Original corto

Efectividad clínica y radiológica del intervalo extendido de dosis con natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple recurrente

D.A. García-Estévez, G. Pérez-Lorenzo, M.J. Fernández-Pérez, C. Cid-Rodríguez, G. Ozaita-Arteche [REV NEUROL 2022;74:265-268] PMID: 35383874 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7408.2021311 OPEN ACCESS
Volumen 74 | Número 08 | Nº de lecturas del artículo 2.611 | Nº de descargas del PDF 70 | Fecha de publicación del artículo 16/04/2022
Icono-PDF-OFF Descarga PDF Castellano Citación Buscar en PubMed
Compartir en: Facebook Twitter
Ir a otro artículo del número
RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El natalizumab (NTZ) es un tratamiento de alta eficacia aprobado para la esclerosis múltiple de alta actividad. El principal riesgo del tratamiento con NTZ es la posibilidad de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, que está en relación con la positividad al virus JC y el número de infusiones del NTZ. Este riesgo disminuye con el intervalo extendido de dosis (IED), lo que supone 9 infusiones/año o menos. Sin embargo, es materia de controversia si el IED mantiene la efectividad sobre la reducción de las recurrencias y la presencia de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RM).

Pacientes y métodos Se ha realizado un estudio observacional prospectivo desde el 1 de abril de 2019 hasta el 30 de junio de 2021, siguiendo a los pacientes en tratamiento con NTZ que se pasaron al IED. Los pacientes deberían tener al menos una RM a los seis meses del inicio del IED. Se registró la presencia de brotes o de actividad en la RM (nuevas lesiones en T2) durante el IED.

Resultados Se incluyó a 23 pacientes con una media de edad de 43,5 ± 9,4 años. La mediana de infusiones de NTZ fue de 68 (mínimo, 25; máximo, 127). La mediana del intervalo entre el inicio del IED y la última RM fue de 14 meses (mínimo, 6; máximo, 25), y de 23 meses respecto a la última visita de seguimiento médico (mínimo, 7; máximo, 28). Dos pacientes (8,7%) presentaron brotes y otros dos pacientes (8,7%) presentaron actividad en la RM.

Conclusiones El IED de NTZ mantiene una alta efectividad clínica y de actividad en la RM.
Palabras claveEsclerosis múltipleGestión de riesgosIntervalo extendido de dosisLeucoencefalopatía multifocal progresivanatalizumabVirus JC CategoriasEsclerosis múltiple
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


El natalizumab (NTZ) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-α- integrina aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y que está indicado para el manejo de las formas con alta actividad de la enfermedad [1]. En todos los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor se debe valorar el equilibrio riesgo-beneficio [2]. El principal problema de seguridad del NTZ es la posibilidad de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva y es un riesgo claramente superior al de otros tratamientos empleados para modificar el curso evolutivo de la esclerosis múltiple [3]. Este riesgo está influenciado por la positividad del virus JC –índice de anticuerpos–, el número de infusiones de NTZ, la presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulina M específicas de lípidos en el líquido cefalorraquídeo, la edad del paciente y el empleo previo de otros inmunosupresores [4]. La gestión del riesgo se basó inicialmente en la relación entre el valor del índice del virus JC y el número de infusiones, y actualmente se ha aumentado la seguridad con el intervalo extendido de dosis (IED) del NTZ cada seis semanas (≤10 infusiones/año), lo que ha reducido notablemente el riesgo de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva [5]. Sin embargo, entre los neurólogos han surgido dudas sobre si también se mantiene la efectividad del tratamiento con NTZ cuando se administra en infusión cada seis semanas en lugar de cada 28 días como está recomendado en su ficha técnica [1]. El objetivo del presente estudio tiene la finalidad de describir nuestra experiencia clínica en los pacientes en tratamiento con NTZ que han cambiado al IED y realizar una comparación con estudios previos.

