la microbiota intestinal

Intervención en estudios con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal

Limitaciones en las publicaciones incluidas en la revisión

Conclusiones

Bibliografía