Nota Clínica

Hemorragia intracerebral fatal asociada al síndrome de trombosis con trombocitopenia tras la vacuna ChAdOx1-S

A. Gómez-Roldós, M. González-Sánchez, M. Vales-Montero, P. Vázquez-Alen, Y. Fernández-Bullido, A.M. Iglesias-Mohedano, F. Díaz-Otero, A. García-Pastor, A. Gil-Núñez [REV NEUROL 2022;75:199-202] PMID: 36169326 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7507.2021323

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Volumen 75 | Número 07 | Nº de lecturas del artículo 6.788 | Nº de descargas del PDF 85 | Fecha de publicación del artículo 01/10/2022

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Introducción Caso clínico Discusión

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RESUMEN

Introducción La pandemia por COVID-19 ha tenido un impacto devastador en la salud, la sociedad y la economía en el mundo. Por ello, las vacunas contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) han surgido como medida importante para combatir la pandemia. ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) es una vacuna vectorizada por adenovirus que expresa la proteína de espiga del SARS-CoV-2. Se han notificado varios casos de trombosis y trombocitopenia inusuales tras la ChAdOx1-S que imitan la trombocitopenia autoinmune inducida por heparina. Esta situación se denomina síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT), y se han descrito casos de hemorragia intracerebral secundaria.

Caso clínico Presentamos un caso de hemorragia intracerebral tras la vacunación con ChAdOx1-S. Una paciente de mediana edad sin antecedentes médicos de interés fue atendida en urgencias 16 días después de la primera dosis de ChAdOx1-S con una hemiplejía izquierda de inicio repentino y una cefalea opresiva holocraneal grave. No recibió heparina los 100 días anteriores. El análisis de sangre mostró trombocitopenia moderada y en la tomografía computarizada se observó una hemorragia lobar frontal derecha sin trombosis en la venografía por tomografía computarizada. Se confirmó la presencia de anticuerpos contra el factor 4 de las plaquetas en la sangre. La paciente presentó un síndrome de hipertensión intracraneal resistente al tratamiento y falleció tres semanas después.

Conclusiones El STT es un efecto adverso infrecuente de la vacuna ChAdOx1-S que se define por la presencia de trombosis en localizaciones infrecuentes. En nuestro caso, describimos una hemorragia intracerebral espontánea secundaria a la trombocitopenia desencadenada por el STT. Representa una presentación clínica poco frecuente del STT. Palabras claveAccidente cerebrovascular Hemorragia intracerebral Síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT)Trombocitopenia autoinmune Vacuna ChAdOx1-S Vacuna COVID-19 CategoriasPatología vascular

TEXTO COMPLETO

Introducción

La COVID-19 fue reconocida como pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de marzo de 2020 [1]. Desde entonces, la enfermedad ha aumentado la morbilidad y la mortalidad en todo el mundo. Como estrategia de prevención, se han desarrollado varias vacunas, entre ellas la ChAdOx1-S de la empresa AstraZeneca [2]. Esta vacuna utiliza el adenovirus de chimpancé modificado ChAdOx1 como vector y ha mostrado una tasa de éxito del 81,3% en la prevención de la infección sintomática por el SARS-CoV-2 tras la segunda dosis [3].

Tras la vacunación de más de 400 millones de personas, se ha comprobado que el perfil de las vacunas es seguro, con un bajo riesgo de efectos adversos graves. Dentro de los 3-30 días siguientes a la vacunación con las vacunas basadas en vectores de adenovirus no replicantes de COVID-19, se ha notificado el síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT) como un efecto adverso poco frecuente, con una incidencia acumulada que oscila entre 0,5 y 6,8 casos por cada 100.000 vacunados [1].

El síndrome se define por la presencia de trombosis en localizaciones poco comunes y una marcada trombocitopenia que imita la trombocitopenia inmune inducida por la heparina, ya que, en la mayoría de los casos, se han identificado niveles elevados de anticuerpos contra el factor 4 de las plaquetas (PF4) mediante un ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas (ELISA) [4,5]. Comunicamos un caso de hemorragia intracerebral como efecto adverso poco frecuente tras la vacunación con ChAdOx1-S [6].

