Original

Variabilidad de la expresión clínica de la encefalopatía KCNB1

R.C. Púa-Torrejón, E. González-Alguacil, V. Soto-Insuga, T. Moreno-Cantero, N.V. Ortiz-Cabrera, M.S. Pérez-Poyato, M.L. Ruiz-Falcó-Rojas, J.J. García-Peñas [REV NEUROL 2021;73:403-408] PMID: 34877642 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7312.2021267

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Volumen 73 | Número 12 | Nº de lecturas del artículo 9.183 | Nº de descargas del PDF 136 | Fecha de publicación del artículo 16/12/2021

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Introducción Objetivo Pacientes y métodos Resultados Discusión Conclusiones

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RESUMEN

Introducción El gen KCNB1 codifica un canal de potasio dependiente del voltaje que regula corrientes transmembrana en las neuronas piramidales. Variantes en heterocigosis se han asociado recientemente con encefalopatías epilépticas de inicio precoz y discapacidad intelectual, pero su caracterización clínica no está completamente definida.

Objetivo Describir el espectro clínico asociado con variantes de KCNB1 en pacientes pediátricos.

Pacientes y métodos Estudio retrospectivo de cuatro pacientes procedentes de tres familias con encefalopatía KCNB1, analizando características clínicas y electroencefalográficas de la epilepsia, manifestaciones neurológicas asociadas y patrón de neurodesarrollo.

Resultados En dos, la mutación en KCNB1 fue de novo; las otras dos, hermanas, heredaron la variante de un progenitor con mosaicismo germinal. Todos presentaban discapacidad intelectual leve-moderada; dos pacientes, trastorno del espectro autista; y otros dos, trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Sólo el caso 2 mostro´ alteraciones en la resonancia magnética cerebral: atrofia cortical evolutiva. Tres desarrollaron epilepsia (casos 1-3). Caso 1: inicio a los 9,5 meses con síndrome de West bien controlado con vigabatrina y zonisamida. Caso 2: inicio a los 13 meses con síndrome de West; desarrollo evolutivo de crisis polimorfas (atónicas, hipermotoras, disautonómicas y tónicas) refractarias a 10 fármacos antiepilépticos y corticoides. Asocio´ trastorno del movimiento caracterizado por ataxia, discinesias y temblor. Caso 3: inicio a los 14,5 años con crisis atónicas, patrón multifocal en el electroencefalograma y adecuado control con levetiracetam.

Conclusiones La encefalopatía KCNB1 presenta una evolución natural heterogénea, principalmente respecto a la epilepsia, y se observan desde pacientes con epilepsia refractaria hasta pacientes sin crisis epilépticas. Todos cursaron con alteraciones del neurodesarrollo, como discapacidad intelectual o trastorno del espectro autista, de forma independiente a la epilepsia. Palabras clavediscapacidad intelectual Encefalopatia epiléptica Exoma KCNB1 Retraso del desarrollo Síndrome de West CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Las encefalopatías del desarrollo y epilépticas comprenden un grupo heterogéneo de epilepsias graves, refractarias, generalmente de inicio temprano, caracterizadas por una alteración en el desarrollo en relación temporal con el inicio de la epilepsia [1]. El espectro clínico incluye grados variables de alteración social, cognitiva, motora, del lenguaje y del comportamiento [2,3]. El término encefalopatía del desarrollo debería utilizarse para individuos que presentan deterioro del desarrollo sin epilepsia o actividad epiléptica frecuente que cause regresión o mayor desaceleración del desarrollo [2]. En los últimos años se ha producido un progreso significativo en la identificación de genes responsables de las encefalopatías del desarrollo y epilépticas y otros trastornos del neurodesarrollo. La mayoría de las mutaciones implicadas se sitúan en genes que codifican canales iónicos activados por voltaje, receptores de neurotransmisores y proteínas sinápticas. Presentan una heterogeneidad fenotípica que comprende diferentes trastornos del neurodesarrollo, incluidos el trastorno del espectro autista y la discapacidad intelectual [4-7].

