Correspondencia

Fifteen years of enzyme therapy in Pompe disease

J. Díaz-Manera [REV NEUROL 2021;73:337-338] PMID: 34676531 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7309.2021382

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number 09 | Nº of views of the article 5.591 | Nº of PDF downloads 74 | Article publication date 01/11/2021

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ABSTRACT

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En 2021 se cumplen 15 años del inicio de la terapia enzimática sustitutiva con Myozyme^© en la enfermedad de Pompe y es, posiblemente, un buen momento para reflexionar sobre los cambios que este tratamiento ha producido en los pacientes con esta enfermedad genética en particular, pero también en el resto de las enfermedades neuromusculares en general. La enfermedad de Pompe es una enfermedad minoritaria producida por mutaciones en el gen GAA que codifica la enzima a-glucosidasa. Su déficit se asocia al desarrollo de dos fenotipos claramente diferenciados, un fenotipo infantil y otro en adultos [1]. Los pacientes con la forma infantil clásica desarrollan, rápidamente tras el nacimiento, debilidad muscular grave, insuficiencia respiratoria y, sobre todo, cardiopatía hipertrófica, que va a ser la causa de su fallecimiento dentro del primer año de vida si no reciben tratamiento. El tratamiento con terapia enzimática sustitutiva ha cambiado radicalmente el paradigma de esta forma de enfermedad, ya que mejora considerablemente la cardiopatía y alarga la supervivencia de los pacientes [2,3]. Un buen grupo de estos niños va a tener un desarrollo motor adecuado sin alteraciones cognitivas asociadas y podrá emprender una vida notablemente plena, aunque se asocie, en ocasiones, a limitaciones claras. No podemos obviar que los niños con las formas más graves, en los que no existe expresión residual de la enzima, tienen un peor pronóstico vital, con un desarrollo motor limitado, y precisan más y mejores terapias [3,4]. Además, la terapia enzimática sustitutiva nos ha permitido conocer que existe una nueva forma de enfermedad de Pompe, la de los pacientes infantiles que superaron el primer año de vida y aprender de los síntomas que pueden desarrollar a medio y largo plazo debido a su déficit genético, para poder aconsejar mejor a las familias y desarrollar medicaciones destinadas a evitar estos síntomas [5].

