Original

Comparación de la tiaprida y el topiramato en el tratamiento profiláctico de la migraña crónica: estudio piloto, aleatorizado y doble ciego

S. Juica-Avello, C. Riquelme-Vergara, F. Condeza-Riquelme, A. González-Burboa, M. Fuentealba-Sandoval, G. Klaassen-Pinto, C. Pérez-Villalobos, A. Vera-Calzaretta, L. Contreras-Espinoza, E. Werlinger-Estay, C. Herrera-Hormazábal [REV NEUROL 2022;74:325-330] PMID: 35548913 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7410.2021325

OPEN ACCESS

Volumen 74 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 9.020 | Nº de descargas del PDF 164 | Fecha de publicación del artículo 16/05/2022

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Introducción Pacientes y métodos Diseño del ensayo Participantes Aleatorización y asignación a los grupos de estudio Intervenciones Medidas de resultado Análisis de los datos Resultados Discusión

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RESUMEN

Objetivo Evaluar la eficacia y la seguridad de la tiaprida en comparación con el topiramato en la profilaxis de la migraña crónica.

Pacientes y métodos Es un estudio aleatorizado y doble ciego. Un total de 56 pacientes de 18 a 65 años con migraña crónica fueron asignados a dos brazos de tratamiento: tiaprida, 100 mg dos veces al día, o topiramato, 25 mg dos veces al día, durante 12 semanas. El criterio de valoración principal fue el cambio en el promedio mensual de días de migraña. Además, se midió el cambio en el número mensual de días de cefalea, el porcentaje de sujetos con disminución > 50% y > 75% de sus días de migraña mensual, y el cambio del impacto de la cefalea medido por el Headache Impact Test-6.

Resultados La población por intención de tratar incluyó a 39 sujetos (tiaprida = 21; topiramato = 18) y completaron el ensayo 35 participantes (tiaprida = 18; topiramato = 16). El grupo con tiaprida tuvo una reducción media de 7,2 ± 7,5 días con migrañas por mes en comparación con 7,6 ± 5,8 para el grupo con topiramato (p = 0,86). Al igual que en las otras variables de eficacia medidas, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Los efectos adversos fueron leves en ambos grupos.

Conclusión En pacientes con migraña crónica, la tiaprida demostró ser un tratamiento profiláctico eficaz, seguro y bien tolerado, al compararla con el topiramato. Palabras claveCefalea Migraña crónica Profilaxis de migraña Tiaprida Topiramato Tratamiento de migraña CategoriasCefalea y Migraña Dolor

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los neurolépticos han sido utilizados en el tratamiento de diferentes tipos de dolor crónico. Algunos estudios han demostrado la utilidad del haloperidol, la sulpirida y la tiaprida en el tratamiento de distintos tipos de cefaleas [1].

La tiaprida es un neuroléptico de baja potencia antipsicótica, de la familia de las benzamidas. Actúa como antagonista selectivo de los receptores de dopamina D₂ y D₃, sin afinidad por los receptores D₁ [2]. Ha demostrado ser eficaz como tratamiento en diversos tipos de dolor: dolor craneofacial [3], lumbago [4], dolor oncológico [5-7] y diversos tipos de cefaleas: cefalea pospuncional, postraumatismo craneoencefálico, migraña y cefalea crónica; sin embargo, existe un limitado número de trabajos publicados, de los cuales casi todos se realizaron en la década de los ochenta [8-14]. Uno de los pocos estudios publicados en los últimos años (2015) demostró su utilidad como fármaco adyuvante al tratamiento profiláctico en la migraña, al comparar la eficacia de la flunaricina combinada con la tiaprida frente a la flunaricina sola, y obtuvo una respuesta clínicamente superior y estadísticamente significativa en el grupo al que se le administró tiaprida [15].

En la actualidad, no hay ningún trabajo que demuestre la eficacia de la tiaprida como tratamiento profiláctico en los pacientes con migraña crónica bajo los criterios de la Clasificación internacional de las cefaleas, tercera edición. Por lo anterior, el objetivo de nuestra investigación fue evaluar la eficacia de la tiaprida en un grupo de pacientes con migraña crónica en comparación con otro grupo de pacientes de características similares tratado con topiramato, fármaco de primera línea en el tratamiento profiláctico de esta enfermedad.