En 2014, Torkamani et al identificaron, por primera vez, mediante secuenciación del exoma completo en pacientes con encefalopatía epiléptica, tres pacientes con variantes de novo en KCNB1 (p.Ser347Arg, p.Thr374Ile y p.Gly379Arg) [8]. Posteriormente se han identificado hasta 47 variantes patógenas en este gen detectadas mediante secuenciación del exoma en pacientes con epilepsia y otros trastornos del neurodesarrollo [9].

El gen KCNB1 se ubica en el cromosoma 20q13.13 (OMIM 616056) que codifica la subunidad alfa del canal de potasio activado por voltaje KV2.1, que regula la excitabilidad neuronal a través de corrientes rectificadoras transmembrana de potasio en las neuronas piramidales del hipocampo y la corteza [7,8,10,11]. Variantes en heterocigosis se asocian con encefalopatía epiléptica de inicio temprano. La mayoría de las variantes patógenas ocurren de novo, consisten principalmente en mutaciones puntuales sin sentido y se encuentran ubicadas frecuentemente en el sensor de voltaje y el dominio de poro de Kv2.1 [9,12].

Las encefalopatías relacionadas con KCNB1 abarcan un amplio espectro de trastornos del neurodesarrollo, que incluyen discapacidad intelectual, retraso global del desarrollo, con especial afectación del lenguaje, trastorno del espectro autista, así como diferentes trastornos del comportamiento. En el 85% de los pacientes se presentan diferentes tipos de epilepsias de inicio precoz y frecuentemente farmacorresistente [12-20].

A pesar de su creciente identificación como gen causante de diferentes síntomas neurológicos, su caracterización clínica hasta la fecha es escasa y se basa en series aisladas con un escaso número de pacientes.

Objetivo

Describir el espectro clínico asociado con las variantes de KCNB1 en pacientes pediátricos y la evolución de la encefalopatía asociada, con especial atención en las características de la epilepsia.

Pacientes y métodos

Es un estudio descriptivo y retrospectivo mediante revisión de las historias clínicas de una serie de cuatro pacientes menores de 18 años con encefalopatía KCNB1 secundaria a variantes heterocigóticas de novo causales.

Resultados

Los cuatro pacientes manifestaron fenotipos heterogéneos. Las características específicas respecto a antecedentes y desarrollo psicomotor de cada uno de los pacientes se han resumido en la tabla I.

Tabla I. Antecedentes personales y desarrollo psicomotor.
		Caso 1. Mujer	Caso 2. Varón	Caso 3. Mujer	Caso 4. Mujer
Antecedentes familiares		Abuelo materno con Parkinson	Ninguno	Hermana del caso 4	Hermana del caso 3
Dismorfias		No	No	Pabellones auriculares pequeños, nariz bulbosa con puente ancho, paladar ojival, cifoescoliosis evolutiva, acortamiento de los cuartos metacarpianos y metatarsianos bilaterales	No
DPM	Previo a la epilepsia	Normal hasta el inicio epilepsia	Normal hasta el inicio epilepsia	Alterado antes del inicio de la epilepsia
	Motor grueso	Normal	Hipotonía. Ataxia. Discinesias	Normal	Normal
	Motor fino	Dificultades en la manipulación	Incoordinación oculomotora	Normal	Normal
	Lenguaje	No inicio de CV	No inicio de CV	Retraso del lenguaje expresivo	Normal
	Discapacidad intelectual	Leve (CD: 58)	Grave (CIT no cuantificado)	Moderada (CIT: 44)	Capacidad intelectual límite (CIT: 77)
	Conducta	Adecuada	Alterada	Alterada	Adecuada
	Insomnio	Mantenimiento	Mixto	No	No
Escolarización		Colegio de educación especial			ESO (adaptación curricular) y FP
Comorbilidades	TEA	Sí	Sí	No	No
	TDAH	No	No	Combinado	Inatento
	Otros	Celiaquía	Criptorquidia	Talla baja familiar. Miopía y estrabismo
CD: cociente de desarrollo; CIT: cociente intelectual total; CV: comunicación verbal; DPM: desarrollo psicomotor; ESO: educación secundaria obligatoria; FP: formación profesional; TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista.

