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Implicación de la disbiosis intestinal en la etiopatogenia y el tratamiento del trastorno del espectro autista: una revisión bibliográfica

M. Real-López, M. Peraire, C. Ramos-Vidal, D. Nath, A. Hervás, X. Cortés   Revista 73(08)Fecha de publicación 16/10/2021 ● RevisiónLecturas 8903 ● Descargas 291 Castellano English

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[REV NEUROL 2021;73:282-295] PMID: 34617582 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7308.2021189

Introducción. El trastorno del espectro autista es un trastorno del neurodesarrollo con heterogeneidad fenotípica y curso sintomático variable de etiología parcialmente desconocida. La prevalencia de trastornos gastrointestinales en este perfil de pacientes invita a investigar el papel que la microbiota intestinal puede tener como factor causal y a plantear intervenciones terapéuticas específicas. El papel de la microbiota en el desarrollo y la función cerebral, demostrado en modelos animales, justifica su investigación en este trastorno neuropsiquiátrico.

Objetivo. Investigar la relación entre la alteración en la composición de la microbiota y el trastorno del espectro autista, y evaluar el papel terapéutico de prebióticos, probióticos y trasplante fecal en este trastorno del neurodesarrollo.

Desarrollo. Se realizó una revisión bibliográfica en PubMed, Cochrane Library y Google Scholar con el fin de seleccionar los artículos relevantes relacionados con el tema que se publicaron entre enero de 2012 y abril de 2020. Se seleccionaron 35 artículos relevantes. En 23 de ellos se encontraron diferencias significativas en la composición y la diversidad de la microbiota en niños con TEA, así como en biomoléculas involucradas en determinadas rutas metabólicas. Las otras 12 investigaciones describieron mejorías gastrointestinales y comportamentales tras la intervención terapéutica.

Conclusiones. Resulta razonable afirmar que existe evidencia suficiente para apoyar la existencia de una relación entre la microbiota intestinal y los trastornos del espectro autista. Esta vinculación ha de ser explorada en profundidad para perfilar el peso etiopatogénico de la disbiosis y las posibles herramientas terapéuticas.

Disbiosis Microbiota intestinal Prebióticos Probióticos Trasplante de microbiota fecal Trastorno del espectro autista Neuropediatría Técnicas exploratorias

Introducción


La prevalencia mundial del trastorno del espectro autista (TEA) ha aumentado significativamente en la última década, y alcanza el 1-1,5% [1-3]; en España, se estima que un 1,55% de preescolares y un 1% de escolares cumplen los criterios, y predomina en los varones en una proporción 4:1 [4]. Aunque sus causas se desconocen, es probable una combinación de aspectos genéticos y ambientales, y se ha identificado el 25-30% de los factores genéticos implicados con una influencia muy compleja [5,6]. Múltiples estudios han señalado anormalidades en el sistema entérico y neuroinmune de los pacientes con TEA; resulta interesante estudiar la desregulación inmunológica y gastrointestinal del trastorno [1,7]. La microbiota intestinal podría actuar como mecanismo epigenético.

La colonización bacteriana comienza durante el embarazo, y se modifica durante el desarrollo y por factores como tipo de parto, predisposición genética, edad, dieta, actividad física, estrés, infecciones y uso de antibióticos. La microbiota tiene una relación simbiótica con su huésped, interactúa con las células entéricas y contribuye en procesos fisiológicos, como la digestión y el desarrollo del sistema inmunitario [7].

Microbiota intestinal


Abarca todos los microorganismos vivos que habitan nuestro intestino: bacterias, arqueas, levaduras, protistas y virus. Microbioma es el conjunto de genes de estos microorganismos [8]. Miembros centrales de la microbiota intestinal son bacterias pertenecientes al filo Firmicutes (Ruminococcus, Eubacterium, Dorea), al Bacteroidetes (Bacteroides, Alistipes) y al Actinobacteria (Bifidobacterium) [9]. La mayoría de Firmicutes pertenece a la clase Clostridia, productora de butirato, mientras que Bifidobacterium producen lactato y acetato [10,11] (Fig. 1).

 

Figura 1. Tipos de microbiota intestinal presente en población sana [11].






 

Su diversidad asegura redundancia funcional, y aporta resiliencia y estabilidad. La diversidad α representa la biodiversidad intrínseca de una comunidad: el número de especies que viven en un área pequeña. La diversidad β es la variabilidad existente entre dos hábitats en un mismo ecosistema y refleja la variación en la composición entre comunidades. Las diversidades α y β son independientes entre ellas [8].

La disbiosis intestinal representa un desequilibrio: bacterias protectoras pierden terreno sobre cepas potencialmente perjudiciales junto con una menor diversidad bacteriana.

Fisiología del eje ‘microbiota-intestino-cerebro’: un sistema bidireccional


La microbiota y sus metabolitos controlan la permeabilidad intestinal, modulan la función de la mucosa inmunitaria, y regulan la motilidad intestinal y la liberación de hormonas gastrointestinales y neurotransmisores desde células enterocromafines y enteroendocrinas. La evidencia preclínica en ratones propone su implicación en modular procesos, como comportamiento emocional, bioquímica cerebral y respuesta al estrés, que pueden revertirse con la correcta colonización del intestino [12]. Moléculas microbianas pueden repercutir sobre la conducta del huésped desencadenando reacciones químicas influyentes en la expresión génica. Ratones de laboratorio libres de gérmenes intestinales (G-FM) modifican su comportamiento y la expresión de sus genes, lo que plantea la posibilidad de que trastornos concebidos como entidades cerebrales puedan tener origen en la microbiota [13]. Este ‘psicobioma’ (microbiota con impacto conductual y afectivo) respalda el desarrollo de psicobióticos: fármacos neuromoduladores basados en colecciones de microbios intestinales con cepas y dosis específicas [14].

Los microbios se comunican con el sistema nervioso central mediante tres vías paralelas, nerviosa, endocrina e inmunitaria, reguladas a través de moléculas derivadas: ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácidos biliares secundarios y metabolitos del triptófano [15].

Los SCFA se obtienen por fermentación microbiana de polisacáridos, son la señalización más importante para la comunicación entre microbiota y huésped interaccionando con las células enteroendocrinas y células enterocromafines [12]; los más abundantes son el ácido acético, el butírico y el propiónico [16]. El butirato es un antiinflamatorio que contribuye a la salud intestinal, regula la homeostasis del intestino y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y, junto con el lactato, modula la expresión de genes de neurotransmisores [17,18]. La fibra dietética constituye el mayor regulador de la concentración de SCFA.

Los SCFA y los ácidos biliares secundarios estimulan la síntesis y la liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines y contribuyen a la disponibilidad periférica del triptófano para la síntesis de 5-HT. En G-FM se detectaron niveles de 5-HT dos veces inferiores que en ratones correctamente colonizados [12].

La microbiota cuenta con mecanismos de señalización directa relacionados con la producción de moléculas neuroactivas (5-HT, norepinefrina, dopamina, ácido gamma-aminobutírico), que contribuyen en la integridad de la unión celular, crítica para la continuidad de la barrera intestinal. Si se altera la permeabilidad o disminuye la producción de mucina, puede dañarse esa barrera y provocar un leaky gut con traslocación de microbios o moléculas asociadas [12].

También existen alteraciones en la barrera intestinal y en la microbiota en modelos de ratones con características de TEA: crías de madres con activación materna inmunitaria [13,19] presentan déficit en la integridad de la barrera intestinal con aumento en la translocación de sustancias del epitelio hacia la circulación. Mayor permeabilidad intestinal asocia una respuesta inmunitaria alterada: la descendencia de las madres con activación materna inmunitaria presenta un perfil proinflamatorio de citocinas intestinales con elevación en la interleucina (IL)-6.