Pacientes y métodos

Diseño del ensayo

Es un estudio experimental, doble ciego, aleatorizado y con una razón de asignación 1:1.

Participantes

Los participantes fueron adultos, entre 18 y 65 años, que cumplían con los criterios para migraña crónica, con y sin cefalea por abuso de medicación sintomática, según los criterios de la Clasificación internacional de las cefaleas, tercera edición [16].

Se excluyó del estudio a los pacientes con algunas de las siguientes condiciones:

Haber recibido cualquier tratamiento profiláctico para migraña el mes anterior al inicio del estudio.
Mujer embarazada o en período de lactancia.
Antecedente de alergia a la tiaprida o al topiramato, litiasis renal, glaucoma, feocromocitoma, epilepsia o enfermedad de Parkinson.
Uso concomitante de otro fármaco antipsicótico.
Antecedente de uso problemático de alcohol y/o drogas.

El tamaño muestral se determinó mediante el tamaño del efecto de la tiaprida en pacientes con migraña crónica, que es desconocido, por lo que el valor que asumimos está basado en lo descrito en estudios de migraña episódica y otras algias en general [3,4]. El tamaño del efecto del topiramato se estimó usando la información de los estudios pivotales con respecto a su uso como profiláctico de la migraña crónica [17,18]. Así, estimamos una frecuencia de reducción de la migraña para la tiaprida y el topiramato de un 60 y un 30%, respectivamente. El tamaño del efecto de la tiaprida sobre el topiramato se estimó en un 30% en términos de reducción de días con migraña. Estimamos que la desviación estándar del porcentaje de cambio en ambos grupos fue del 40%. Así, el tamaño del efecto normalizado para la tiaprida sobre el topiramato se consideró 0,75. Bajo esa presunción, estimamos necesario 29 sujetos por cada grupo de estudio para determinar una diferencia significativa entre los grupos tratados con tiaprida y topiramato, con un poder de 0,8 y un α = 0,05 (dos colas). No se realizaron análisis intermedios.

Aleatorización y asignación a los grupos de estudio

Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión fueron aleatorizados 1:1 para recibir tratamiento con tiaprida o topiramato usando una tabla numérica aleatorizada generada por ordenador (con la función ‘Rand’ en MATLAB) establecida antes de iniciar el estudio.

Se realizó doble enmascaramiento; ni los participantes ni los tratantes tuvieron conocimiento del fármaco administrado. Para ello, una colaboradora externa al grupo investigador distribuyó ambos fármacos en distintos frascos rotulados con un código. A cada participante le fue asignado un frasco con un código determinado preparado antes del inicio de la fase de ejecución del estudio.

Intervenciones

Este estudio se realizó en el Hospital Clínico Regional de Concepción, Chile. Los participantes fueron reclutados y evaluados por neurólogos y residentes del programa de especialización en neurología de adultos de la Universidad de Concepción entre marzo y diciembre de 2019. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de iniciar el estudio.

Constó de una fase de pretratamiento que duró de cuatro a cinco semanas y una fase de tratamiento que duró 12 semanas, resumidas en la figura 1.

Figura 1. Diagrama de las fases del estudio.

Fase de pretratamiento. Consistió en dos períodos: un primer período de cribado, cuya duración máxima fue de una semana desde que el paciente fue seleccionado de forma preliminar por un neurólogo hasta que fue evaluado y enrolado por el equipo investigador; y un segundo período de cuatro semanas de seguimiento (M0), en el que se establecieron la frecuencia de las migrañas y las cefaleas totales basales a través de un calendario de cefalea; además, se aplicó el cuestionario Headache Impact Test-6 (HIT-6) [19] en su versión español. Durante M0 no se indicó ningún tipo de intervención farmacológica o no farmacológica para el tratamiento de la migraña crónica. Después de M0, se le indicó al paciente que se dirigiera al box de enfermería del servicio de neurología a retirar un contenedor numerado, de forma mensual, tres veces. Los recipientes contenían la dosis exacta de medicamento para un período de cuatro semanas.
Fase de tratamiento. Consistió en tres períodos de cuatro semanas cada uno (M1, M2 y M3). Al finalizar cada uno de estos, se realizó un control a los participantes, donde se recepcionó el calendario de cefalea, se aplicó el cuestionario de HIT-6 y se registró la presencia de efectos adversos. La fase de tratamiento constó de una semana de titulación y 11 semanas de mantenimiento. Durante el período de titulación, los sujetos recibieron 100 mg de tiaprida o 25 mg de topiramato, ambos por la noche, seguidos, respectivamente, de 100 mg cada 12 horas de tiaprida y 25 mg cada 12 horas de topiramato en las 11 semanas siguientes.