Tres de los cuatro pacientes (75%) fueron mujeres, dos de ellas hermanas (casos 3 y 4). Los cuatro pacientes fueron recién nacidos a término de gestaciones normales con peso adecuado para la edad gestacional y sin incidencias en el período neonatal. Ninguno de ellos presentó posteriormente antecedentes personales de interés. El abuelo materno del caso 1 presentaba enfermedad de Parkinson, y el resto de los pacientes no tenía antecedentes familiares de interés. No se describieron dismorfias mayores en ninguno de los cuatros pacientes. En el caso 3, se objetivaron dismorfias menores, que incluyen pabellones auriculares pequeños, nariz bulbosa con puente ancho, paladar ojival, cifoescoliosis evolutiva, y acortamiento de los cuartos metacarpianos y metatarsianos bilaterales.

Todos los pacientes presentaron algún grado de retraso en el desarrollo, y tres de ellas presentaron encefalopatías del desarrollo y epilépticas. Tres de los cuatro pacientes (75%) presentaron discapacidad intelectual leve-grave. El cuarto paciente (caso 4) presentaba una capacidad intelectual límite (cociente intelectual de 77 puntos).

Tres de los cuatro pacientes (75%) presentaron alteraciones en el lenguaje: dos no iniciaron comunicación verbal y un tercero presentaba alteración de éste. Tres de los pacientes (75%) presentaron dificultades en la socialización y dos de ellos cumplían los criterios de trastorno del espectro autista. El 50% presentaba trastorno de conducta, que requirió terapia cognitivo-conductual con respuesta favorable. Dos pacientes (50%) cumplieron los criterios del trastorno por déficit de atención/hiperactividad y recibieron tratamiento con metilfenidato, el cual se demostró eficaz sin empeoramiento de su epilepsia. La mitad de los pacientes presentaba algún trastorno del sueño, principalmente insomnio de conciliación y/o mantenimiento, que requirió tratamiento con melatonina con buena respuesta.

Uno de los pacientes (caso 2) presentó un trastorno del movimiento complejo (ataxia, discinesias e incoordinación oculomotora).

Tres de los cuatro pacientes (75%) presentaron epilepsia en su evolución, con un curso muy variable, como podemos ver en la tabla II. La media de edad al inicio de la epilepsia fue de 5,3 años, con una mediana de 13 meses. Dos pacientes comenzaron con espasmos simétricos dentro de un síndrome de West y otro con crisis atónicas. Uno de los pacientes que inició con síndrome de West a los 9 meses (caso 1) se controló adecuadamente en biterapia con vigabatrina y zonisamida. El otro paciente con inicio de espasmos tardíos a los 13 meses (caso 2) desarrolló crisis polimorfas tanto generalizadas como focales (atónicas, hipermotoras, disautonómicas y tónicas), que fueron refractarias a 10 fármacos antiepilépticos, corticoides y dieta cetógena. Este paciente, tras un período parcialmente controlado, comenzó a presentar crisis características consistentes en estados focales de 30-40 minutos de repetición diarios pluricotidianos con claro componente emocional y disautonómico (hipertermia, piloerección, taquicardia y midriasis) asociados a crisis tónicas y mioclónicas, con una respuesta parcial a fármacos antiepilépticos bloqueantes del sodio. El tercer paciente que presentó epilepsia (caso 3) comenzó con crisis a los 14,5 años en forma de crisis atónicas y patrón multifocal en el electroencefalograma, logrando un control completo tras la administración de levetiracetam.

Tabla II. Características de la epilepsia.
		Caso 1	Caso 2	Caso 3	Caso 4
Epilepsia	Inicio	9,5 meses	13 meses	14,5 años	No
	Crisis al inicio	Espasmos simétricos	Espasmos simétricos	Atonía generalizada con clonías cefálicas y del MSI (CFM)	Sin crisis
	Crisis evolutivas	No	1. Atónicas (CGAT); 2. Hipermotoras (CFM); 3. Tónicas (CGT); 4. Disautonómicas (CFM)	Crisis focal secundariamente generalizada
	EEG al inicio	Hipsarritmia	Hipsarritmia fragmentada en el sueño	Multifocal	No realizado
	EEG evolutivos	Normalización a los cinco años	Actividad de base enlentecida y sueño desestructurado. Anomalías epileptiformes multifocales de predominio parietal izquierdo	Actividad de base enlentecida con sueño desestructurada
	FAE	ACTH (hasta 0,07 mg/kg/día → ineficaz e HTA VGB (hasta 167 mg/kg/día) → control parcial ZNS (hasta 9 mg/kg/día → control total, retirada a los cinco años	Piridoxina ACTH Dieta cetogénica ZNS, VPA, LEV, LTG, ESM, CLB, CBZ, LCS, BRV y PER	LEV → adecuado control
ACTH: corticotropina; BRV: brivaracetam; CBZ: carbamacepina CFM: crisis focal mayor; CGAT: crisis generalizada atónica; CGT: crisis generalizada tónica; CLB: clobazam; EE: encefalopatía epiléptica; EEG: electroencefalograma; ESM: etosuximida; FAE: fármacos antiepilépticos; HTA: hipertensión arterial; LCS: lacosamida; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; MSI: miembro superior izquierdo; PER: perampanel; VGB: vigabatrina; VPA: ácido valproico; ZNS: zonisamida.

Los patrones del electroencefalograma registrados fueron de hipsarritmia en los dos pacientes que comenzaron con síndrome de West con evolución posterior en uno de ellos a patrón multifocal (caso 2). El paciente que comenzó con crisis atónicas en la adolescencia (caso 3) presentó desde el inicio un patrón multifocal en el electroencefalograma. A uno de los pacientes (caso 4) no se le realizó en su evolución ningún electroencefalograma debido a que no presentó episodios sugestivos de crisis epilépticas en su evolución.

Se realizó un estudio metabólico ampliado a los tres pacientes que presentaron encefalopatías del desarrollo y epilépticas, que fueron en todos ellos normales o mostraron hallazgos inespecíficos. En el paciente que presentó una epilepsia más refractaria y un trastorno del movimiento asociado (caso 2), la resonancia magnética cerebral mostró una atrofia cortical evolutiva; en el resto de los pacientes, la resonancia magnética cerebral fue normal.

Las variantes de KCNB1 se identificaron mediante paneles genéticos o mediante secuenciación del exoma clínico filtrado. En dos pacientes, la mutación en KCNB1 se halló en heterocigosis, de novo. En el caso 3, tras la secuenciación del exoma, se halló una variante de significado incierto en heterocigosis en el gen KCNB1, c.1237G>A;p(Val413lle), no descrita previamente en bases de datos de población general ni como causante de enfermedad, por lo que se consideró biológicamente patógena. Se realizó la secuenciación de los progenitores, que no eran portadores de variantes en KCNB1. Posteriormente, se realizó la secuenciación en su hermana y se halló la misma variante, que se consideró a posteriori como variante patógena en un posible contexto de mosaicismo germinal en alguno de los padres (Tabla III).

Tabla III. Pruebas complementarias.
	Caso 1	Caso 2	Caso 3	Caso 4
RMC	Normal	Aumento de los espacios subaracnoideos frontotemporales	Normal	No realizada
Genética	Panel genes asociados a EE, síndrome de Rett y trastornos neurometabólicos: negativo. Exoma completo filtrado por panel de genes relacionados con la epilepsia: VUS en heterocigosis de novo en el gen KCNB1 C>T;p (Arg303) patógena	Cariotipo: 46,XY X-frágil, CGH-array, MLPA subteloméricas negativas. Estudio (NLGN1): duplicación 3q26.31 Panel de EE: VUS de novo en heterocigosis en KCNB1 patógena. Mutación en MBD5 (madre) y en SPTBN2 (padre) no patógenas	Cariotipo 46,XX X-frágil negativo CGH-array normal Exoma completo filtrado por panel de genes relacionados con discapacidad intelectual y epilepsia: VUS en heterocigosis en el gen KCNB1 c.1237G>A;p (Val413lle) biológicamente patógena	Cariotipo 46,XX Estudio de secuenciación de Sanger tras el resultado genético del caso 3: variante en heterocigosis en el gen KCNB1 c.1237G>A;p.(Val413lle)
Otros estudios	Ácidos orgánicos en la orina, aminoácidos en la sangre; láctico y pirúvico en el plasma y el LCR; NT, MTHF y pipecólico en el LCR normales. Biopsia muscular: normal	Metabolismo intermedio, NT, aminoácidos y folato en el LCR normales	Ácidos orgánicos en la orina, aminoácidos en la sangre y la orina; láctico y pirúvico en el plasma y en el LCR; MTHF y pipecólico en el LCR normales	No realizado
CGH: hibridación genómica comparativa; EE: encefalopatía epiléptica; LCR: líquido cefalorraquídeo; MLPA: amplificación de la sonda dependiente de la ligadura multiplex; MTHF: metiltetrahidrofolato; NT: neurotransmisores; RMC: resonancia magnética craneal; VUS: variante de significado incierto.

Discusión

La encefalopatía KCNB1 presenta una evolución natural muy heterogénea. Desde la primera descripción por Torkamani et al [8], se ha descrito un amplio espectro fenotípico con expresividad variable incluso entre miembros de la misma familia y no se ha podido establecer una relación genotipo-fenotipo.

Esta expresión variable se observa en nuestra serie: presentamos dos hermanas (caso 3 y 4) que, aunque presentan la misma variante en heterocigosis en KCNB1, c.1237G>A;p(Val413lle), que no había sido descrita previamente en bases de datos poblacionales, tienen un espectro fenotípico muy diferente. Una de ellas presenta una encefalopatía epiléptica con una discapacidad intelectual moderada y crisis generalizadas atónicas con un trazado electroencefalográfico desestructurado y lentificado en el sueño, mientras que su hermana únicamente presenta un funcionamiento intelectual límite sin desarrollo de crisis epilépticas en su evolución.

Las principales diferencias se suceden respecto a la epilepsia. Las series de casos previamente descritas muestran un espectro fenotípico muy amplio, que va desde pacientes con epilepsias farmacorresistentes, que llegan en algunas series a representar hasta el 84% de los pacientes, hasta pacientes que no desarrollan crisis en su evolución. En nuestra serie presentamos un paciente con crisis polimorfas resistentes a 10 fármacos antiepilépticos, dos pacientes con crisis de adecuado control y un paciente que no desarrolló crisis epilépticas en su evolución. Además, a pesar de que dos pacientes se presentaron como síndrome de West, la evolución fue muy diferente: uno de ellos mantenía un adecuado control y la posibilidad de la retirada de fármacos a los cinco años, y el otro tenía inicio de espasmos tardío y crisis polimorfas de muy difícil control. La edad media al inicio de las crisis en las series descritas previamente se sitúa en torno a los 12 meses de edad. Sin embargo, en nuestra serie de casos, vemos cómo la epilepsia puede desarrollarse más allá del período de lactante, ya que la edad media al inicio de la epilepsia fue de 5,3 años y la primera crisis, en uno de los sujetos, no se desarrolló hasta la adolescencia. Los tipos de crisis previamente descritos son muy heterogéneos y predominan las crisis generalizadas de tipo tonicoclónico; sin embargo, en nuestra serie no encontramos un predominio clínicamente significativo. Destacamos un tipo característico de crisis focal, presente en uno de nuestros pacientes, caracterizada por estados focales de repetición diarios sin pérdida de consciencia con contenido emocional (agitación) y disautonómico (hipertermia, taquicardia, piloerección y midriasis), con una respuesta parcial a los fármacos antiepilépticos bloqueantes del sodio.