Caso clínico

Mujer de unos 60 años ingresó en el servicio de urgencias el 27 de abril de 2021, con una hemiplejía izquierda de aparición súbita y una cefalea opresiva holocraneal grave de inicio repentino en las últimas dos horas. No tenía antecedentes de factores de riesgo vascular ni de enfermedad cardíaca o renal. Se confirmó la ausencia de tratamiento con heparina en los 100 días anteriores. La primera dosis de la vacuna ChAdOx1-S se administró 16 días antes.

La exploración física mostró una presión arterial de 120/80 mmHg. Inicialmente, la paciente estaba alerta, pero con disartria moderada, hemiplejía izquierda y desviación ocular forzada hacia la derecha, con una puntuación de 16 en la escala de ictus National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).

La tomografía axial computarizada craneal urgente mostró una hemorragia en el lóbulo frontal derecho sin signos de hipertensión intracraneal (Figura) y la angiografía por tomografía axial computarizada no reveló anomalías vasculares subyacentes al hematoma. Tampoco había signos de trombosis venosa cerebral visibles en la venografía por tomografía computarizada. El análisis de sangre mostró una trombopenia moderada de 51.000/µL (referencias: 140.000-400.000/µL), con valores en rango de la normalidad de hemoglobina y leucocitos. Los resultados del laboratorio de coagulación mostraron niveles elevados de dímero D de 2.317 ng/mL (referencias: 0-250 ng/mL). En el análisis bioquímico se encontró una ligera elevación de la alanina transaminasa (114 U/L; referencias: 5-31 U/L) y de la aspartato transaminasa (56 U/L; referencias: 10-31 U/L). Los iones, el perfil renal y los marcadores cardíacos estaban en rango de normalidad. El cribado de drogas en la orina fue negativo. La paciente tenía valores normales previos de parámetros hematológicos y de coagulación en pruebas realizadas en nuestro centro durante los últimos cinco años. No había recibido tratamiento con heparina u otros fármacos antes del ingreso.

Figura. Tomografía computarizada sin contraste que muestra hemorragia en el lóbulo frontal derecho (4 cm). Línea media centrada, sin señales de hipertensión intracraneal.

El nivel de conciencia de la paciente se deterioró en las dos horas siguientes, con ausencia de respuestas oculares y verbales, y flexión de los miembros derechos ante estímulos dolorosos, con una puntuación de 6 en la escala de coma de Glasgow. En consecuencia, fue evaluada por neurocirujanos y médicos de la unidad de cuidados intensivos. Los neurocirujanos decidieron realizar un drenaje del hematoma. No se observaron anomalías vasculares durante la cirugía. Fue necesaria una transfusión de concentrado de plaquetas para el procedimiento. Posteriormente, fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos, donde la tomografía axial computarizada de control después de la cirugía mostró signos de resangrado, así como herniación uncal y subfalcial. Los valores de presión arterial se mantuvieron por debajo de 120/80 mmHg en todo momento. Se repitió la angiografía por tomografía computarizada y la venografía después de la cirugía sin evidencia de anomalías vasculares ni de trombosis venosa cerebral.

Se observó una progresión de la trombocitopenia y un aumento del dímero D en los análisis de sangre de control que mostraron una trombopenia grave (19.000/µL; referencias: 140.000-400.000/µL) y niveles más altos de dímero D (3.840 ng/mL; referencias: 0-250 ng/mL). Por el contrario, no se encontraron datos de coagulación intravascular diseminada. Se detectaron anticuerpos contra el factor 4 plaquetario (PF4) con la técnica ELISA, lo que sugiere una posible STT, que se confirmó con una activación plaquetaria inducida por heparina. Por ello, se trató con inmunoglobulinas intravenosas del día 2 al 5 (Flebogamma^© 5%, 1 g de peso ajustado al día) y metilprednisolona del día 6 al 11 (1 g de peso ajustado al día), sin respuesta clínica con ninguno de los dos tratamientos. No se administró anticoagulación profiláctica.

Durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos, la paciente desarrolló un síndrome de hipertensión intracraneal irreversible con herniación uncal y subfalcial con mal pronóstico. Se decidió limitar el esfuerzo terapéutico y se suspendieron los tratamientos con inmunoglobulina y corticoides. Se inició una sedación paliativa y la paciente finalmente falleció el día 21 después del evento.