A todos los pacientes que cumplían con los criterios de cefalea por abuso de medicación sintomática se les recomendó la suspensión del fármaco abusado y a todos los participantes se les sugirió tratamiento sintomático de sus crisis de migraña con naproxeno 550 mg.

Medidas de resultado

El resultado principal analizado fue la reducción de días con migrañas, que corresponde a la diferencia entre número de días con migraña entre M1 y M3, con uno de los tratamientos profilácticos.

Los resultados secundarios que se analizaron fueron:

Reducción de días con cefalea, que corresponde a la diferencia entre el número de días con cefalea entre M1 y M3 con uno de los tratamientos profilácticos.
Porcentaje de pacientes respondedores a un tratamiento profiláctico, que corresponde a los que tuvieron una reducción igual o mayor que el 50% de los días totales de migraña al comparar los períodos M1 y M3.
Disminución del impacto de la migraña crónica en las actividades de la vida diaria, medido a través del HIT-6.
Efectos adversos a los medicamentos, que se define como cualquier respuesta nociva que se produce en las dosis terapéuticas utilizadas.
Porcentaje de abandono, que corresponde a los pacientes que dejan de seguir el tratamiento indicado.

Análisis de los datos

Los datos se exploraron utilizando tablas de frecuencias, medidas de resumen (media y desviación estándar) y representaciones gráficas. Para explorar la distribución de los datos se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk.

Para comparar las variables cuantitativas en dos grupos, se utilizó la prueba t de Student, en caso de que se distribuyesen de forma normal, y, en su defecto, se utilizó la prueba de Wilcoxon.

Las respuestas en el tiempo de ambos grupos de tratamientos se compararon mediante la prueba de MANOVA.

El nivel de significancia en este estudio se estableció con un valor p ≤ 0,05. Los datos se analizaron mediante el software R 3.60.

Resultados

El enrolamiento de pacientes y su ubicación a lo largo del estudio se resumen en la figura 2. Se llevó a cabo la evaluación de un total de 60 participantes, de los cuales 56 eran seleccionables y se aleatorizaron en dos grupos, tiaprida y topiramato, de 28 participantes cada uno. La población con intención de tratar resultó en 39 pacientes (tiaprida: 21; topiramato: 19).

Figura 2. Diagrama de flujo de los participantes.

Las características demográficas y clínicas de ambos grupos se detallan en la tabla I. Las características de la cefalea basal de ambos grupos también fueron similares: la gran mayoría cumplía los criterios de cefalea por abuso de medicación sintomática y se evidencia un muy alto impacto de la cefalea medido con el HIT-6. Los resultados se resumen en tabla II.

Tabla I. Características sociodemográficas y clínicas de los participantes según el tipo de tratamiento.
	Total	Tiaprida	Topiramato	p
Variables sociodemográficas
Edad, media ± DE	47,5 ± 10,9	46,9 ± 10,1	48,1 ± 11,8	0,54
Sexo, n (%)
Hombres	6 (10,7)	3 (5,4)	3 (5,4)	1
Mujeres	50 (89,3)	25 (44,6)	25 (44,6)	1
Antecedentes mórbidos
Factores de riesgo cardiovascular, n (%)	32 (57,1)	15 (53,5)	17 (60,7)	1
Enfermedad de salud mental, n (%)	3 (5,4)	1 (3,5)	2 (7,1)	1
DE: desviación estándar.