Pacientes y métodos


El diseño del estudio es observacional y prospectivo, y el seguimiento se inició con el primer paciente que comenzó con el IED el 1 de abril de 2019 y finalizó el 30 de junio de 2021. En nuestra práctica clínica, el IED consiste en la administración de NTZ cada seis semanas, y los facultativos son muy estrictos en el cumplimiento del IED, asegurando un número de infusiones por paciente menor de nueve por año. Para la inclusión en el estudio, los pacientes deberían tener administradas al menos 24 infusiones de NTZ, y mostrar estabilidad clínica (ausencia de brotes) y radiológica (ausencia de nuevas lesiones) en el año anterior al inicio del IED. Los motivos del cambio al IED obedecieron exclusivamente al riesgo de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, tanto por criterio del facultativo responsable de la gestión de riesgos como a petición del paciente de deseo de cambio en caso de ser negativo para el virus JC. Los pacientes se registraron en una base de datos que se cumplimentaba en cada revisión clínica programada. Se incluyó en el análisis a los pacientes que habían realizado al menos una resonancia magnética (RM) encefálica para el control de la actividad radiológica durante el IED. Todos los pacientes en tratamiento con NTZ tienen una determinación del virus JC (índice), que, en caso de ser negativa, se repite semestralmente. Los pacientes que son negativos para el virus JC realizan controles de RM encefálica cada 6-12 meses en función del número de dosis recibidas de NTZ, y los pacientes positivos y con índice de anticuerpos >0,9 realizan de forma habitual controles de RM cada 3-6 meses para identificar precozmente una lesión sospechosa de leucoencefalopatía multifocal progresiva. En cada visita médica se registraba si los pacientes habían presentado un brote, el tipo de éste y si precisaron tratamiento con megadosis de corticosteroides y/o ingreso hospitalario. Además, en caso de haber realizado un nueva RM en ese intervalo, se registraba si tenían nuevas lesiones en T2 y/o lesiones con captación de contraste.

El objetivo del estudio fue conocer en nuestra población de pacientes bajo tratamiento con NTZ la efectividad del IED en relación con la presencia de brotes clínicos o de nuevas lesiones en los estudios de RM.

Este estudio ha recibido el informe favorable del comité de ética de la investigación con medicamentos de nuestra área sanitaria.
 

Resultados


Se estudió en total a 23 pacientes. El virus JC fue positivo en 15/23 (65,2%) pacientes, y 11/15 (73,4%) tenían un índice >0,9. Todos los cambios al protocolo de IED se debieron al riesgo de poder desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluidos los pacientes negativos para el virus JC que llevaban un elevado número de infusiones con NTZ (seis pacientes, con una mediana de infusiones de 77, con un mínimo de 47 y un máximo de 105). En la tabla se muestran las variables de la edad, la escala expandida del estado de discapacidad, el número de infusiones totales de NTZ y las que se administraron durante el IED, y los tiempos desde el inicio del IED hasta la última RM y hasta la última evaluación clínica en consulta. En la figura se muestra el curso temporal de cada paciente y se señalan los tiempos en los que se constató actividad en la RM y/u ocurrió una recurrencia clínica.

 

Tabla. Características basales de la muestra de pacientes en IED (n = 23).
 

Edad
(años)

EDSS

Infusiones totales de NTZ
(n)

Infusiones de NTZ  en el IED
(n)

Intervalo IED-RM
(meses)

Intervalo IED-visita
(meses)


Media

43,5

3,76

73,1

13,5

15,6

20,2


DE

9,4

2,78

28,8

4,5

7,6

6,4


Mediana

40

4

68

15,4

14

23


Mínimo

28

0

25

4,7

6

7


Máximo

60

7,5

127

18,7

26

28


DE: desviación estándar; EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; IED: intervalo extendido de dosis; Intervalo IED-RM: tiempo (meses) entre el inicio del IED y la última RM realizada; Intervalo IED-visita: tiempo (meses) entre el inicio del IED y la última visita médica; NTZ: natalizumab; RM: resonancia magnética.

 

Figura. Se muestra el curso temporal de los pacientes en intervalo extendido de dosis que indica el momento en que se realizó una resonancia magnética y si presentaba actividad. Además, se indican el momento en el que ocurrió una recurrencia clínica y la última visita médica de seguimiento. En el eje de ordenadas se sitúan los pacientes y en el de abscisas el tiempo (meses) desde el inicio del intervalo extendido de dosis. Las infusiones de natalizumab ocurrieron cada seis semanas. 




B: brote o recurrencia clínica; R: realización de una resonancia magnética y si presentaba actividad. Además, se indican el momento en el que ocurrió una recurrencia encefálica; R+: resonancia magnética y si presentaba actividad. Además, se indica el momento en el que ocurrió una recurrencia con actividad; V: última visita médica; Suspensión del tratamiento.



 

La mediana de infusiones de NTZ durante el IED fue de 15,4 (rango: 9,4-17,4), y se correspondió con un número de infusiones anual ≤9 en todos los pacientes.

La presencia de una recurrencia se constató en 2/23 (8,7%) pacientes. Ambos fueron brotes motores que consistieron en un empeoramiento de la sintomatología previa, y ocurrieron a los 3 y 23 meses del inicio del IED. Ambos pacientes precisaron tratamiento con bolos de 6-metilprednisolona; además, una paciente precisó ingreso hospitalario, y ambos presentaron una recuperación clínica a su estado basal. Posteriormente se mantuvieron en tratamiento con natalizumab.

