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Los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a los puntos de control inmunitario (ICP), chekpoints, suponen hoy en día una terapia eficaz en el cáncer metastásico. Estos fármacos, al actuar contra las moléculas de superficie antígeno asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), proteína de muerte celular programada (PD-1) o su ligando PD-L1, facilitan la respuesta inmune antitumoral al bloquear diferentes vías de inhibición de los linfocitos T o las vías de escape tumoral [1].
Sin embargo, al potenciar la respuesta del sistema inmune, estos fármacos pueden desencadenar efectos adversos inmunomediados en múltiples órganos [2]. Los efectos adversos inmunomediados neurológicos son poco frecuentes, pero pueden llegar a ser muy graves [3]. Se presenta un caso de miastenia gravis inducido por atezolizumab (anti-PD-L1) en un paciente con carcinoma urotelial.
Se trata de un paciente de 72 años, exfumador, en seguimiento por oncología médica por carcinoma urotelial papilar y sólido, grado 3 de la Organización Mundial de la Salud. Tras una cistoprostatectomía inicial y quimioterapia adyuvante, en la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada de seguimiento se objetivó progresión tumoral con desarrollo de metástasis pulmonares, y se decidió tratamiento con atezolizumab (1.200 mg/3 semanas). Ocho días después del segundo ciclo de atezolizumab, el paciente desarrolló debilidad proximal, fluctuante y de predominio vespertino, y a las 24 horas se sumaron disfagia con regurgitación nasal de líquidos y disnea de moderados esfuerzos. La exploración física mostraba ptosis palpebral bilateral que empeoraba con las maniobras de fatigabilidad, así como diplopía binocular en la mirada vertical superior; presentaba debilidad cervical con fatigabilidad y uso de musculatura accesoria a partir de la segunda flexión cervical en decúbito supino, y marcada hipofonía con el discurso prolongado. El equilibrio muscular en las extremidades era normal, pero con fatigabilidad precoz en las maniobras repetitivas. Los reflejos osteotendinosos eran normales, sin objetivarse déficit sensitivo. El estudio de flujo aéreo mediante peak-flow mostraba una capacidad vital forzada conservada.
Se decidió ingreso en planta de hospitalización con la sospecha de miastenia gravis (grado IVA de la Myasthenia Gravis Foundation of America) inducida por atezolizumab y se inició tratamiento con metilprednisolona (1 g intravenoso/24 horas/5 días), así como inmunoglobulinas intravenosas (0,4 g/kg/día durante 5 días) y piridostigmina (60 mg cada ocho horas). En la bioquímica se objetivaron valores normales de creatincinasa y, a posteriori,los anticuerpos frente al receptor de acetilcolina y tirosincinasa específica fueron negativos. El electromiograma fue compatible con miastenia gravis con alteración postsináptica de la placa motora, y se demostró estimulación repetitiva facial positiva en baja frecuencia. Los niveles de troponina y pro-BNP fueron normales. El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal normal.
La evolución del paciente fue satisfactoria, sin necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Fue dado de alta con prednisona vía oral (1 mg/kg/día) y piridostigmina, y recibió un segundo ciclo de inmunoglobulinas intravenosas transcurridos 30 días por agravamiento de sus síntomas, objetivándose mayor debilidad en las extremidades y a nivel cervical, pero sin síntomas de afectación bulbar o respiratoria. En el seguimiento posterior, el paciente fue mejorando, se inició pauta oral descendente de corticoides y se encontró en situación de remisión clínica a los ocho meses de iniciada la miastenia gravis.Oncología médica decidió no reiniciar tratamiento con ningún otro tipo de ICP y optó por el inicio de tratamiento con segunda línea de quimioterapia.
La aparición o el agravamiento de la miastenia gravis se han descrito para fármacos anti-CTLA-4 (ipilimumab), inhibidores de la PD-1 (nivolumab o pembrolizumab), combinación de éstos entre sí o, más recientemente, anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) [4]. Respecto al atezolizumab, se ha descrito en la bibliografía un caso de miastenia gravis de novoen un paciente con carcinoma urotelial[5] fallecido por arritmia maligna al sumarse al cuadro de miastenia gravis una miocarditis y un caso de agravamiento de una miastenia gravis previa que requirió soporte ventilatorio por crisis miasténica, en un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón metastásico [6].