Tabla II. Características de la cefalea basal según el tipo de tratamiento.
	Total	Tiaprida	Topiramato	p
Características de la cefalea
Cefaleas totales/mes, media ± DE	25,1 ± 4,2	25,4 ± 4,4	24,9 ± 4	0,36
Migrañas/mes, media ± DE	16,8 ± 5,8	16,7 ± 6	16,9 ± 5,6	0,91
CAMS, n (%)	47 (81)	25 (89,2)	22 (78,6)	0,31
Impacto de la cefalea
HIT-6, media ± DE	66,9 ± 4,5	66,2 ± 5,1	67,5 ± 3,7	0,69
HIT-6 intervalos, n (%)
Poco o ningún impacto	0 (0)	0 (0)	0 (0)	-
Cierto impacto	3 (5,4)	3 (10,7)	0 (0)	0,11
Impacto importante	1 (1,8)	0 (0)	1 (3,6)	0,5
Impacto muy importante	52 (92,9)	25 (89,3)	27 (96,4)	0,36
CAMS: cefalea por abuso de medicación sintomática; DE: desviación estándar; HIT-6: Headache Impact Test-6.

Respecto a la reducción de los días de migraña, durante el período inicial prospectivo, los sujetos en los grupos de tiaprida y topiramato tuvieron una media mensual de 16,5 ± 6 y 18,4 ± 6,2 días, respectivamente. Durante la fase de doble ciego, el tratamiento con tiaprida dio lugar a una reducción media entre M1 y M3 de 7,5 días con migrañas por mes en comparación con 7,6 días para el grupo de topiramato. Un 47% de los pacientes tratados con tiaprida logró una reducción igual o mayor que el 50% de los días con migraña. Un 43,8% de los pacientes tratados con topiramato logró una reducción igual o mayor que el 50% de los días con migraña. No hubo una diferencia significativa entre ambos grupos (p = 0,86) Los resultados se resumen en tabla III.

Tabla III. Respuesta clínica en todos los pacientes con migraña crónica según el tipo de tratamiento.
	Tiaprida			Topiramato			p
	M1	M3	Reducción^a	M1	M3	Reducción	p
Días con cefalea, media ± DE	25,3 ± 4,3	15,1 ± 8,8	10,2 ± 8,3	24,5 ± 4,5	17,6 ± 8,5	7,5 ± 6,3	0,2
Días con migraña, media ± DE	16,5 ± 5,9	9,4 ± 6,8	7,2 ± 7,5	18,4 ± 6,2	10,8 ± 6,3	7,6 ± 5,8	0, 86
DE: desviación estándar; M1: mes de observación; M3: tercer mes de tratamiento. ^aNúmero de días de reducción.

En relación con la reducción de los días con cefalea, durante el período inicial prospectivo, los sujetos en los grupos de tiaprida y topiramato tuvieron una media mensual de 25,3 ± 4,3 y 24,5 ± 4,5 días, respectivamente. Durante la fase de doble ciego, el tratamiento con tiaprida causó una reducción media desde el inicio de 10,2 días con cefalea por mes en comparación con 7,5 días para el grupo de topiramato. No hubo una diferencia significativa entre ambos grupos (p = 0,2).

Respecto al impacto en las actividades de la vida diaria del tratamiento, en ambos grupos disminuyó el impacto de la migraña crónica sobre las actividades de la vida diaria, medido a través del HIT-6 (Figs. 3 y 4). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos.

Figura 3. Comparación de las escalas del Headache Impact Test-6 en participantes tratados con tiaprida.

Figura 4. Comparación de las escalas del Headache Impact Test-6 en participantes tratados con topiramato.

En relación con la seguridad y la tolerabilidad, sólo se presentan efectos adversos de intensidad leve. En el grupo de tiaprida, dos pacientes presentaron mareos (10,5%) y, en el grupo de topiramato, uno tuvo mareo y otro, parestesias en las manos (11,1%).

El abandono de los pacientes con intención de tratar en los grupos con tiaprida y topiramato fue del 9,5 y del 11%, respectivamente.

Discusión

Después del período de seguimiento de 12 semanas, tanto el grupo tratado con tiaprida como el de topiramato disminuyeron los días con migraña, el número de cefaleas totales y el impacto de la cefalea en la calidad de vida.