Discusión

Describimos el caso de una paciente con una hemorragia intracerebral mortal que desarrolló una trombocitopenia moderada con presencia de anticuerpos anti-PF4 16 días después de la primera dosis de la vacuna ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca). La hemorragia intracerebral después de la vacunación como una complicación rara de la STT se ha notificado anteriormente [6].

La trombosis con trombocitopenia es un síndrome cuya etiología se cree que es inmunomediada y se basa en la presencia combinada de una trombosis y una trombocitopenia de nueva aparición en los 30 días siguientes a la vacunación inicial con la vacuna ChAdOx1-S. Un síndrome confirmado no requiere ninguna explicación alternativa para la afección (es decir, ninguna exposición a la heparina en los 100 días anteriores) [1].

La vacunación contra el virus del SARS-CoV-2 ha surgido como una estrategia de prevención rápida y eficaz ante la pandemia actual. En febrero de 2021 se observaron varios casos de eventos trombóticos inusuales y trombocitopenia tras la vacunación con la vacuna de COVID-19 de AstraZeneca. Las trombosis notificadas fueron la trombosis del seno venoso cerebral o la afectación de otros territorios inusuales, como la trombosis venosa en el territorio esplácnico o la trombosis arterial [4,5]. Como resultado, el 15 de marzo, la vacunación con la vacuna de AstraZeneca fue detenida por algunos países europeos debido a las preocupaciones de seguridad. En España, después del 7 de abril, la vacunación se limitó a los menores de 60 años [7]. Todos los informes publicados de trombosis del seno venoso cerebral tras la vacunación con ChAdOx1-S mostraron una trombocitopenia grave debida a un mecanismo similar al observado en la trombocitopenia autoinmune inducida por heparina [8]. Los análisis de sangre en el momento del diagnóstico solían mostrar recuentos bajos de plaquetas y valores elevados del dímero D.

La mayoría de los pacientes tenían títulos elevados de anticuerpos anti-PF4-heparina que activan fuertemente las plaquetas in vitro sin heparina. La presencia de anticuerpos anti-PF4-heparina detectados por inmunoensayos, en ausencia de tratamiento con heparina, es altamente específica para el STT.

Se ha sugerido un mecanismo inmunológico en el STT. Este efecto adverso podría estar relacionado con las vacunas de ADN basadas en vectores de adenovirus, ya que aún no se ha asociado con otras vacunas contra el SARS-CoV-2. Se ha propuesto que, como parte de una reacción inflamatoria e inmunitaria, la vacunación podría inducir la formación de autoanticuerpos contra el PF4. En los ensayos clínicos de fase I-II que condujeron a la aprobación de la vacuna ChAdOx1-S, no se detectaron eventos trombóticos [2]. La incidencia estimada de STT es de aproximadamente 1 caso por cada 100.000 vacunados menores de 60 años [8].

Los consejos recientes de la Organización Mundial de la Salud para los tratamientos del STT incluyen evitar el uso de heparina y la infusión de plaquetas para los individuos con STT tras la vacunación con la vacuna de COVID-19. La Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de inmunoglobulinas intravenosas y de anticoagulantes no basados en heparina (fondaparinux, argatrobán o inhibidores orales directos de los Xa) para los individuos con STT en los que se debe iniciar la anticoagulación (si no está contraindicada). Debe considerarse la posibilidad de realizar plasmaféresis si la trombocitopenia es resistente a estas medidas [1,9].

La trombocitopenia inmune es una causa conocida de hemorragia cerebral intracerebral, especialmente cuando el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 10⁹ L. Se ha propuesto como etiología de la hemorragia cerebral espontánea [10]. En este caso descartamos otras etiologías primarias y secundarias de la hemorragia intracerebral. La paciente presentaba una trombocitopenia moderada y se confirmó la presencia de anticuerpos anti-PF4. Estos resultados sugieren que la trombocitopenia fue la causa más probable de la hemorragia cerebral en nuestra paciente.