Existen también amplias diferencias en cuanto a la evolución del neurodesarrollo. Si bien casi la totalidad de los pacientes descritos con variantes en KCNB1 presentan retraso del desarrollo, existe un amplio rango de afectación que va desde ligero retraso en el desarrollo del lenguaje con ligeras dificultades académicas hasta un retraso global del desarrollo grave. Como vemos en nuestra serie de pacientes, tenemos un paciente con un retraso global del desarrollo y evolución a una discapacidad intelectual grave sin desarrollo de comunicación verbal y grandes necesidades, y otra paciente con únicamente una capacidad intelectual límite que pudo desarrollar sus estudios de educación secundaria obligatoria con apoyos curriculares. Parece que hay casos que presentan una evolución más grave, como el caso 2, que desarrolló, además, un trastorno del movimiento complejo y una atrofia en resonancia evolutiva.

Conclusiones

Al igual que en las series descritas previamente, vemos cómo es frecuente la presencia de otras comorbilidades asociadas, entre las que destacan los trastornos del sueño, los trastornos de conducta, el trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad y el trastorno del espectro autista, que se presentan de forma independiente a la epilepsia.

Debido al escaso número de pacientes descritos con encefalopatía secundaria a alteraciones en el gen KCNB1 asociado a su gran variabilidad fenotípica, es difícil predecir su curso evolutivo y consideramos que es fundamental delinear las características de neurodesarrollo y de la epilepsia de estos pacientes. En nuestra serie describimos que estos pacientes presentan trastornos cognitivos, frecuente asociación a trastorno del espectro autista o trastorno por déficit de atención/hiperactividad, y hasta en el 75% de los casos epilepsia de diferentes características, lo que parece indicar que hay un fenotipo más grave que incluye discapacidad intelectual grave, epilepsia refractaria, trastorno del movimiento complejo y atrofia evolutiva en la resonancia magnética cerebral.

Bibliografía

↵ 1. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85.

↵ 2. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: 512-21.

↵ 3. McTague A, Howell KB, Cross JH, Kurian MA, Scheffer IE. The genetic landscape of infancy and childhood epileptic encephalopathies. Lancet Neurol 2016; 15: 304-16.

↵ 4. O’Roak BJ, Vives L, Girirajan S, Karakoc E, Krumm N, Coe BP, et al. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature 2012; 485: 246-50.

↵ 5. Rauch A, Wieczorek D, Graf E, Wieland T, Endele S, Schwarzmayr T, et al. Range of genetic mutations associated with severe non- syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet 2012; 380: 1674-82.

↵ 6. Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ, et al. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature 2012; 485: 237-41.

↵ 7. Wei F, Yan L-M, Su T, He N, Lin Z-J, Wang J, et al. Ion channel genes and epilepsy: functional alteration, pathogenic potential, and mechanism of epilepsy. Neurosci Bull 2017; 33: 455-77.

↵ 8. Torkamani A, Bersell K, Jorge BS, Bjork RL Jr, Friedman JR, Bloss CS, et al. De novo KCNB1 mutations in epileptic encephalopathy. Ann Neurol 2014; 76: 529-40.

↵ 9. Bar C, Barcia G, Jennesson M, Le Guyader G, Schneider A, Mignot C, et al. Expanding the genetic and phenotypic relevance of KCNB1 variants in developmental and epileptic encephalopathies: 27 new patients and overview of the literature. Hum Mutat 2020; 41: 69-80.

↵ 10. Guan D, Horton LR, Armstrong WE, Foehring RC. Postnatal development of A-type and Kv1- and Kv2-mediated potassium channel currents in neocortical pyramidal neurons. J Neurophysiol 2011; 105: 2976-88.

↵ 11. Liu PW, Bean BP. Kv2 Channel regulation of action potential repolarization and firing patterns in superior cervical ganglion neurons and hippocampal CA1 pyramidal neurons. J Neurosci 2014; 34: 4991-5002.