Dos pacientes (8,7%) presentaron actividad en la RM. La paciente que tuvo el brote a los 23 meses también mostró una lesión captante en la RM encefálica realizada a los nueve meses del inicio del IED. Otra paciente presentaba una nueva lesión en T2 a la altura de la médula cervical a los seis meses del inicio del IED, sin captación de contraste y sin nueva clínica acompañante ni modificación de la discapacidad en la escala expandida del estado de discapacidad. Por lo tanto, los pacientes en situación clínica de ‘no evidencia de actividad de la enfermedad’ fueron el 87%.

Un paciente, a los 13 meses de seguimiento clínico, por miedo a la posibilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva, decidió abandonar el IED con NTZ, y se consensuó con el paciente el cambió de tratamiento a ocrelizumab. El resto de los pacientes ha manifestado su preferencia y conformidad en permanecer en el IED con NTZ, y el principal motivo para la permanencia es la buena evolución de la enfermedad sin brotes ni progresión de la discapacidad desde el inicio del tratamiento.
 

Discusión


La elección del tratamiento para la esclerosis múltiple en pacientes que muestran una forma agresiva, con alta actividad clínica y/o radiológica, o que presentan un fracaso del tratamiento con inmunosupresores previos es una decisión compleja y con una alta responsabilidad, aspecto que se basa en la formación y la experiencia del neurólogo sobre la efectividad de cada fármaco y de la gestión de los riesgos graves que llevan implícitos [6]. En el caso del NTZ, el principal riesgo es la posibilidad de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva. En este caso, la gestión de riesgo implica la identificación precoz de la leucoencefalopatía, que se basa, por un lado, en la estratificación del riesgo para su presentación [3], y, por otro, en el seguimiento clínico del paciente y la realización de estudios de RM encefálica cada 3-6 meses en función del riesgo estimado. El IED de NTZ ha aportado una seguridad para el médico y para el paciente al disminuir notablemente el riesgo de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, lo que permite mantener al paciente bajo este tratamiento eficaz durante períodos más prolongados de tiempo [5].

El NTZ hace su efecto biológico inhibiendo selectivamente la interacción de la integrina-α-β-1 de los linfocitos con su receptor situado en el endotelio de la barrera hematoencefálica. Se ha comprobado que la administración de NTZ en el IED disminuye tanto el nadir de concentración de dosis del fármaco como la ocupación del receptor de la α-4-integrina. Estos efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos tienen el beneficio potencial de aumentar la vigilancia inmune en el sistema nervioso central frente al virus JC y, por tanto, de disminuir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva [7]. Sin embargo, también puede disminuir la efectividad del fármaco y dar lugar a un aumento de la actividad inflamatoria. Un estudio comunicó que el riesgo de presentar actividad subclínica se multiplicaba por 1,34 por cada semana de retraso desde la administración óptima cada cuatro semanas [8]. Otro estudio ha mostrado la posibilidad de un rebrote de la actividad clínica y radiológica en los pacientes que suspenden el tratamiento con NTZ tras las primeras 24 infusiones, que llega a alcanzar al 22% de éstos [9].

Nuestros resultados de efectividad clínica y radiológica están de acuerdo con los resultados de estudios previos y realizados en series más grandes [10-13]. En la serie de Yamout et al (n = 85), con un IED de 5 a 8 semanas y con un seguimiento medio de los pacientes de 11,7 ± 7 meses, los pacientes libres de brotes y de actividad en la RM fueron el 94 y el 92%, respectivamente [10]. En la serie de Bomprezzi et al (n = 96), con un IED de 6 a 8 semanas y con una mediana de seguimiento de 18 meses, el porcentaje de brotes fue del 13% y el de nuevas lesiones en la RM del 9% [11]. El trabajo de Zhovtis-Ryerson et al, realizado en una muestra muy amplia de 894 pacientes, con tres grupos de IED según el régimen de administración, no mostró diferencias significativas en la tasa de brotes y de actividad en la RM comparada con el protocolo estándar de infusión cada cuatro semanas [12]. Finalmente, el grupo italiano de Clerico et al demostró la no inferioridad del IED frente al régimen estándar para la tasa anualizada de brotes en una muestra de 144 pacientes con una mediana de tiempo de infusión de NTZ cada 6,2 semanas [13]. En nuestra población de pacientes con esclerosis múltiple de alta actividad clínica que pasaron al IED con NTZ, la efectividad tanto clínica (nuevos brotes) como sobre la actividad en la RM (nuevas lesiones en T2 y/o lesiones con captación de contraste) fue alta, y representó el 91,3% de pacientes libres de brotes y de actividad en la RM, para una mediana de seguimiento clínico de 23 meses.