En conclusión, presentamos un caso de hemorragia cerebral tras una reacción inmunológica de la vacuna ChAdOx1-S confirmada por pruebas de laboratorio. Este caso pone de relieve una complicación importante, pero afortunadamente poco frecuente, del STT, que representa un efecto adverso de la vacuna ChAdOx1-S. Aunque la manifestación clínica más común del STT es la trombosis, también pueden aparecer eventos hemorrágicos, probablemente debido a la trombocitopenia, y deben tenerse en cuenta consideraciones especiales sobre el tratamiento.

Se necesitan más estudios para dilucidar los mecanismos que subyacen a estos eventos trombóticos y hemorrágicos tras la vacuna ChAdOx1-S y para evaluar mejores estrategias de prevención y tratamiento para el manejo clínico del STT.

Bibliografía

↵ 1. World Health Organization. Guidance for clinical case management of thrombosis with thrombocytopenia syndrome (STT) following vaccination to prevent coronavirus disease. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342999/WHO-2019-nCoV-STT-2021.1-eng.pdf. Fecha última consulta: 16.07.2021.

↵ 2. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020; 396: 467-8. Erratum in: Lancet 2020; 396:466. Erratum in: Lancet 2020; 396: 1884.

↵ 3. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. Lancet 2021; 397: 881-91. Erratum in: Lancet 2021; 397: 880.

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↵ 6. Bjørnstad-Tuveng TH, Rudjord A, Anker P. Fatal cerebral haemorrhage after COVID-19 vaccine. Tidsskr Nor Laegeforen 2021; 141. English, Norwegian.

↵ 7. AEMPS. Vaxzevria (vacuna frente a la COVID-19 de AstraZeneca): actualización sobre el riesgo de trombosis (nota de seguridad). URL: https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2021-seguridad-1/vaxzevria-vacuna-frente-a-la-covid-19-de-astrazeneca-actualizacion-sobre-el-riesgo-de-trombosis. Fecha última consulta: 16.07.2021.

↵ 8. Hernández AF, Calina D, Poulas K, Docea AO, Tsatsakis AM. Safety of COVID-19 vaccines administered in the EU: should we be concerned? Toxicol Rep 2021; 8: 871-9.

↵ 9. Dougherty JA, Yarsley RL. Intravenous immune globulin (IVIG) for treatment of autoimmune heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review. Ann Pharmacother 2021; 55: 198-215.

↵ 10. Neunert C, Noroozi N, Norman G, Buchanan GR, Goy J, Nazi I, et al. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review. J Thromb Haemost 2015; 13: 457-64. doi: 10.1111/jth.12813.

Fatal intracerebral haemorrhage associated with thrombosis with thrombocytopenia syndrome after ChAdOx1-S vaccine

Introduction. The COVID-19 pandemic has had a devastating impact on health, society and economics worldwide. Therefore, vaccines against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) have recently emerged as an important measure to fight the pandemic. ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) is an adenovirus-vectored vaccine that expresses the SARS-CoV-2 spike protein. It shows an acceptable safety profile. Nevertheless, several cases of unusual thrombosis and thrombocytopenia have been reported after initial vaccination with ChAdOx1-S mimicking autoimmune heparin-induced thrombocytopenia. This condition has been called thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) and complications such as intracerebral haemorrhage have been described.

Case report. We present a case of intracerebral haemorrhage after ChAdOx1-S vaccination. Middle-aged patient with no prior medical history was seen in the emergency room 16 days after the first dose of ChAdOx1-S vaccine with sudden onset left hemiplegia and severe holocranial oppressive headache. She did not receive heparin treatment in the previous 100 days. Blood test showed moderate thrombocytopenia and a right frontal lobar haemorrhage was seen on computed tomography scan, computed tomography venography was negative for thrombosis. The presence of antibodies against platelet factor 4 was confirmed. The patient’s neurological condition progressively worsened. She developed a treatment resistant intracranial hypertension syndrome and she died three weeks later.

Conclusions. TTS is a rare adverse effect of ChAdOx1-S vaccine, defined by the presence of thrombosis in uncommon locations. In our case we report an spontaneous intracerebral haemorrhage probable due to the thrombocytopenia related to probable TTS. It represents a rare clinical presentation of TTS.

Key words. Autoimmune thrombocytopenia. Cerebrovascular accident. ChAdOx1-S vaccine. COVID-19 vaccine. Intracerebral haemorrhage. Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS).