Nota Clínica

Variante rara de RNF213 en adolescente con enfermedad de moyamoya

I. Cardoso, M. Pinto, A. Araújo, M. Vila-Real [REV NEUROL 2023;76:177-181] PMID: 36843178 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7605.2021392 OPEN ACCESS
Volumen 76 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 2.201 | Nº de descargas del PDF 51 | Fecha de publicación del artículo 01/03/2023
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción La enfermedad de moyamoya es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales. Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo. Se han identificado varios genes de susceptibilidad. La variante p.R4810K en el gen RNF213 se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar.

Caso clínico Presentamos el caso de una adolescente de 15 años que se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. La resonancia magnética cerebral reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución y la angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas. En el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD).

Conclusión Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en uno europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con enfermedad de moyamoya con esta variante identificada.
Palabras claveAngiografía por resonancia magnéticaBases de datos genéticasEnfermedad de moyamoyaEnfermedades arteriales oclusivasGen RNF213variaciones genéticas
TEXTO COMPLETO Artículo en español English version

Introducción


La enfermedad de moyamoya (OMIM 607151) es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales [1]. Se caracteriza por la estenosis bilateral progresiva, y ocasionalmente unilateral, y la oclusión de la arteria carótida interna distal, con frecuente afectación de las arterias cerebrales media y anterior [2]. Esto da lugar a la formación compensatoria de frágiles vasos de moyamoya en la base del cerebro, que se asemejan a ‘bocanadas de humo’ [1,3]. 

Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, convulsiones, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo [2]. A menudo se ha notificado una afectación vascular extracraneal, como la relativa a las arterias renales [1].

La enfermedad de moyamoya se da en todo el mundo, con la mayor prevalencia en los países de Asia oriental [2]. Se calcula que la incidencia anual de enfermedad de moyamoya es de 0,35 ± 0,94 por cada 100.000 personas en Japón, y aproximadamente una décima parte de esa cifra en Europa [4].

Se han identificado varios genes de susceptibilidad, como RNF213 (NM_001256071.2; cr. 17), ACTA2 (NM_001613.2; cr. 10) y GUCY1A3, este último vinculado a la enfermedad de moyamoya con acalasia [4]. RNF213 es el gen de susceptibilidad más significativo, y algunas de sus variantes fueron ilustradas como variantes de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya [1,2]. La variante p.R4810K en el gen RNF213 es la principal variante de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya en pacientes de Asia oriental y también está asociada al síndrome de moyamoya. Éste se considera una vasculopatía de moyamoya observada en trastornos específicos, como la neurofibromatosis de tipo 1 [1,5].

La variante p.Arg4810Lys se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar, así como en el 80% de los pacientes con enfermedad de moyamoya esporádica. Recientemente se han encontrado varias variantes de RNF213 no p.Arg4810Lys en casos de enfermedad de moyamoya caucásicos y del este/sur de Asia. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y los hallazgos angiográficos difieren entre los caucásicos y los asiáticos orientales. La variante p.R4062Q se ha notificado en cuatro pacientes con enfermedad de moyamoya entre una familia europea y dos japonesas y, por lo tanto, se considera la segunda mutación más significativa para la vasculopatía de moyamoya [4,5]. Informes recientes han demostrado la presencia de manifestaciones clínicas graves en pacientes que presentaban variantes deletéreas raras en RNF213 distintas de la p.R4810K, como en pacientes con p.S3986N o p.R4062Q [5]. Hasta la fecha, se desconocen los mecanismos por los que RNF213 p.R4810K y otras variantes raras conducen a lesiones vasculares intracraneales [2]. Los estudios epidemiológicos y genéticos han demostrado que la enfermedad de moyamoya es multifactorial. Las tasas de recurrencia en los familiares fueron notablemente inferiores a las esperadas por la herencia mendeliana simple. Se cree que las variantes de susceptibilidad de RNF213 requieren factores ambientales o genéticos adicionales para el desarrollo de la enfermedad de moyamoya [1]. 

 

Caso clínico


Presentamos el caso de una adolescente de 15 años, sin antecedentes personales ni familiares significativos y sin consanguinidad.