La incidencia de la miastenia gravis en los pacientes tratados con ICP es relativamente baja, inferior al 1% [7], pero potencialmente muy grave, con una mortalidad nada desdeñable que puede llegar al 30% [8], que llega a triplicar la de la miastenia gravis clásica. El caso presentado ejemplifica los cuadros clínicos de miastenia gravis inducidos por este tipo de inmunoterapia, caracterizados por una aparición precoz tras el inicio del tratamiento, por regla general tras un segundo o un tercer ciclo de ICP, es decir, entre dos y cuatro semanas de media [3,7], y sobre todo por su agresividad, y es común el desarrollo en pocos días de formas generalizadas moderadas o graves con afectación bulbar o respiratoria [8]. Es destacable en las series publicadas el elevado porcentaje de pacientes con crisis miasténicas en comparación con el porcentaje habitual en las formas de miastenia gravis clásica. En una cohorte retrospectiva de 65 pacientes con miastenia gravis inducida o agravada por ICP [9], 29 (45%) requirieron soporte ventilatorio por crisis miasténica, y la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la afectación respiratoria fue de tan sólo siete días. Este escenario es inusual en los casos de miastenia gravis clásica, en la cual se ha estimado que entre un 15 y un 20% de los pacientes pueden presentar crisis miasténicas a lo largo de la evolución natural de su enfermedad, y son muy poco frecuentes las crisis como forma de presentación de la miastenia gravis.
La estrategia terapéutica en pacientes oncológicos en tratamiento con ICP que desarrollan efectos adversos inmunomediados se basa en la suspensión del fármaco (por lo general, de manera definitiva cuando se trata de complicaciones graves del sistema nervioso periférico) y en la utilización de diferentes terapias inmunosupresoras. Las últimas guías [10] coinciden en la necesidad de un reconocimiento precoz y, por el carácter agudo y agresivo de este subtipo de miastenia gravis, recomiendan utilizar de inicio dosis elevadas de corticoides más inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis sin discernir el grado o modo de presentación concreta de la miastenia gravis.
En conclusión, el uso creciente de los ICP en el tratamiento de diferentes tipos de neoplasias hace necesario que estemos familiarizados con sus efectos secundarios, en concreto con las complicaciones neurológicas. Éstas son poco frecuentes, pero pueden ser muy graves, como ocurre con los casos de miastenia gravis, los cuales exigen un reconocimiento precoz y un tratamiento agresivo, dada la importante morbimortalidad que conllevan.
Bibliografía
↵1. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359: 1350-5.
↵2. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018; 378: 158-68.
↵3. Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, Roumi A, Barlog C, Doridam J, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature. Eur J Cancer 2017; 73: 1-8.
↵4. Marini A, Bernardini A, Gigli GL, Valente M, Muñiz-Castrillo S, Honnorat J, et al. Neurologic adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Neurology 2021; 96: 754-66.
↵5. Thakolwiboon S, Karukote A, Wilms H. De novo myasthenia gravis induced by atezolizumab in a patient with urothelial carcinoma. Cureus 2019; 11: e5002.
↵6. Chae J, Peikert T. Myasthenia gravis crisis complicating anti‑PD‑L1 cancer immunotherapy. Critical Care Medicine 2018; 46: 280.
↵7. Touat M, Talmasov D, Ricard D, Psimaras D. Neurological toxicities associated with immune-checkpoint inhibitors. Curr Opin 2018; 30: 659-68.
↵8. Psimaras D, Velasco R, Birzu C, Tamburin S, Lustberg M, Bruna J, et al. Immune checkpoint inhibitors-induced neuromuscular toxicity: from pathogenesis to treatment. J Peripher Nerv Syst 2019; 24 (Suppl 2): S74-85.
↵9. Safa H, Jonhson DH, Trinh VA, Rodgers TE, Lin H, Suárez-Almazor ME, et al. Inmune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis: single center experience and systematic review of the literature. J Immunother Cancer 2019; 7: 319-30.
↵10. Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, Benatar M, Cea G, Evoli A, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: 2020 update. Neurology 2021; 96: 114-22.
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