La activación materna inmunitaria se asoció a disbiosis con alteraciones en la diversidad de Clostridios y Bacteroides y cambios en Lacnospiraceae y Ruminococcaceae (orden de los Clostridiales), similares a los hallazgos en autistas [20]. En descendencia con activación materna inmunitaria detectaron alteraciones en perfiles metabolómicos, y Bacteroides fragilis fue capaz de modular los niveles séricos de dichos compuestos, corregir la permeabilidad intestinal y mejorar la parte comportamental de la clínica con TEA.

Trabajos que describen alteraciones en la barrera hematoencefálica de los G-FM sugieren una vía de acceso anormal de metabolitos microbianos al cerebro. De los ensayos en G-FM, los hallazgos más transcendentes son los que demuestran que los fenotipos anómalos de comportamiento y los cambios cerebrales asociados son reversibles mediante la reconstitución de la microbiota (convencionalización), si bien la evidencia obtenida tiene limitaciones y cabe precaución a la hora de trasladar dichas conclusiones a humanos [12].

Estudios de evidencia clínica


El impacto de la microbiota en el neurodesarrollo y el funcionamiento cerebral, identificado en modelos animales, justifica su evaluación en escenarios clínicos, aunque los ensayos experimentales se han limitado a pequeños estudios que señalan la asociación entre la estructura de la microbiota con la clínica de TEA, en situación basal y tras la intervención con antibióticos, probióticos, prebióticos y trasplante fecal [12].

Microbiota alterada en el trastorno del espectro autista


La disbiosis intestinal y la reducción en la diversidad microbiana podrían conllevar pérdida de señales necesarias para una adecuada maduración cerebral. Frecuentemente, los pacientes con TEA tienen comorbilidades gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, dolor, distensión abdominal) cuya intensidad suele asociarse con gravedad de síntomas autísticos, ansiedad e hipersensibilidad a estímulos [20]. La disbiosis intestinal se presenta con frecuencia en pacientes con TEA. La alta frecuencia de trastornos gastrointestinales en autistas ha planteado el papel etiológico de la microbiota. Sin relación causal directa entre una especie microbiana individual y autismo, los hallazgos preclínicos en murinos y clínicos experimentales permiten plantear que alteraciones en la microbiota intervengan en la etiopatogenia del TEA. Por tanto, estrategias moduladoras de la microbiota podrían constituir alternativas terapéuticas.
 

Objetivo


Primario


La revisión bibliográfica sobre la evidencia en la relación microbiota-TEA.

Secundarios

  • Analizar la existencia de patrones microbianos y metabólicos relacionados con el TEA.
  • Contrastar la evidencia clínica que relaciona la composición de la microbiota y el TEA.
  • Revisar la evidencia acerca del efecto beneficioso de tratamientos moduladores de la flora intestinal en el desarrollo del TEA.
     

Desarrollo


Metodología: estrategia de búsqueda y selección de estudios


Se realizó una búsqueda bibliográfica en tres bases de datos biomédicas: PubMed, Google Scholar y Cochrane Library, entre enero de 2012 y abril de 2020 (Fig. 2).

 

Figura 2. Proceso de identificación, exclusión y selección de artículos.






 


Resultados


Diferencias en los metabolitos microbianos y compuestos relacionados (SCFA, citocinas proinflamatorias y metabolitos de glutamato y serotonina) entre niños con TEA y controles sanos (Tabla I)

 

Tabla I. Análisis de metabolitos bacterianos.

 

Metabolitos bacterianos en comparación con controles

Zhang, 2018 [17]

Las bacterias productoras de butirato y lactato son menos abundantes en el grupo con TEA, y estos metabolitos están disminuidos en las heces de autistas. Las bacterias degradadoras de mucina y productoras de otros SCFA son más abundantes en el grupo con TEA

Wang, 2019 [21]

Treinta y un metabolitos diferenciales entre grupos con TEA y controles ligados a cambios en la microbiota. Los productos del metabolismo del glutamato están significativamente disminuidos: se propone el ácido 2-ceto-glutámico como potencial biomarcador de TEA

Carissimi, 2019 [22]

Niveles séricos de marcadores de inflamación periférica (IL-10, TNF-alfa, TGF-β, NT y SORT-1) aumentados en pacientes con TEA. Niveles fecales de HMGB1 correlacionan con la gravedad de síntomas gastrointestinales en TEA

Disminución en el catabolismo del 3,3-fenilpropionato (metabolito del ácido propiónico), atribuible a menor actividad de colonias de E. coli

Orozco, 2019 [23]

Niveles más bajos de 2-aminobutirato, 2-hidroxibutirato y 3-hidroxiisobutirato en el plasma de TEA, pero mayores de betaína, colina, ácido aconítico, lactato, ornitina y determinados aminoácidos (alanina, arginina, asparagina, glicina, histidina y serina): sugieren alteraciones en funcionalidad mitocondrial, síntesis de glutatión, metabolismo de sustratos de un único carbono, ciclo de Krebs y metabolismo de nitrógeno (ciclo de la urea)

Tomova, 2020 [24]

Elevación de los niveles de la proteína S100B, con correlación positiva en los resultados de la subescala de comunicación del ADI-R: sugiere activación inflamatoria y daño en células de la glía (atrocitos y microglía) encargados de modular la inflamación y la conectividad neural

Incremento de la calprotectina fecal y aumento en la proteína inflamatoria de macrófagos 1β (MIP-1β) con correlación positiva en la puntuación total del ADOS-2

Luna, 2017 [25]

Mayor secreción de IL-6 por parte de la mucosa intestinal. Relación de citocinas proinflamatorias con Clostridiales

Aumento de metabolitos serotoninérgicos en la biopsia (5-HIAA) y reducción de los niveles de triptófano

Coretti, 2018 [26]

F. prausnitzii, R. torques y E. eligens presentaron asociación positiva con niveles de butirato

Zurita, 2019 [27]

Elevación serológica de citocinas (IL-6, IFN-γ, TGF-β1 y MCP-1)

Kang, 2018 [28]

En el TEA se detecta un incremento de isopropanol, p-cresol, caprato y aspartato, y reducción de GABA, nicotinato, glutamina y timina

Rangel-Huerta,
2019 [29]

En plasma de TEA encuentran alteraciones en 91 metabolitos de la lanzadera malato-aspartato (involucrada en la fosforilación oxidativa y la producción de ATP), el ciclo de la urea, el reciclaje de amoníaco, el ciclo de glucosa-alanina, el metabolismo de la β-alanina y las vías metabólicas del aspartato y el triptófano

ADI-R: Autism Diagnostic Interview-Revised; ADOS: Autism Diagnostic Observation Schedule; ATP: trifosfato de adenosina; GABA: ácido gamma-aminobutírico; IFN: interferón; IL: interleucina; SCFA: short-chain fatty acid; TEA: trastorno del espectro autista; TGF: factor transformador del crecimiento; TNF: factor de necrosis tumoral.

 

Cabe destacar que Wang encontró 31 metabolitos microbianos diferenciales entre el grupo con TEA y el control, y se validó el papel del ácido 2-ceto-glutámico como potencial biomarcador del TEA (disminuido en pacientes) [21]. Carissimi [22] registró un aumento de marcadores séricos como el TNF-α (cruza la barrera hematoencefálica y ocasiona neurodegeneración), el NT (neuropéptido que modula sistemas dopaminérgicos y ocasiona inmunorreactividad liberando ADN mitocondrial y activando citocinas) y el HMGB1 (cofactor de regulación transcripcional promotor de la inflamación sistémica). Proponen el HMGB1, también elevado en enfermedades inflamatorias intestinales, como marcador no invasivo para determinar la gravedad de la clínica digestiva. 

