Nota Clínica

Debilidad muscular proximal progresiva de inicio subagudo en un paciente anciano: descripción de un caso

A. Martins, G. Nadais, M. Pinto, R. Taipa, L. Costa, S. Pimenta [REV NEUROL 2023;76:31-34] PMID: 36544374 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7601.2021276

OPEN ACCESS

Volumen 76 | Número 01 | Nº de lecturas del artículo 7.667 | Nº de descargas del PDF 153 | Fecha de publicación del artículo 01/01/2023

Descarga PDF Castellano Descarga PDF English Citación Buscar en PubMed

Compartir en:

Introducción Caso clínico Discusión Progressive proximal muscle weakness with subacute onset in an elderly patient: a case report

Ir a otro artículo del número

RESUMEN

Introducción Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia sólo es de 1 de cada 100.000 personas. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico, indistinguible de otras miopatías inflamatorias. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin células inflamatorias significativas y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM.

Caso clínico Presentamos a un paciente que desarrolló debilidad muscular progresiva después de tomar simvastatina durante los últimos siete años. En la presentación inicial, su nivel de creatincinasa fue de 2.954 U/L y los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos. La biopsia mostró rasgos miopáticos profundos con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración e infiltrado de células inflamatorias perimisial, combinado con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Se le diagnosticó SINAM, se suspendió la estatina y se inició una dosis alta de corticoides sistémicos, inmunoglobulina intravenosa y metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, tuvo una mejora significativa en la fuerza muscular y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad.

Conclusiones En este caso, la exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. En la SINAM, la simple suspensión de las estatinas a menudo es insuficiente, y es necesaria una terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad. Este caso tiene como objetivo demostrar que las estatinas pueden inducir enfermedades musculares graves que requieren una inmunosupresión agresiva. Palabras claveAnti-HMG-CoA reductasa Efectos secundarios musculoesqueléticos Estatina Miopatía Miopatía autoinmune necrotizante Trastorno muscular CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo Neurogeriatría

TEXTO COMPLETO

Introducción

Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos, con un riesgo relativo de mialgia frente a placebo de 1,01-1,1, dependiendo de la dosis [1]. El espectro clínico de la miotoxicidad inducida por estatinas es muy variable e incluye la elevación asintomática de los niveles de creatincinasa hasta dolor muscular, miopatía tóxica, miopatía autoinmune necrotizante y rabdomiólisis. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia es sólo de 1 de cada 100.000 personas [2]. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina [3]. El tiempo hasta la aparición de los síntomas es variable y puede ocurrir varios años después de la exposición a las estatinas. En relación con el tratamiento, la suspensión de las estatinas suele ser insuficiente, y se necesita terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad.

Caso clínico

Mujer de 70 años con antecedentes médicos de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica y enfermedad degenerativa articular que presentó debilidad progresiva de los músculos proximales y mialgia con varios meses de evolución. La medicación actual de la paciente era tramadol/paracetamol 75 + 650 mg cada ocho horas, fluoxetina 20 mg/día, furosemida 40 mg/día, metformina 1.000 mg/día, linagliptina 2,5 mg/día y simvastatina 20 mg/día (durante los últimos siete años).

Comenzó a tener problemas para subir escalones y levantarse de la silla. Poco a poco, su debilidad fue progresando hasta que no pudo caminar sin ayuda, peinarse y bañarse sin apoyo. Refirió anorexia y pérdida de peso del 15% en los últimos 10 meses. Negó tener fiebre o escalofríos asociados, erupciones, úlceras orales, disnea, dolor torácico, disfagia o alteraciones visuales. No había antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular.

El examen físico reveló una importante debilidad muscular proximal de las extremidades superiores e inferiores (abducción del hombro 3/5, flexión del codo 4/5, flexión de la cadera 3/5, flexión de la rodilla 4/5 bilateralmente, de acuerdo con la escala de fuerza muscular del Medical Research Council) y era incapaz de levantarse de una posición sentada. Los reflejos tendinosos profundos, la sensación y la coordinación estaban intactos. La auscultación cardíaca y pulmonar y el examen abdominal no revelaron anomalías. En la exploración física no se encontraron manifestaciones cutáneas sugestivas de dermatomiositis.

Las pruebas de laboratorio mostraron una elevación de la creatincinasa (2.954 U/L, ref. 10-149), aldolasa (45,6 U/L, ref. <7,6), aspartato transaminasa (124 U/L, ref. 10-31) y alanina transaminasa (95 U/L, ref. 10-31). Las pruebas serológicas para los virus del herpes simple, Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela-zóster, inmunodeficiencia humana y hepatitis C fueron negativas. La serología del virus de la hepatitis B reveló una infección pasada (el ADN del virus de la hepatitis B fue negativo). La función tiroidea fue normal.

Los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía mostraron una actividad muscular espontánea anormal en los músculos proximales de las extremidades superiores e inferiores, lo que sugiere una miopatía irritable. Se realizó una biopsia del músculo deltoides derecho que mostró características miopáticas profundas con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración, e infiltrado perimisial de células inflamatorias (compuestas predominantemente por macrófagos y células T), combinadas con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (Figura). La prueba de anticuerpos contra enfermedades del tejido conjuntivo y miositis, incluidos anticuerpos antinucleares, anti-dsDNA, anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-RNP, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo PR3, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo MPO y panel de miositis para Mi2, Ku, SRP (partícula de reconocimiento de señal), PL7 (antitreonil-tRNA sintetasa), PL12 (antialanil-tRNA sintetasa), EJ (antiglicil-tRNA sintetasa), OJ (antiisoleucil-tRNA sintetasa), TIF1-γ (antifactor transcripcional intermediario 1 gamma), MDA5 (gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma), SAE (enzima activadora del modificador de tipo ubiquitina de pequeño tamaño), PM-Scl100, PM-Scl75 y Jo 1 (anti-histidil-tRNA sintetasa), fue negativa. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa fueron positivos (>200, ref. <20).

Figura. Análisis histológico e inmunohistoquímico de la biopsia muscular. Numerosas fibras necróticas y en regeneración se muestran en la tinción de hematoxilina y eosina entre un fondo de fibras redondas atróficas. Se percibe un único infiltrado inflamatorio perimisial (a). Se documentó una regulación positiva difusa de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (b). La inmunohistoquímica de CD68 y CD3 revela, respectivamente, un aumento de macrófagos endomisiales (c) y una población perimisial de células inflamatorias predominantes de linfocitos T (d).

Dada la asociación entre miopatías inflamatorias y malignidad, el cribado del cáncer se revisó. La colonoscopia, la mamografía y los exámenes de detección de cáncer de cuello uterino realizados en el pasado no mostraron anomalías significativas. La tomografía computarizada de tórax y abdomen, la ecografía tiroidea y la tomografía por emisión de positrones fueron negativas para malignidad.

Se le diagnosticó SINAM y se suspendió la estatina. Comenzó con 1 g de metilprednisolona/día, durante tres días, seguido de 60 mg de prednisolona/día (0,75 mg/kg/día). Debido la a poca mejoría en sus síntomas, se inició terapia con inmunoglobulina intravenosa durante cinco días consecutivos (0,4 g/kg/día).

Esta combinación de tratamiento permitió una mejoría significativa en la fuerza muscular y la mialgia, y una reducción sustancial en el nivel de creatincinasa, hasta 1.029 U/L. Después de 21 días de hospitalización, fue dada de alta con una dosis decreciente de esteroides y se inició metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, el examen neurológico fue normal y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad (15 U/L). En ese momento, la paciente estaba medicada con metotrexato 10 mg/semana y prednisolona 20 mg/día.

Discusión

La miopatía autoinmune necrotizante es una enfermedad muscular autoinmune caracterizada patológicamente por una necrosis de miofibras prominente y una infiltración linfocítica mínima. Esta afección puede estar asociada con un trastorno del tejido conectivo, pero también puede desencadenarse por infecciones virales (como el virus de la inmunodeficiencia humana) o malignidad, ser inducida por estatinas o ser idiopática.

La SINAM es una forma extremadamente rara y grave de miopatía por estatinas, que puede provocar debilidad muscular paralizante. La patogenia de la SINAM aún no se ha dilucidado con claridad. El mecanismo propuesto en la actualidad implica daño a las células musculares por autoanticuerpos dirigidos contra la anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima expresada constitutivamente en bajos niveles por las células musculares maduras [4]. Las estatinas bloquean la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero también aumentan la producción de esta enzima. Esto puede conducir a un procesamiento anormal de proteínas en pacientes genéticamente susceptibles, con la posterior producción de antígenos y anticuerpos [2]. Estos autoanticuerpos fueron reconocidos como anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa por Mammen et al [5]. Los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM y tienen una sensibilidad y una especificidad del 94,4 y el 99,3%, respectivamente [5].

Los factores predisponentes para SINAM incluyen edad avanzada, sexo femenino, discapacidad física, índice de masa corporal bajo, dosis altas de estatinas, otros medicamentos y sustancias con efectos musculares tóxicos (por ejemplo, colchicina y alcohol) y fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4, como los antifúngicos azólicos, macrólidos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de proteasa, bloqueadores de los canales de calcio y warfarina [6]. También existe un vínculo con una predisposición genética para esta afección, sugerida por el aumento de la frecuencia de haplotipos DRB1*11:01 en pacientes con anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa positivos [7].

Una revisión sistemática de la bibliografía de 100 casos de SINAM por Nazir et al encontró que la duración media del uso de estatinas antes de la aparición de los síntomas de la miopatía era de 40,48 meses [3]. Diferentes estatinas pueden producir diferentes riesgos de miotoxicidad, y la atorvastatina y la simvastatina se asocian con tasas más altas de miopatía que la rosuvastatina [8]. Sin embargo, no existe una asociación establecida entre estatinas específicas y la aparición de SINAM.

La SINAM generalmente se presenta con un inicio agudo o subagudo de debilidad muscular proximal grave y elevación marcada de los niveles de creatincinasa, a menudo 10 veces mayor que el límite superior normal [4]. La afectación extramuscular que incluye fibrosis pulmonar, manifestaciones cutáneas y artritis no suele ocurrir. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico indistinguible de otras miopatías inflamatorias [9]. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin significativas células inflamatorias y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [9].

El diagnóstico diferencial que debe considerarse incluye otras miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y genéticos, y miopatía por estatinas tóxicas.

En nuestro caso clínico, se descartó la miopatía por estatinas tóxicas, porque los síntomas continuaron después de la suspensión de las estatinas, los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos y la biopsia reveló un aumento de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [10]. La expresión de éste también ayudó a diferenciar la SINAM de los trastornos musculares metabólicos y genéticos. Se descartó una dermatomiositis por ausencia de lesiones cutáneas y ausencia de atrofia perifascicular en la biopsia muscular. La ausencia de un infiltrado mononuclear endomisial significativo en la biopsia hace que el diagnóstico de polimiositis sea menos probable. La ausencia de vacuolas con borde y fibras de color rojo irregular excluyó la miositis por cuerpos de inclusión.

Una vez que se establece el diagnóstico de SINAM, la interrupción del agente causal es el paso más importante en el manejo de estos pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes también requiere tratamiento con corticoides, agentes inmunosupresores y, en casos graves, inmunoglobulina intravenosa (como en nuestro caso). Los estudios observacionales han demostrado que la mayoría de los pacientes requirió dos o más inmunosupresores [3]. Por lo general, es necesario tratamiento durante un período prolongado para prevenir las recaídas. Es fundamental un seguimiento frecuente, que debe incluir cambios en el estado funcional notificados por el paciente, pruebas de fuerza muscular y niveles séricos de creatincinasa.

En conclusión, la miopatía autoinmune necrotizante es un evento raro relacionado con la terapia con estatinas. La exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. La SINAM debe considerarse en pacientes expuestos a estatinas que presenten debilidad miopática proximal típica y un nivel de creatincinasa muy alto, incluso después de suspender las estatinas. En estos casos, se debe realizar la determinación de los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa y una biopsia. Esto permitirá un diagnóstico precoz, un tratamiento adecuado y un mejor resultado.

Bibliografía

↵ 1. Davis JW, Weller SC. Intensity of statin therapy and muscle symptoms: a network meta‑analysis of 153 000 patients. BMJ Open 2021; 11: e043714.

↵ 2. Mohassel P, Mammen AL. Statin-associated autoimmune myopathy and anti-HMGCR autoantibodies. Muscle Nerve 2013; 48: 477-83.

↵ 3. Nazir S, Lohani S, Tachamo N, Poudel D, Donato A. Statin-associated autoimmune myopathy: a systematic review of 100 cases. J Clin Rheumatol 2017; 23: 149-54.

↵ 4. Mammen AL. Statin-associated autoimmune myopathy. N Engl J Med 2016; 374: 664-9.

↵ 5. Mammen AL, Pak K, Williams EK, Brisson D, Coresh J, Selvin E, et al. Anti-HMG-CoA reductase antibodies are rare in statin users, including those with self-limited musculoskeletal side-effects. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64: 269-72.

↵ 6. Bellosta S, Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions. Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 933-46.

↵ 7. Mammen AL, Gaudet D, Brisson D, Christopher-Stine L, Lloyd TE, Leffell MS, et al. Increased frequency of DRB1*11: 01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64: 1233-7.

↵ 8. Molokhia M, McKeigue P, Curcin V, Majeed A. Statin induced myopathy and myalgia: time trend analysis and comparison of risk associated with statin class from 1991-2006. PLoS One 2008; 3: e2522.

↵ 9. Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med 2015; 372: 1734-47.

↵ 10. Alfirevic A, Neely D, Armitage J, Chinoy H, Cooper R, Laaksonen R, et al. Phenotype standardization for statin-induced myotoxicity. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: 470-6.

Progressive proximal muscle weakness with subacute onset in an elderly patient: a case report

Introduction. Statins are some of the most widely prescribed medications. Although statins are generally well tolerated, they can lead to musculoskeletal side effects. Statin-induced necrotizing autoimmune myositis (SINAM) is a rare condition and the prevalence is only 1 per 100,000 people. This disorder is characterized by progressive and severe symmetric muscle weakness, marked elevation of creatine kinase and persistent symptoms despite statin discontinuation. Electromyography commonly shows a nonspecific irritable myopathy pattern indistinguishable from other inflammatory myopathies. Muscle biopsy shows the presence of necrotic fibers, regenerating fibers without significant inflammatory cells and diffuse or focal upregulation of major histocompatibility complex class I expression. The anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (anti-HMGCR) antibodies represent a characteristic serological feature of SINAM.

Case report. We present a patient who developed progressive muscle weakness after taking simvastatin for the last seven years. At initial presentation, her creatine kinase level was 2,954 U/L and anti-HMGCR antibodies were positive. The biopsy showed a profound myopathic features with numerous necrotic fibers, some regenerating fibers and perimysial inflammatory cell infiltrate, combined with a diffuse overexpression of major histocompatibility complex class I products. She was diagnosed with SINAM, statin was suspended and a high dose of systemic corticosteroids, intravenous immunoglobulin therapy and methotrexate was started. At three-month follow-up, she had significant improvement in muscle strength and creatine kinase level returned to normal.

Conclusion. In this case, exclusion of inflammatory myopathies, metabolic muscle disorders and other neurological diseases is necessary for establishing a reliable diagnosis. In SINAM, simply discontinuing statin is often insufficient and aggressive immunosuppression or immunomodulation therapy is needed to achieve disease remission. This case aims to demonstrate that statins can induce serious muscular diseases that require aggressive immunosuppression.

Key words. Anti-HMGCR. Muscle disorder. Musculoskeletal side effects. Myopathy. Necrotizing autoimmune myositis. Statin.

Acceso directo al último número