↵ 12. Marini C, Romoli M, Parrini E, Costa C, Mei D, Mari F, et al. Clinical features and outcome of 6 new patients carrying de novo KCNB1 gene mutations. Neurol Genet 2017; 3: e206.

↵ 13. Bar C, Kuchenbuch M, Barcia G, Schneider A, Jennesson M, Le Guyader G, et al. Developmental and epilepsy spectrum of KCNB1 encephalopathy with long-term outcome. Epilepsia 2020; 61: 2461-73.

↵ 14. Miao P, Feng J, Guo Y, Wang J, Xu X, Wang Y, et al. Genotype and phenotype analysis using an epilepsy-associated gene panel in Chinese pediatric epilepsy patients. Clin Genet 2018; 94: 512-20.

↵ 15. Thiffault I, Speca DJ, Austin DC, Cobb MM, Eum KS, Safina NP, et al. A novel epileptic encephalopathy mutation in KCNB1 disrupts Kv2.1 ion selectivity, expression, and localization. J Gen Physiol 2015; 146: 399-410.

↵ 16. Calhoun JD, Vanoye CG, Kok F, George AL, Kearney JA. Characterization of a KCNB1 variant associated with autism, intellectual disability, and epilepsy. Neurol Genet 2017; 3: e198.

↵ 17. De Kovel CGF, Syrbe S, Brilstra EH, Verbeek N, Kerr B, Dubbs H, et al. Neurodevelopmental disorders caused by de novo variants in KCNB1 genotypes and phenotypes. JAMA Neurol 2017; 74: 1228-36.

↵ 18. Latypova X, Matsumoto N, Vinceslas-Muller C, Bézieau S, Isidor B, Miyake N. Novel KCNB1 mutation associated with non-syn-dromic intellectual disability. J Hum Genet 2017; 62: 569-73.

↵ 19. Saitsu H, Akita T, Tohyama J, Goldberg-Stern H, Kobayashi Y, Cohen R, et al. De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing. Sci Rep. 2015; 5: 15199.

↵ 20. Samanta D. Epileptic spasm and de novo KCNB1 mutation: if it is not one potassium channel, it is another! Acta Neurol Belg 2020; 120: 417-20.

Variability of the clinical expression of KCNB1 encephalopathy

Introduction. The KCNB1 gene encodes a voltage-dependent potassium channel that regulates transmembrane currents in pyramidal neurons. Heterozygous variants have recently been associated with early-onset epileptic encephalopathies and intellectual disability, but their clinical characterisation has not yet been fully defined.

Aim. To describe the clinical spectrum associated with variants of KCNB1 in paediatric patients.

Patients and methods. Retrospective study of four patients from three families with KCNB1 encephalopathy, including an analysis of the clinical and electroencephalographic features of epilepsy, associated neurological manifestations and neurodevelopmental pattern.

Results. In two of them, the mutation in KCNB1 was de novo; the other two, who were sisters, inherited the variant from a parent with germline mosaicism. All had mild-to-moderate intellectual disability, two patients had autistic spectrum disorder and two had attention deficit hyperactivity disorder. Only case 2 displayed alterations in the MRI brain scan: progressive cortical atrophy. Three of them developed epilepsy (cases 1-3). Case 1: onset at 9.5 months with West syndrome that was well controlled with vigabatrine and zonisamide. Case 2: onset at 13 months with West syndrome, evolutionary development of polymorphic seizures (atonic, hypermotor, dysautonomic and tonic) that were refractory to 10 antiepileptic drugs and corticosteroids. Accompanied by a movement disorder characterised by ataxia, dyskinesias and tremor. Case 3: onset at 14.5 years with atonic seizures, multifocal EEG pattern and adequate control with levetiracetam.

Conclusions. KCNB1 encephalopathy has a heterogeneous natural history, mainly with respect to epilepsy, ranging from patients with refractory epilepsy to patients without any epileptic seizures. All had neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability or autism spectrum disorder, independent of epilepsy.

Key words. Developmental delay. Epileptic encephalopathy. Exome. Intellectual disability. KCNB1. West’s syndrome.

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