Las disfunciones metabólicas en el TEA conllevan una disminución en la eliminación de nitrógeno (con potencial neurotóxico) y alteran la arginina (involucrada en el estrés oxidativo), el glutamato y el aspartato (relacionados con la excitabilidad y la toxicidad neuronal), la nicotinamida (aumentando la susceptibilidad al estrés oxidativo) y el triptófano (sustrato en la síntesis de 5-HT). Las rutas de metabolización del SCFA están significativamente alteradas en los TEA regresivos en comparación con el resto de los autismos [23].

Los pacientes TEA presentan elevación en los niveles de proteína S100B, biomarcador de lesión cerebral presente en astrocitos y células gliales vinculado a procesos de neuroinflamación y neurodegeneración [24].

Análisis taxonómico de la microbiota en el TEA: variaciones en la diversidad α y β, radio Bacteroidetes/Firmicutes, aumento o disminución en los diferentes phylum (Tabla II)

 

Tabla II. Caracterización de la microbiota intestinal.
   

Zhang, 2018 [17]

Wang, 2019 [21]

Luna, 2017 [25]

Coretti, 2018 [26]

Strati, 2017 [30]

Son, 2015 [31]

Ma, 2019 [32]

Liu, 2019 [33]

Sun, 2019 [34]

Plaza-Diaz, 2019 [35]

David, 2018 [36]

De Angelis, 2013 [37]

Kong, 2019 [38]


Diversidad

α



 


=

=

=

=

a

=



=

β

a

   

a



 

Radio Bacteroidetes/Firmicutes

↑B

   

↑B

↓B

 

=

↓F

       

↑B


Phylum Bacteroidetes
                         

Familia

Especie
                         

Bacteroidaceae

Bacteroides


   


       


   


 

Bacteroides fragilis
                 

Bacteroides vulgatus


               

Porphyromonadaceae

Parabacteroides
       


               

Porphyromonas
                         

Prevotellaceae

Prevotella
               



     

Rikenellaceae

Alistipes
       


           


 

Alistipes putredinis
                       

Phylum Firmicutes
                         

Clostridiales clúster I/II
   


                   

Clostridiaceae

Clostridium perfringens
                       

Clostridiales clúster XI
                       

Clostridiaceae

Clostridium difficile
               


     

Peptostreptococcaceae

Peptostreptococcus
           


         

Clostridiales clúster XIVa/XIVb
                       

Clostridiaceae

Clostridium
 


 


           


 

Clostridium leptum
                     

Clostridium bolteae
             


     

Eubacteriaceae

Mogilbacterium
                     


 

Eubacterium
   


     



       

Lachnospiraceae

Lachnospira
   


     



 




 

Roseburia
               

Anaerosipes
               

Coprococcus
               

Blautia
   


         

Ruminococcaceae

Ruminococcus
             



 



 

Ruminococcus gnavus
                   

Faecalibacterium
                     


 

F. prausnitzii
     


                 

Enterococceceae

Dorea
   


 


               

Enterococcus
                 


     

Lactobacillaceae

Lactobacillus
       


               

Streptococcaceae

Streptococcus


   


     


         

S. thermophilus
                       

Staphylococcaceae

Staphylococcus
                         

Bacillaceae

Bacillus
                 


     

Erysipelotrichaceae

Turicibacter
             


         

Veillonellaceae

Dialister
       


               

Veillonella


     


   


         

Phylum Proteobacteria
                         

Pasteurellaceae

Haemophilus
 


 


         


   



Sutterrellaceae

Sutterella



           



Enterobacteriaceae

Enterobacter
 


                     

Shigella
       


           

Escherichia


                 

Klebsiella
 


                 

Aeromonas
                         

Pseudomonas
                         

Phylum Actinobacteria
                         

Actinomycetaceae

Actinomyces
 


 


     


 


     

Mobiluncus
                   

Bifidobacteriaceae

Bifidobacterium
             




 

Coriobacteriaceae

Eggerthella
                     

Collinsella
   


               

Corynebacterium
   


       


     

Phylum Fusobacteria
                         

Fusobacteriacea

Fusobacterium
             


         

Phylum Verrucomicrobia
                         

Verrucomicrobiaceae

Akkermansia
                     


 

↑: incremento; ↓: disminución; =: no hay diferencias; B: Bacteroidetes; F: Firmicutes; a diferencias significativas (sin especificar dirección del cambio).

 

Se evalúa mediante secuenciación masiva de la subunidad 16S de ARNr bacteriano en la muestra de heces, excepto Luna [25], que tomó la biopsia de la mucosa rectal.

Los resultados de Zhang [17] demostraron una proporción de Bacteroidetes/Firmicutes significativamente más alta en niños con TEA, lo que es consistente con los resultados de Coretti [26], pero no con los de Strati [30].

Coretti [26] concluyó que el grupo con TEA registra un incremento de las bacterias gramnegativas con elevado potencial patógeno y depleción de Bifidobacterium longum, una de las bacterias dominantes en la flora intestinal normal. En cambio, Faecalibacterium prausnitzii, colonizador tardío de la flora normal y gran productor de butirato, estaba aumentado en los niños con TEA. Strati [30] reveló alteraciones en la abundancia relativa de distintos géneros bacterianos (aumento de Lactobacillus y disminución de Dialister y Veillonella), igual que hallazgos previos [39,40].

Otro estudio no mostró diferencias significativas en la composición de microbiota en parejas de hermanos con TEA/neurotípicos, ni asociaciones significativas entre el género Sutterella o Prevotella y TEA [31].

Lachnospiraceae y Ruminococcaceae son productores de butirato, que promueve la diferenciación de las células T-Reg, protege de la inflamación intestinal y regula la síntesis de dopamina. Su disminución relativa en el TEA [32,33], junto con la ausencia de otras productoras, como Clostridium IV y XIVa, Butyricicoccus y Eubacterium, se asocia a inflamación y lesión intestinal, hipersensibilidad a antígenos, aumento de permeabilidad y estreñimiento. La desregulación a nivel de Bacteroidales y Selenomonadales (que mantienen la regulación inmunitaria en la mucosa intestinal) también afecta a secreción intestinal, respuesta vagal y desarrollo de la función neurológica del huésped [33].

Estudios de intervención con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal (Tabla III)

 

Tabla III. Resultados de intervención con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal.
 
Muestra

Metodología del estudio y valoración

Resultado en el TEA

Kang, 2017 [39]

Estados Unidos

TEA (con síntomas GI): 18

Intervención: vancomicina oral durante 14 días. 12-24 horas de ayuno con limpieza intestinal y administración de dosis alta de microbiota intestinal humana estándar (oral o rectal). Luego, dosis baja de mantenimiento por 7-8 semanas. Se aportan IBP durante las 7-8 semanas

Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, ABC, SRS, PGI-III, VABS-II

Evaluación de los síntomas GI: GSRS, Bristol

Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano

La intervención mejoró los síntomas GI y los resultados se mantuvieron tras ocho semanas

Mejoría de comportamiento (sin reversión, sostenida durante ocho semanas después de finalizar tratamiento) y en habilidades sociales. La edad de desarrollo aumentó 1,4 años. Sin diferencias entre la administración oral o la rectal

Aumento en los niveles de Bifidobacterium, Prevotella y Desulfovibrio, e incremento en la diversidad bacteriana en el grupo con TEA, que se mantiene tras ocho semanas de tratamiento

Sanctuary, 2019 [41]

Estados Unidos

TEA: 8

Cruzamiento en que cada caso es su propio control

Intervención: cinco semanas de tratamiento con BCP o Bifidobacterium infantis. Dos días de lavado seguidos de cinco semanas más de tratamiento con el que no fue usado durante el primer ciclo. El orden del tratamiento fue aleatorio

Evaluación de los síntomas de TEA: ABC, ABAS-II, RBS-R

Evaluación de los síntomas GI: encuesta GIH, QPGS-RIII, Bristol.

Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano

El orden del tratamiento administrado no alteró los resultados. El 87,5% mejoró sólo con BCP, el 100% con combinación BCP + B. infantis

No hubo diferencias en las características evaluadas por ABAS-II y RBS-R. Sí se detectó una reducción significativa de comportamientos aberrantes evaluados por ABC durante el tratamiento con BCP en monoterapia

El tratamiento no ejerció efecto sobre el enterotipo o tuvo un efecto inconsistente. Tampoco se alteraron los géneros microbianos particulares

Tomova, 2015 [42]

Eslovaquia

TEA: 10

NT (hermanos): 9

NT (sin relación): 10

Intervención: administración de probiótico Children Dophilus, tres veces al día, durante cuatro meses

Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, ADI

Evaluación de los síntomas GI: cuestionarios para padres

Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano

Número y gravedad de síntomas GI significativamente mayor en el grupo con TEA. El TNF-α fecal se correlaciona con clínica digestiva y gravedad del autismo

Clínica digestiva: correlación positiva intensa con gravedad del autismo medida por ADI. Sin correlación con CARS

Hubo reducción significativa en los niveles de TNF-α fecal y mejoría en la diversidad de la microbiota: incremento en la abundancia de Lactobacillus y descenso de Firmicutes con aumento del radio Bacteroidetes/Firmicutes. Descenso de Desulfovibrio (patógeno en TEA) y de Bifidobacterium (hasta equilibrarse al nivel de los controles sanos)

Grimaldi, 2018 [43]

Reino Unido

TEA (divididos según dieta con exclusión de gluten y caseína o no): 30

Intervención: cada grupo con TEA (dieta de exclusión o no) se divide en dos. Unos reciben placebo y otros prebiótico (galactooligosacárido B-GOS) durante seis semanas

Evaluación de los síntomas de TEA: AQ para empatía, EQ-SQ para la capacidad de comprender y procesar emociones y pensamientos, SCAS-P para la ansiedad

Evaluación de los síntomas GI: Bristol, cuestionarios diarios de síntomas para padres

Evaluación de la efectividad del tratamiento: ATEC

Las dietas de exclusión tenían un impacto significativo en cuanto a reducción de problemas GI

Tras el uso del prebiótico se objetivó, independientemente del tipo de dieta (completa o restrictiva), reducción en dolor abdominal y motilidad intestinal, sin alcanzar significación estadística. Mejoraron los hábitos de sueño (mayor conciliación y menos despertares)

El B-GOS se asoció a un incremento de Bifidobacterium, Ruminococcus, familia Lachnospiraceae (Coprococcus, Dorea formicigenerans, Oribacterium), Eubacterium dolchum y Mogibacteriaceae. También aumentó la diversidad en la composición de la microbiota intestinal

Niu, 2019 [44]

China

TEA (con y sin síntomas GI): 114

NT: 40

Intervención: se compara durante cuatro semanas la efectividad entre ABA en combinación con probióticos y el entrenamiento ABA en solitario

Evaluación de los síntomas de TEA: ATEC

Evaluación de los síntomas GI: cuestionarios para padres

Evaluación de la dieta, el sueño, el estado de ánimo y el comportamiento: cuestionarios para padres

Las puntuaciones ATEC y GI disminuyeron más en el grupo ABA + PB que en ABA solamente, en TEA con síntomas gastrointestinales y sin. En el 83,8% de los niños con TEA, los puntajes totales de ATEC disminuyeron en 8,1 puntos en promedio

En la escala ATEC, el 86,7% de los pacientes con TEA sin síntomas GI mejoró, así como el 78,9% de los pacientes con TEA y síntomas GI. No hubo cambios significativos en el grupo control

El 86,4% de los TEA con síntomas GI vio reducida su puntuación en el cuestionario de síntomas GI (de 2,26 a 0,84). En este aspecto no hubo mejorías en el grupo control

Kaluzna, 2012 [45] Polonia

TEA (con síntomas GI): 22

Intervención: administración de cápsulas con Lactobacillus acidophilus dos veces al día durante dos meses

Evaluación de los metabolitos de la orina: cromatografía capilar y espectrometría de masa

Evaluación de los síntomas de TEA: evaluación clínica

La suplementación con probióticos conlleva una disminución significativa de los niveles en orina de D-arabinitol, y una mejora significativa en la capacidad de concentrarse y cumplir órdenes. No hubo diferencias en la habilidad para reaccionar a las emociones de otras personas o para mantener contacto visual

Liu, 2017 [46]

China

TEA (divididos según niveles de retinol): 20 recibieron intervención, 44 fueron controles

Intervención: suplementación de vitamina A (200.000 UI) durante seis meses en los pacientes con TEA y niveles plasmáticos bajos de retinol (< 1,05 mol/L)

Evaluación de los síntomas de TEA: ABC, CARS, SRS

Cromatografía líquida de alta resolución para evaluar los niveles de retinol en el plasma

No hubo diferencias significativas en ABC, CARS o SRS entre grupos. La suplementación con vitamina A produjo un aumento significativo en la proporción de Bacteroidetes/Bacteroidales, mientras que la presencia de Bifidobacterium se redujo de forma significativa

Adams, 2019 [47]

Estados Unidos

TEA (con problemas GI crónicos): 18

NT: 20

Intervención: dos semanas de vancomicina oral seguidas de un día de ayuno. Limpieza intestinal, dos días de microbiota fecal en dosis altas y 7-8 semanas en dosis bajas. Se mantiene un IBP durante las ocho semanas

Evaluación de los síntomas de TEA: CARS, SRS, ABC, PGI-III.

Evaluación de los síntomas GI: GSRS

Evaluación de los niveles de metabolitos plasmáticos pre- y postratamiento.

Tras la intervención, la puntuación promedio de la GSRS disminuyó un 82% en comparación con el valor inicial. La puntuación media en el CARS disminuyó un 22%

Ocho semanas después de interrumpir el tratamiento, la GSRS mantenía una disminución del 77%; la GSRS, del 24%

Determinados metabolitos asociados a la clínica GI (sarcosina, inosina 50-monofosfato, tiramina O-sulfato) se normalizaron hasta nivelarse con los del grupo control

Arnold, 2019 [48]

Estados Unidos

TEA (síntomas ansiosos y GI): 10

Ensayo cruzado en el que cada caso es su propio control

Intervención: se divide a la muestra en dos grupos y se distribuyen al azar entre los que reciben placebo y los que se tratan con probiótico (VISBIOME) durante ocho semanas. Tras tres semanas de lavado reciben la otra intervención

Evaluación de la ansiedad: PRAS-ASD

Evaluación de los síntomas GI: PedsQL

Análisis de la microbiota: secuenciación de ADN microbiano

El resultado de cada escala mejoró desde el inicio del tratamiento con probiótico. Los resultados en la PedsQL se correlacionaron de forma significativa con la abundancia de Lactobacillus. Los efectos probióticos se mantuvieron durante el lavado de tres semanas

Durante el periodo de estudio (19 semanas), cada medida mejoró sobre la línea de base, con una mayor mejoría durante la fase probiótica, aunque no alcanzó significación estadística