Por otra parte, se observó que la migraña crónica produjo un alto impacto en la calidad de vida de los pacientes, que se refleja en las altas puntuaciones en el HIT-6, donde más del 90% se clasificó con ‘impacto muy importante’ antes de recibir tratamiento, lo cual concuerda con otro estudio en migraña crónica que ha utilizado el HIT-6 [20]. Además, finalizado el período de seguimiento, en ambos grupos mejoró la calidad de vida a la vez que disminuyó la frecuencia de días con migraña y cefalea totales.

Actualmente existe escasa evidencia del uso de tiaprida como tratamiento profiláctico en la migraña crónica y casi todos los estudios publicados datan de inicios de la década de los ochenta; además, se debe considerar que la definición de migraña crónica no se había consensuado en aquel entonces. Dado lo anterior, es difícil contrastar los resultados de nuestro estudio con otra evidencia disponible.

Con respecto al topiramato, optamos por una dosis de 50 mg al día, más baja de la recomendada, con la finalidad de reducir la ocurrencia de efectos adversos, objetivo que se cumplió al comparar el porcentaje de efectos adversos de nuestro estudio con el de los que utilizaron dosis de 100 mg, en los cuales el número de pacientes que refirió algún efecto adverso fue mayor que el 75%. Al comparar la eficacia del topiramato en dosis de 50 mg, en relación con otros importantes estudios en los cuales se utilizó una dosis de 100 mg, se puede apreciar que la reducción de días con migraña en nuestro estudio fue de 7,6 días, comparable a los resultados de estos estudios (3,5-5,6 días). Creemos que el topiramato en dosis de 50 mg día puede considerarse una opción válida para comparar la eficacia de un fármaco como la tiaprida [21,22].

Destacamos que este estudio se realizó con pacientes que acudieron espontáneamente a consulta médica. No hubo criterios de exclusión por gravedad del cuadro, antecedentes de fallos de tratamientos profilácticos previos ni presencia de cefalea por abuso de medicación sintomática. Esto hace más factible que los resultados de este trabajo sean aplicables a la práctica clínica habitual de los pacientes con migraña crónica.

Dentro de las limitaciones del estudio, destaca el alto número de pacientes que lo abandonaron, lo que disminuyó de manera significativa el tamaño muestral planificado, y la ausencia de un grupo placebo, por lo cual no se pudo estimar los alcances del efecto placebo en la población estudiada.

En este estudio, la eficacia de la tiaprida fue similar a la del topiramato, sin diferencias estadísticamente significativas en todas las variables analizadas, por lo que demuestra ser un tratamiento profiláctico eficaz, seguro y bien tolerado. Se propone realizar futuros trabajos que cuenten con un mayor número de pacientes e incorporen un grupo placebo control.

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Comparison of tiapride and topiramate in the prophylactic treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, pilot study

Aim. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of tiapride compared to topiramate as a prophylactic in chronic migraine.

Patients and methods. The study was conducted under randomised and double blind conditions. A total of 56 patients aged 18-65 years with chronic migraine were assigned to two treatment arms: tiapride, 100 mg twice daily, or topiramate, 25 mg twice daily, for 12 weeks. The primary endpoint was the change in the monthly average number of migraine days. In addition, measurements were performed to determine the change in the monthly number of headache days, the percentage of subjects with >50% and >75% decrease in their monthly migraine days, and the change in headache impact as measured by the Headache Impact Test-6.

Results. The intention-to-treat population included 39 subjects (tiapride = 21; topiramate = 18), 35 of whom (tiapride = 18; topiramate = 16) completed the trial. The tiapride group had a mean reduction of 7.2 ± 7.5 migraine days per month compared to 7.6 ± 5.8 for the topiramate group (p = 0.86). As with the other efficacy variables measured, no differences were found between the two groups. Adverse side effects were mild in both groups.

Conclusion. In patients with chronic migraine, tiapride was found to be an effective, safe and well-tolerated prophylactic treatment when compared to topiramate.

Key words. Chronic migraine. Headache. Migraine prophylaxis. Migraine treatment. Tiapride. Topiramate.

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