Conclusiones


Los datos de efectividad del NTZ en el IED, sumados al beneficio potencial en la gestión de riesgos al disminuir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, son de utilidad a la hora de decidir el inicio o el mantenimiento del tratamiento con natalizumab en los pacientes en riesgo alto de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva o incluso desde un punto de vista coste-eficiente.

 

Bibliografía
 


 1. Fernández O, García-Merino J A, Arroyo R, Álvarez-Cermeño JC, Izquierdo G, Saiz A, et al. Consenso español actualizado sobre el uso del natalizumab (Tysabri)-2013. Neurologia 2015; 30: 302-14.

 2. Pardo G, Jones DE. The sequence of disease-modifying therapies in relapsing multiple sclerosis: safety and immunologic considerations. J Neurol 2017; 264: 2351-74.

 3. Kappos L, Bates D, Edan G, Eraksoy M, García-Merino A, Grigoriadis K, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2011; 10: 745-58.

 4. Toboso I, Tejada-Velarde A, Álvarez-Lafuente R, Arroyo R, Hegen H, Deisenhammer F, et al. New algorithms improving PML risk stratification in MS patients treated with natalizumab. Front Neurol 2020; 11: 579438.

 5. Zhovtis-Ryerson L, Foley J, Chang I, Kister I, Cutter G, Metzger RR, et al. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology 2019; 93: e1452-62.

 6. Arrambide G, Iacobaeus E, Amato MP, Derfus T, Vukusic S, Hemmer B, et al. Aggressive multiple sclerosis (2): treatment. Mult Scler J 2020; 26: 1045-63.

 7. Foley J, Goelz S, Hoyt T, Christensen A, Metzger R. Evaluation of natalizumab pharmacokinetics and pharmacodynamics with standard and extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord 2019; 31: 65-71.

 8. Grimaldi L, Prosperini L, Vitello G, Borriello G, Fubelli F, Pozzilli C. MRI-based analysis of the natalizumab therapeutic window in multiple sclerosis. MSJ 2012; 18: 1337-39.

 9. Solberg-Sorensen P, Koch-Henriksen N, Petersen T, Ravnborg M, Outari A, Sellebjerg F. Recurrence or rebound of clinical relapses after discontinuation of natalizumab therapy in hihgly active MS patients. J Neurol 2014; 261: 1170-7.

 10. Yamout BI, Sahraian MA, Ayoubi NE, Tamim H, Nicolas J, Khoury SJ, et al. Efficacy and safety of natalizumab extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord 2018; 24: 113-6.

 11. Bomprezzi R, Pawate S. Extended interval dosing of natalizumab: a two-center, 7-year experience. Ther Adv Neurol Disord 2014; 7: 227-31.

 12. Zhovtis-Ryerson L, Frohman TC, Foley J, Kister I, Weinstock-Guttman B, Tornatore C, et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 885-9.

 13. Clerico M, De Mercanti SF, Signiri A, Ludicello M, Cordiolic C, Signoriello E, et al. Extending the interval of natalizumab dosing: Is efficacy preserved? Neurotherapeutics 2020; 17: 200-7.

 

Clinical and radiological effectiveness of natalizumab extended dosage interval in patients with relapsing multiple sclerosis

Introduction. Natalizumab (NTZ) is a very effective treatment approved for highly active multiple sclerosis. The main risk of treatment with NTZ is the possibility of developing progressive multifocal leukoencephalopathy, which is related to JC virus positivity and the number of NTZ infusions. This risk decreases with the extended dosage interval (EDI), which involves 9 or fewer infusions/year. However, it is a matter of controversy as to whether EDI remains effective in reducing recurrences and the presence of new lesions in magnetic resonance imaging (MRI).

Patients and methods. A prospective observational study was conducted from 1 April 2019 to 30 June 2021, following up patients on NTZ treatment who switched to EDI. Patients should have at least one MRI six months after the start of EDI. The presence of attacks or MRI activity (new lesions in T2) during the EDI was recorded.

Results. Twenty-three patients with a mean age of 43.5 ± 9.4 years were included. The median number of NTZ infusions was 68 (minimum, 25; maximum, 127). The median interval between the start of the EDI and the last MRI was 14 months (minimum, 6; maximum, 25), and 23 months from the last medical follow-up visit (minimum, 7; maximum, 28). Two patients (8.7%) presented with attacks and two others (8.7%) showed MRI activity.

Conclusions. EDI with NTZ maintains high clinical and activity effectiveness in MRI.

Key words. Extended dosage interval. JC virus. Multiple sclerosis. Natalizumab. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Risk management.

 

© 2022 Revista de Neurología