Liu, 2019 [49]

China

TEA: 80

Intervención: se distribuyen de forma aleatoria para tomar placebo o el probiótico Lactobacillus plantarum PS128 durante cuatro semanas

Evaluación de los síntomas de TEA: ABC-T, CBCL, SRS, SNAP-IV e impresión clínica

Para niños pequeños (de 7 a 12 años) mejoró la puntuación global del SNAP-IV y de la subescala oposicionista/desafiante con el tratamiento con probiótico. También se registró una mejoría en la puntuación en el SRS. En el CBCL se mejoró en la puntuación de ansiedad y tendencia a romper las normas, mientras que en el ABC-T se apreció mejoría en el uso del propio cuerpo y de objetos

Zhao, 2019 [50]

China

TEA: 48

Intervención: durante cuatro meses fueron asignados aleatoriamente a dos grupos, uno recibió trasplante de microbiota intestinal dos veces por semana vía colonoscopia y gastroscopia bajo anestesia, mientras que la otra intervención fue un entrenamiento de rehabilitación

Evaluación de los síntomas de TEA: CARS

Evaluación de los síntomas GI: GSI

En el CARS, el grupo de intervención mostró una disminución estadística significativa del 10,8% (mejora en síntomas conductuales), en comparación con una disminución del 0,8% en los controles. Estas diferencias se detectan a los dos meses y se mantienen hasta el final del estudio

En el grupo de intervención también se mostraron diferencias notables en la puntuación de la GSI (reducción del 29,2%)

Tras el trasplante de microbiota se detectó una disminución de la abundancia de Bacteroides

Inoue, 2019 [51]

Japón

TEA: 13

Intervención: 6 g de fibra dietética prebiótica (PHGG: goma guar con β-endogalactomanasa producida por Aspergillus niger) durante 2 meses

Evaluación de los síntomas de TEA: ABC

Evaluación de los síntomas GI: cuestionario para padres

Análisis de la microbiota: secuenciación de ARNr microbiano

Cuantificación de las concentraciones séricas de citocinas y quimiocinas

Con la suplementación dietética se incrementó de forma significativa el número semanal de deposiciones. También mejoró de forma significativa la puntuación de irritabilidad dentro de ABC

Se redujo significativamente la concentración sérica de IL-1β, y disminuyeron los niveles de TNF-α e IL-6. A nivel de microbiota, hubo varios cambios significativos: la diversidad α se redujo, los géneros Blautia y Acidaminococcus aumentaron, y los géneros Streptococcus, Odoribacter y Eubacterium se redujeron

ABA: Applied Behavior Analysis; ABAS-II: Adaptative Behavior Assesment System; ABC: Autism Behavior Checklist; ADI: Autism Diagnostic Interview; AQ: Autism-spectrum Quotient; ATEC: Autism Treatment Evaluation Checklist; BCP: calostro bovino en polvo; CARS: Childhood Autism Rating Scale; CBCL: Child Behavior Checklist; EQ-SQ: Empathy/Systemising Quotient for Children; GI: gastrointestinal; GIH: CHARGE Gastrointestinal History; GSI: Gastrointestinal Severity Index; GSRS: Gastrointestinal Symptom Rating Scale; IBP: inhibidor de la bomba de protones; IL: interleucina; NT: niños neurotípicos; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; PGI-III: Parent Global Impression of Improvement; PRAS-ASD: Parent-Rated Anxiety Scale for Autism Spectrum Disorder; QPGS-RIII: Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms based on Rome III Criteria; RBS-R: Repetitive Behavior Scale-Revised; SCAS-P: Spence Children’s Anxiety Scale – parent version; SRS: Social Responsiveness Scale; SNAP-IV: Swanson, Nolan and Pelham Questionnaire based on DSM-IV ADHD criteria; TEA: trastorno del espectro autista; TNF: factor de necrosis tumoral; VABS-II: Vineland Adaptive Behavior Scales II.

 

Utilizaron el trasplante de microbiota fecal (microbiota altamente purificada extraída de muestras de heces de donantes sanos), prebióticos (B-GOS) y probióticos (Bifidobacterium infantis, Children Dophilus, VISBIOME) en niños con TEA y los compararon de forma cruzada (los casos eran sus propios controles) o con niños neurotípicos (con relación familiar o no). El efecto del tratamiento se evaluó caracterizando la microbiota y evaluando los síntomas TEA y gastrointestinales.

Kang [39], Sanctuary [41] y Tomova [42] detectaron una mejoría en las comorbilidades gastrointestinales y síntomas de TEA. El trasplante de microbiota fecal y el probiótico Children Dophilus aumentaron la diversidad bacteriana, mientras que la intervención realizada por Sanctuary no tuvo efecto sobre su composición.

El prebiótico B-GOS mejoró el comportamiento antisocial, generó cambios significativos en metabolitos fecales y urinarios y aumentó la familia Lachnospiraceae [43]. La intervención con probióticos mejora la comunicación social, la conciencia sensorial y cognitiva, y la conducta, y conlleva un incremento en Firmicutes y una reducción en Bacteroidetes. La respuesta es mayor en TEA sin síntomas gastrointestinales, probablemente porque presentan una microbiota menos dañada y más sensible a una intervención probiótica [44].
 

Discusión


La definición de microbiota normal [11] permitió identificar patrones anormales en los niños con TEA. La bioinformática ha cambiado nuestro conocimiento sobre la microbiota al permitir determinar de forma más precisa el tipo y la especie de las bacterias y los metabolitos que producen.

Metabolitos bacterianos


El análisis de Wang permitió distinguir al grupo con TEA del control según los metabolitos microbianos: halló correlación entre las diferencias encontradas en las vías metabólicas del glutamato y la presencia de bacterias agresoras como Clostridium botulinum y Eggerthella lenta, y disminución de Bacteroides vulgatus en el grupo con TEA [21], lo que permite contemplar un trastorno excitatorio/inhibitorio en el sistema glutamatérgico como parte de la fisiopatología del autismo [52].

Otro metabolito implicado es el butirato, con impacto a nivel inmunitario, neurológico y neuro­psiquiátrico. Coretti [26] identificó una reducción significativa de Actinobacterias, sobre todo Bifidobacterium longum, que constituye una fracción dominante de la microbiota intestinal en niños y tiene un impacto neuromodulador sobre el eje microbiota-intestino-cerebro [53]. El descenso de Bifidobacterias en el TEA se informó en estudios previos [28,37,54]. Coretti también evidenció un nivel elevado de Bacteroidetes con alteración en la diversidad de los Firmicutes, que podría causar cambios en niveles fecales de SCFA. El aumento de Faecalibacterium prausnitzii, productor de butirato y de propionato, podría explicar su elevación en las heces de los niños con TEA. Estudios en modelos animales sugieren un efecto dependiente de la dosis en el impacto del butirato sobre el desarrollo y la función cerebral, con efectos positivos en dosis bajas y una respuesta de tipo estrés en niveles altos [55].

Una hipótesis propone que la elevación de F. prausnitzii ocurre a costa de perder bacterias beneficiosas, como B. longum [21,37,39]. La degradación de la mucina y la falta de moco afectan a la permeabilidad de la barrera intestinal y contribuyen al desarrollo del leaky gut descrito en el TEA [12,56]. La abundancia relativa de Bacteroides y Clostridium en TEA se asocia a un incremento de la permeabilidad intestinal y de la producción de respuestas inflamatorias sistémicas [27]. En el estudio de David [36] el grupo con TEA presentó un aumento de las bacterias que producen butirato a partir de la vía del 4-aminobutanoato, neurotransmisor que interfiere con la disponibilidad de glutamato [57]. Esta vía libera productos dañinos, como el amonio, elevado en las heces de niños con TEA [21].