La enfermedad de Pompe puede empezar también más tarde en la vida, en pacientes jóvenes o adultos que desarrollan una debilidad muscular proximal de las cinturas con un componente respiratorio notable, que en ocasiones es predominante y que lleva a la necesidad de soporte ventilatorio en un buen número de casos [6]. El ensayo clínico realizado con Myozyme^© mostró que los pacientes tratados mejoraban la distancia recorrida tras seis minutos de marcha y mantenían estable la función ventilatoria tras 78 semanas de seguimiento [7]. Existen numerosos estudios abiertos que muestran que la mayoría de los pacientes mejora durante el primer año de tratamiento y se mantiene estable a posteriori, si bien, en un porcentaje considerable de casos, puede existir un empeoramiento paulatino de la condición motora y/o respiratoria a largo plazo [8]. A nuestro modo de ver, existen numerosos conceptos de lo que entendemos hoy por respuesta terapéutica en pacientes con enfermedades neuromusculares que los debemos a la terapia enzimática sustitutiva. Por ejemplo, hemos aprendido que la estabilización de la enfermedad es una respuesta positiva al tratamiento y que tiene un mayor impacto cuanto mayor es el tiempo que transcurre en la vida del paciente, al reducir la necesidad de ayudas para la marcha o de soporte ventilatorio en pacientes tratados a largo plazo. Hemos aprendido cuán complejo puede ser desarrollar un ensayo clínico en enfermedades lentamente progresivas, en las que el tratamiento puede estabilizar la enfermedad y para las que no disponemos de buenas medidas de resultado que nos muestren diferencias a corto plazo. Y hemos aprendido una obviedad, que cuando el músculo se perdió ya no hay vuelta atrás, lo que limita claramente la respuesta clínica y nos obliga a diagnosticar antes y seguir mejor a nuestros pacientes en la clínica diaria para indicar el tratamiento tras el inicio de los síntomas. Esta obviedad es exportable a otras enfermedades vecinas, las del sistema nervioso central, donde la pérdida neuronal acumulada se asocia a una menor respuesta clínica. La terapia enzimática ha incentivado la formación de comités de expertos a nivel nacional e internacional que han debido consensuar guías clínicas para el inicio y la finalización del tratamiento, y el desarrollo de asociaciones de pacientes con la enfermedad. Al mismo tiempo, ha obligado a la administración a organizarse y formar comités evaluadores del tratamiento, si bien los criterios que se utilizan siguen siendo, en nuestra modesta opinión, poco claros y no siempre fundamentados en datos clínicos u opiniones de expertos. Este hecho evidencia, una vez más, la enorme distancia entre ciencia y gerencia que nos regula. Creemos necesario destacar el papel de Sanofi-Genzyme en la mejora del conocimiento de la enfermedad por el médico de a pie a través de actividades formativas de todo tipo y en la promoción de la investigación científica independiente en la enfermedad de Pompe, en particular, y en las enfermedades neuromusculares, en general. Es evidente que estamos hablando de una terapia cara y de que el impacto económico cuando el coste se asume plenamente por el hospital prescriptor puede ser notable. Es evidente también que necesitamos una cartera central, regional o estatal, que financie este tipo de tratamientos y que no obligue a restringir la indicación del tratamiento en determinados casos por temas puramente económicos. Ahora que se cumplen 15 años de la terapia enzimática sustitutiva con Myozyme^©, los pacientes con la enfermedad de Pompe se enfrentan a nuevos retos, con nuevas terapias en el horizonte, pero celebran una efeméride que no debe pasar desapercibida y que ha cambiado la forma de entender las enfermedades neuromusculares de origen genético.

Bibliografía

↵ 1. Alonso-Pérez J, Segovia S, Domínguez-González C, Olivé M, Mendoza-Grimón MD, Fernández-Torrón R, et al. Spanish Pompe registry: baseline characteristics of first 49 patients with adult onset of Pompe disease. Med Clin (Barc) 2020; 154: 80-5.

↵ 2. Desai AK, Walters CK, Cope HL, Kazi ZB, DeArmey SM, Kishnani PS. Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in Pompe disease: clinical experience with rate escalation. Mol Genet Metab 2018; 123: 92-6.

↵ 3. Parini R, De Lorenzo P, Dardis A, Burlina A, Cassio A, Cavarzere P, et al. Long term clinical history of an Italian cohort of infantile onset Pompe Disease treated with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2018; 13: 32.

↵ 4. Chien YH, van der Ploeg A, Jones S, Byrne B, Vellodi A, Leslie N, et al. Survival and developmental milestones among Pompe registry patients with classic infantile-onset pompe disease with different timing of initiation of treatment with enzyme replacement therapy. J Neuromuscul Dis 2015; 2 (Suppl 1): S61-2.

↵ 5. Van den Dorpel JJA, Poelman E, Harlaar L, van Kooten HA, van der Giessen LJ, van Doorn PA, et al. Distal muscle weakness is a common and early feature in long-term enzyme-treated classic infantile Pompe patients. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 247.

↵ 6. Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, Hop WJ, Loonen MC, Reuser AJ, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128: 671-7.

↵ 7. Van der Ploeg A, Clemens PR, Corzo D, Escolar DM, Florence J, Groeneveld GJ, et al. A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe’s disease. NEJM 2010; 362: 1396-406.

↵ 8. Harlaar L, Hogrel JY, Perniconi B, Kruijshaar ME, Rizopoulos D, Taouagh N, et al. Large variation in effects during 10 years of enzyme therapy in adults with Pompe disease. Neurology 2019; 93: e1756-67.

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