Los microbios de la mucosa regulan la homeostasis del huésped, inducen respuestas en células T y mantienen la síntesis de 5-HT a partir del triptófano de la dieta [56,58,59].

El análisis de la biopsia rectal encontró la IL-6 elevada en el TEA y se correlaciona con dolor abdominal. La correlación entre Clostridiales con el triptófano, la serotonina y los niveles de citocinas inflamatorias permitió identificar un perfil de TEA. Las citocinas indicativas de inflamación correlacionaron con bacterias asociadas al dolor abdominal en autistas, señalando que los microorganismos relacionados con el TEA interactúan con la mucosa intestinal y las señales neuroinmunitarias [25]. Según Markova [60], el hallazgo serológico común entre niños TEA y sus madres es el incremento relativo de inmunoglobulina (Ig) G, IgM e IgA, y la presencia de Aspergillus fumigatus sugiere que una aspergilosis silenciosa (adquirida por vía transplacentaria) podría contribuir a establecer una microbiota patógena que propicie anomalías en el neurodesarrollo precoz.

El incremento de citocinas proinflamatorias en el TEA se ha descrito específicamente en relación con fenómenos regresivos y comportamiento aberrante. Estudios en murinos apoyan el impacto de las citocinas en el desarrollo cerebral; destacando IL-6 e IL-17A, implicadas en la activación materna inmunitaria que da como resultado modelos de tipo autismo en animales [13,61-63].

Caracterización de la microbiota intestinal


Alteraciones en géneros proinflamatorios, como Clostridium XVIII y Escherichia/Shigella, se asocian con estreñimiento [30] y existe relación entre síntomas gastrointestinales y niveles elevados de especies Sutterella (ausente en la microbiota intestinal normal y en niños neurotípicos con alteraciones digestivas, pero mayoritario en niños con TEA y problemas gastrointestinales) [64]. El estudio de Plaza-Díaz [35] no reveló diferencias en Sutterella en el grupo analizado, hecho que vinculan a la dieta mediterránea.

Un estudio de asociación de genoma completo demostró vinculación entre autismo y señales de asociación genética relacionadas con Bacteroides y Desulfovibrio [65]. Trabajos anteriores revelaron cambios en la abundancia de Bacteroidetes (Bacteroides, Odoribacter, Prevotella y Alistipes) y Proteobacteria, y disminución en especies de Bifidobacterium [53]. Resulta interesante subrayar que Proteobacteria se ha asociado a síndrome metabólico, enfermedad inflamatoria intestinal y desregulación en ritmo deposicional [34].

Son [31] no replicó las diferencias en la microbiota de otros artículos de esta revisión; podría explicarse por analizar la microbiota entre hermanos (tanto con TEA como neurotípicos) que asocien alteraciones similares a nivel microbiológico. En el ensayo clínico de Tomova se observó que en los hermanos de niños con TEA disminuía el radio Bacteroidetes/Firmicutes frente al grupo control neurotípico no emparentado y la abundancia de Bacteroidetes y Firmicutes era similar a la de sus hermanos con TEA; al investigar la presencia de especies específicas como Clostridia y Desulfovibrio, sí detectaban diferencias entre neurotípicos y hermanos con TEA, que podría ayudar a establecer estas bacterias como posibles patógenos en el TEA [42].

David [36] no encontró relación clara entre diversidad α de la microbiota y diagnóstico de TEA, pero observó una relación significativa al considerar las muestras como bajas, medias o altas en diversidad. Esto supone que la diversidad de la microbiota no se traduce directamente en mayor beneficio sobre el TEA, pero sí contribuye. La variedad en las puntuaciones de diversidad fue mayor en el grupo con TEA y la diversidad baja se relacionó con un mayor índice de diarrea. Hay que considerar que algunos estudios seleccionan a pacientes con TEA según sus comorbilidades digestivas, lo que puede generar un sesgo que favorezca una diversidad microbiana baja. Se puede establecer que la mayor varianza entre la diversidad de la microbiota en el TEA sugiere que existe más de una forma de ser disbiótico [36].

Intervención en estudios con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal


Todas las intervenciones en niños con TEA mostraron mejoría en las comorbilidades gastrointestinales, el comportamiento y las habilidades sociales [39,41,42]. Se propone que en el TEA hay una disminución relativa de bacterias asociadas con la fermentación (Bacteroides, Akkermansia, Coprococcus, Ruminococcus) y que modificar en positivo la microbiota puede tener efectividad en la clínica digestiva y conductual [27]. La terapia probiótica conlleva una reducción significativa en niveles plasmáticos de mieloperoxidasa y cobre [66].

Kang [39] estableció una correlación negativa entre el cambio en la Gastrointestinal Symptom Rating Scale y la Parent Global Impression of Improvement, lo que sugiere que la comorbilidad gastrointestinal empeora el comportamiento del TEA y que ambos pueden mejorar con el trasplante de microbiota fecal. A diferencia de estudios previos donde se trató a niños con TEA únicamente con vancomicina, los resultados tras un trasplante de microbiota fecal se mantuvieron en el tiempo. Evaluados dos años después con las mismas escalas, sin realizar ninguna intervención, la clínica gastrointestinal se mantiene en niveles reducidos, y la sintomatología del TEA evaluada con la Childhood Autism Rating Scale, la Child Behavior Checklist y la Autism Behavior Checklist mejoró aún más. Los cambios en la microbiota también mostraron estabilidad, incluyendo un aumento en la biodiversidad, Bifidobacterias y Prevotella. La mejoría en clínica digestiva y conductual correlacionó significativamente. Además, la edad equivalente en la Vineland Adaptive Behavior Scales mejoró  2,5 años [67].

Sanctuary [41] administró un prebiótico de calostro bovino y un probiótico (Bifidobacterium infantis) relacionando los hallazgos de su ensayo clínico al antecedente de lactancia subóptima que presentan algunos pacientes con TEA, que podría establecerse como factor contribuyente a la etiopatogenia.

En cuanto a la vinculación entre comorbilidad gastrointestinal y síntomas nucleares del trastorno, además de Kang [39], Tomova [42] concluyó que existe una correlación positiva entre ellos; aunque los síntomas gastrointestinales funcionales son más frecuentes en niños neurotípicos, la gravedad es mucho mayor en el TEA. Evidenció que los síntomas digestivos graves se asocian a niveles más bajos de la proporción Bacteroidetes/Firmicutes y que existe fuerte relación entre Desulfovibrio (patógeno en el TEA) y la gravedad del autismo medida mediante la Autism Diagnostic Interview.

Limitaciones en las publicaciones incluidas en la revisión


Existe heterogeneidad en la caracterización de la muestra y su perfil clínico (variación en el fenotipo de TEA) y sociodemográfico (edad, proporciones entre géneros), y variabilidad en cuanto al diseño y la aplicación de cada intervención y el método de análisis de los resultados. En líneas generales, se incluyen muestras pequeñas a las que se realiza seguimiento durante un tiempo breve, sin evaluación a largo plazo. La mayoría no especifica si los pacientes reciben tratamiento farmacológico o psicoterapia concomitantemente a la intervención evaluada. Los que indican la medicación, mencionan principios activos sin concretar dosis ni posología. Los que no intervienen de forma directa en la alimentación tampoco evalúan la dieta.

Por todo ello, resultaría recomendable ampliar la investigación en este campo diseñando intervenciones que tuviesen en cuenta y corrigiesen las limitaciones identificadas.
 

Conclusiones


Parece evidente la existencia de una relación entre microbiota intestinal y TEA.

Los estudios de secuenciación masiva de ADN bacteriano que midieron metabolitos microbianos establecieron que los sujetos autistas presentan menor diversidad en su microbiota intestinal (proporción Bacteroidetes/Firmicutes) y mayor densidad poblacional de bacterias con potencial patógeno productoras de metabolitos dañinos para el sistema nervioso central.

Ensayos clínicos muestran la relación entre la composición de la microbiota intestinal y el TEA al hallar correlación entre grado de disbiosis, síntomas gastrointestinales y gravedad del fenotipo autista.

Los estudios de intervención existentes demostraron mejoría en los síntomas gastrointestinales, síntomas nucleares de TEA y composición de la microbiota tras la intervención terapéutica con prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal.

Esta relación ha de ser explorada en profundidad para perfilar el peso etiopatogénico de la disbiosis y las posibles herramientas terapéuticas.

 

Bibliografía
 


 1. Vuong HE, Hsiao EY. Emerging roles for the gut microbiome in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry 2017; 81: 411-23.

 2. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, Washington A, Patrick M, DiRienzo M, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years — autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2016. MMWR Surveill Summ 2020; 69: 1-12.

 3. Christensen DL, Maenner MJ, Bilder D, Constantino JN, Daniels J, Durkin MS, et al. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 4 years — early autism and developmental disabilities monitoring network, seven sites, United States, 2010, 2012, and 2014. MMWR Surveill Summ 2019; 68: 1-19.

 4. Morales-Hidalgo P, Roigé-Castellví J, Hernández-Martínez C, Voltas N, Canals J. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among spanish school-age children. J Autism Dev Disord 2018; 48: 3176-90.

 5. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, Torigoe T, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 1095-102.

 6. Brandler WM, Antaki D, Gujral M, Kleiber ML, Whitney J, Maile MS, et al. Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism. Science 2018; 360: 327-31.

 7. Petra AI, Panagiotidou S, Hatziagelaki E, Stewart JM, Conti P, Theoharides TC. Gut-Microbiota-brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders with suspected immune dysregulation. Clin Ther 2015; 37: 984-95.

 8. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59-65.

 9. Tap J, Mondot S, Levenez F, Pelletier E, Caron C, Furet JP, et al. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ Microbiol 2009; 11: 2574-84.

 10. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, et al. Microbiology: diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005; 308: 1635-8.

 11. Ding T, Schloss PD. Dynamics and associations of microbial community types across the human body. Nature 2014; 509: 357-60.

 12. Martin CR, Osadchiy V, Kalani A, Mayer EA. The brain-gut-microbiome axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2018; 6: 133-48.

 13. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013; 155: 1451-63.

 14. Pennisi E. Meet the ‘psychobiome’: the gut bacteria that may alter how you think, feel, and act. Science 2020; 368: 570-3.

 15. Gómez-Eguílaz M, Ramón-Trapero JL, Pérez-Martínez L, Blanco JR. El eje microbiota-intestino-cerebro y sus grandes proyecciones. Rev Neurol 2019; 68: 111-7.

 16. MacFabe DF. Enteric short-chain fatty acids: microbial messengers of metabolism, mitochondria, and mind: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Heal Dis 2015; 26: 28177.

 17. Zhang M, Ma W, Zhang J, He Y, Wang J. Analysis of gut microbiota profiles and microbe-disease associations in children with autism spectrum disorders in China. Sci Rep 2018; 8: 1-9.

 18. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, et al. Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PLoS One 2011; 6: e25792.

 19. Malkova NV, Yu CZ, Hsiao EY, Moore MJ, Patterson PH. Maternal immune activation yields offspring displaying mouse versions of the three core symptoms of autism. Brain Behav Immun 2012; 26: 607-16.

 20. Lefter R, Ciobica A, Timofte D, Stanciu C, Trifan A. A descriptive review on the prevalence of gastrointestinal disturbances and their multiple associations in autism spectrum disorder. Medicina (Kaunas) 2019; 56: 11.

 21. Wang M, Wan J, Rong H, He F, Wang H, Zhou J, et al. Alterations in gut glutamate metabolism associated with changes in gut microbiota composition in children with autism spectrum disorder. mSystems 2019; 4: e00321-18.

 22. Carissimi C, Laudadio I, Palone F, Fulci V, Cesi V, Cardona F, et al. Functional analysis of gut microbiota and immunoinflammation in children with autism spectrum disorders. Dig Liver Dis 2019; 51: 1366-74.

 23. Orozco JS, Hertz-Picciotto I, Abbeduto L, Slupsky CM. Metabolomics analysis of children with autism, idiopathic-developmental delays, and Down syndrome. Transl Psychiatry 2019; 9: 243.

 24. Tomova A, Soltys K, Repiska G, Palkova L, Filcikova D, Minarik G, et al. Specificity of gut microbiota in children with autism spectrum disorder in Slovakia and its correlation with astrocytes activity marker and specific behavioural patterns. Physiol Behav 2020; 214: 112745.

 25. Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK, Versalovic J, et al. Distinct microbiome-neuroimmune signatures correlate with functional abdominal pain in children with autism spectrum disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2017; 3: 218-30.

 26. Coretti L, Paparo L, Riccio MP, Amato F, Cuomo M, Natale A, et al. Gut microbiota features in young children with autism spectrum disorders. Front Microbiol 2018; 9: 3146.

 27. Zurita MF, Cárdenas PA, Sandoval ME, Peña MC, Fornasini M, Flores N, et al. Analysis of gut microbiome, nutrition and immune status in autism spectrum disorder: a case-control study in Ecuador. Gut Microbes 2019; 00: 1-12.

 28. Kang DW, Ilhan ZE, Isern NG, Hoyt DW, Howsmon DP, Shaffer M, et al. Differences in fecal microbial metabolites and microbiota of children with autism spectrum disorders. Anaerobe 2018; 49: 121-31.

 29. Rangel-Huerta OD, Gomez-Fernández A, de la Torre-Aguilar MJ, Gil A, Perez-Navero JL, Flores-Rojas K, et al. Metabolic profiling in children with autism spectrum disorder with and without mental regression: preliminary results from a cross-sectional case-control study. Metabolomics 2019; 15: 99.

 30. Strati F, Cavalieri D, Albanese D, De Felice C, Donati C, Hayek J, et al. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome 2017; 5: 24.

 31. Son JS, Zheng LJ, Rowehl LM, Tian X, Zhang Y, Zhu W, et al. Comparison of fecal microbiota in children with autism spectrum disorders and neurotypical siblings in the simons simplex collection. PLoS One 2015; 10: e0137725.

 32. Ma B, Liang J, Dai M, Wang J, Luo J, Zhang Z, et al. Altered gut microbiota in Chinese children with autism spectrum disorders. Front Cell Infect Microbiol 2019; 9: 40.

 33. Liu S, Li E, Sun Z, Fu D, Duan G, Jiang M, et al. Altered gut microbiota and short chain fatty acids in Chinese children with autism spectrum disorder. Sci Rep 2019; 9: 1-9.

 34. Sun H, You Z, Jia L, Wang F. Autism spectrum disorder is associated with gut microbiota disorder in children. BMC Pediatr 2019; 19: 516.

 35. Plaza-Díaz J, Gómez-Fernández A, Chueca N, de la Torre-Aguilar MJ, Gil Á, Perez-Navero JL, et al. Autism spectrum disorder (ASD) with and without mental regression is associated with changes in the fecal microbiota. Nutrients 2019; 11: 337.

 36. David MM, Tataru C, Daniels J, Schwartz J, Keating J, Hampton-Marcell J, et al. Crowdsourced study of children with autism and their typically developing siblings identifies differences in taxonomic and predicted function for stool-associated microbes using exact sequence variant analysis. mSystems 2019; 36: e00193-20.

 37. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, Siragusa S, De Giacomo A, Serrazzanetti DI, et al. Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified. PLoS One 2013; 81: e76993.

 38. Kong X, Liu J, Cetinbas M, Sadreyev R, Koh M, Huang H, et al. New and preliminary evidence on altered oral and gut microbiota in individuals with autism spectrum disorder (ASD): implications for ASD diagnosis and subtyping based on microbial biomarkers. Nutrients. 2019; 11: 2128.

 39. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, Fasano A, et al. Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome 2017; 5: 10.

 40. Segata N, Izard J, Waldron L, Gevers D, Miropolsky L, Garrett WS, et al. Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome Biol 2011; 12: R60.

 41. Sanctuary MR, Kain JN, Chen SY, Kalanetra K, Lemay DG, Rose DR, et al. Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PLoS One 2019; 14: e0210064.

 42. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. Physiol Behav 2015; 138: 179-87.

 43. Grimaldi R, Gibson GR, Vulevic J, Giallourou N, Castro-Mejía JL, Hansen LH, et al. A prebiotic intervention study in children with autism spectrum disorders (ASDs). Microbiome 2018; 6: 1-13.

 44. Niu M, Li Q, Zhang J, Wen F, Dang W, Duan G, et al. Characterization of intestinal microbiota and probiotics treatment in children with autism spectrum disorders in China. Front Neurol 2019; 10: 1-6.

 45. Kałuzna-Czaplińska J, Błaszczyk S. The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition 2012; 28: 124-6.

 46. Liu J, Liu X, Xiong XQ, Yang T, Cui T, Hou NL, et al. Effect of vitamin A supplementation on gut microbiota in children with autism spectrum disorders – a pilot study. BMC Microbiol 2017; 17: 204.

 47. Adams JB, Vargason T, Kang DW, Krajmalnik-Brown R, Hahn J. Multivariate analysis of plasma metabolites in children with autism spectrum disorder and gastrointestinal symptoms before and after microbiota transfer therapy. Processes 2019; 7: 806.

 48. Arnold LE, Luna RA, Williams K, Chan J, Parker RA, Wu Q, et al. Probiotics for gastrointestinal symptoms and quality of life in autism: a placebo-controlled pilot trial. J Child Adolesc Psychopharmacol 2019; 29: 659-69.

 49. Liu YW, Liong MT, Chung YCE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF, et al. Effects of lactobacillus plantarum PS128 on children with autism spectrum disorder in Taiwan: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients 2019; 11: 820.

 50. Zhao H, Gao X, Xi L, Shi Y, Peng L, Wang C, et al. Mo1667 fecal microbiota transplantation for children with autism spectrum disorder. Gastrointest Endosc 2019; 89: AB512-3.

 51. Inoue R, Sakaue Y, Kawada Y, Tamaki R, Yasukawa Z, Ozeki M, et al. Dietary supplementation with partially hydrolyzed guar gum helps improve constipation and gut dysbiosis symptoms and behavioral irritability in children with autism spectrum disorder. J Clin Biochem Nutr 2019; 64: 217-23.

 52. Nelson SB, Valakh V. Excitatory/inhibitory balance and circuit homeostasis in autism spectrum disorders. Neuron 2015; 87: 684-98.

 53. Sarkar A, Lehto SM, Harty S, Dinan TG, Cryan JF, Burnet PWJ. Psychobiotics and the manipulation of bacteria-gut-brain signals. Trends Neurosci 2016; 39: 763-81.

 54. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Low relative abundances of the mucolytic bacterium Akkermansia muciniphila and Bifidobacterium spp. in feces of children with autism. Appl Environ Microbiol 2011; 77: 6718-21.

 55. Kratsman N, Getselter D, Elliott E. Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model. Neuropharmacology 2016; 102: 136-45.

 56. Williams BL, Hornig M, Parekh T, Ian Lipkin W. Application of novel PCR-based methods for detection, quantitation, and phylogenetic characterization of Sutterella species in intestinal biopsy samples from children with autism and gastrointestinal disturbances. mBio 2012; 3: 1-11.

 57. Li Q, Han Y, Dy ABC, Hagerman RJ. The gut microbiota and autism spectrum disorders. Front Cell Neurosci 2017; 11: 120.

 58. Anand S, Kaur H, Mande SS. Comparative in silico analysis of butyrate production pathways in gut commensals and pathogens. Front Microbiol 2016; 7: 1945.

 59. Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JF, Szurszewski JH, Linden DR, Sonnenburg JL, et al. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J 2015; 29: 1395-403.

 60. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015; 161: 264-76.

 61. Markova N. Dysbiotic microbiota in autistic children and their mothers: persistence of fungal and bacterial wall-deficient L-form variants in blood. Sci Rep 2019; 9: 1-10.

 62. Chez MG, Dowling T, Patel PB, Khanna P, Kominsky M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha in cerebrospinal fluid of autistic children. Pediatr Neurol 2007; 36: 361-5.

 63. Choi GB, Yim YS, Wong H, Kim S, Kim H, Kim SV, et al. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science 2016; 351: 933-9.

 64. Wu WL, Adams CE, Stevens KE, Chow KH, Freedman R, Patterson PH. The interaction between maternal immune activation and alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in regulating behaviors in the offspring. Brain Behav Immun 2015; 46: 192-202.

 65. Cheng S, Han B, Ding M, Wen Y, Ma M, Zhang L, et al. Identifying psychiatric disorder-associated gut microbiota using microbiota-related gene set enrichment analysis. Brief Bioinform 2020; 21: 1016-22.

 66. Russo AJ. Decreased plasma myeloperoxidase associated with probiotic therapy in autistic children. Clin Med Insights Pediatr 2015; 9: 13-7.

 67. Kang DW, Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, McDonough-Means S, et al. Long-term benefit of microbiota transfer therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep 2019; 9: 1-9.

 

Involvement of intestinal dysbiosis in the etiopathogenesis and treatment of autism spectrum disorder: a bibliographic review

Introduction. Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder with phenotypic heterogeneity and variable symptomatic course of partly unknown etiology. The prevalence of gastrointestinal disorders in autism leads to investigate the role that intestinal microbiota may have as a causal factor and to propose specific therapeutic interventions. The role of microbiota in brain development and function, demonstrated in animal models, justifies its investigation in this neuropsychiatric disorder.

Objective. The aim was to investigate the relationship between altered microbiota composition and autism spectrum disorder, and to assess the therapeutic role of prebiotics, probiotics and fecal transplantation in this neurodevelopmental disorder.

Development. A literature review was conducted in PubMed, Cochrane Library and Google Scholar to select relevant articles related to the topic that were published between January 2012 and April 2020. Thirty-five relevant articles were selected. In 23 of them, significant differences were found in the composition and diversity of the microbiota in children with ASD, as well as in the biomolecules involved in certain metabolic pathways. The other 12 investigations reported gastrointestinal and behavioral improvements after therapeutic intervention.

Conclusions. It is reasonable to state that there is enough evidence to support the existence of a relationship between intestinal microbiota and autism spectrum disorders. This fact should be explored in depth to assess the etiopathogenic burden of dysbiosis and the possible therapeutic tools.

Key words. Autism spectrum disorder. Dysbiosis. Fecal microbiota transplantation. Intestinal microbiota. Prebiotics. Probiotics.

 

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