Se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. No había otras molestias ni antecedentes infecciosos o traumáticos. Había comenzado a tomar la píldora anticonceptiva oral combinada en el momento de las quejas. La paciente no estaba bajo otra medicación y no tenía hábitos de fumar. En la exploración objetiva en el ingreso, se observó una leve disgrafia. El resto de la exploración neurológica no reveló trastornos del lenguaje. Por ejemplo, nombraba y repetía bien todo lo que se le pedía, con una ligera disminución de la fluidez respecto a las palabras que empezaban por ‘P’. No había apraxia ni cambios en los campos visuales, la oculomotricidad o la mímica facial. No se encontraron déficits motores o sensoriales ni alteraciones de la marcha. La paciente fue observada por la unidad de oftalmología, con resultados normales.

En cuanto a las pruebas diagnósticas complementarias, se realizó una resonancia magnética cerebral, que reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución, que afectaban a la región frontoparietal corticosubcortical del lado izquierdo, con extensión a todo el centrum semiovale, lo que sugería infartos de cuenca (Fig. 1). La angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas de ambos segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, de ambos segmentos A1 y también del segmento M1 de la arteria cerebral media izquierda (Fig. 1). Los estudios de laboratorio no mostraron alteraciones relevantes, con recuento sanguíneo completo, función renal y hepática, y lactato deshidrogenasa que no presentaban cambios. No había dislipidemia, el valor de la homocisteína era normal y el estudio inmunológico no presentaba alteraciones, incluyendo anticuerpos antifosfolípidos y antinucleares negativos, así como el factor reumatoide. El estudio de coagulación resultó normal y, mediante un estudio protrombótico, se encontró un polimorfismo común de la metileno tetrahidrofolato reductasa. Además, había niveles normales de inhibidor del activador del plasminógeno-1. El líquido cefalorraquídeo presentaba una citoquímica normal, una bacteriología negativa y una reacción en cadena de la polimerasa del citomegalovirus positiva, con un valor umbral de ciclo intermedio. Las inmunoglobulinas G séricas fueron positivas, y las inmunoglobulinas M, negativas. La investigación del ADN del citomegalovirus en el suero fue negativa. Se decidió iniciar ganciclovir y corticoides intravenosos.

 

Figura 1. a) T2/TSE axial que muestra las múltiples lesiones isquémicas en territorio divisorio de la arteria cerebral media izquierda; b) y c) T2/TSE coronal y FLAIR axial que muestran las mismas lesiones. d) y e) imagen potenciada en difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente que muestra lesión isquémica periventricular parietal izquierda aguda; f) Angiografía por resonancia magnética que muestra estenosis intracraneal múltiple que afecta a los segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, los segmentos A1 y el segmento M1 izquierdo de la arteria cerebral media.






 

Se solicitó la investigación del citomegalovirus en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa específica en tiempo real para el citomegalovirus, que resultó negativa. Así, la paciente completó seis días de tratamiento con antivirales. Las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo no presentaron ninguna alteración. Se realizó una resonancia magnética de la pared del vaso para profundizar en la investigación. Se observó un ligero aumento de la señal en T1 tras el uso de gadolinio en la pared del vaso a lo largo del segmento M1 izquierdo, correspondiente al punto de estenosis focal, sin aumento del grosor de la pared del vaso (Fig. 2). No había otras áreas focales anormales de realce que afectaran al resto de los vasos intracraneales. Estos cambios favorecieron una enfermedad de moyamoya primaria y no una etiología secundaria, concretamente una vasculitis. Se realizó una angiografía cerebral convencional que mostró estenosis significativa del segmento A1 derecho e irregularidades del segmento M1 izquierdo (con disminución del flujo distal), oclusión del segmento A1 izquierdo, con cierto grado de colateralización, a través de los vasos piales de la arteria cerebral media izquierda. No se observó la presencia de vasos de tipo moyamoya (Fig. 3). 

 

Figura 2. a) T2/SE axial con supresión de sangre negra, que muestra la estenosis focal del segmento M1 izquierdo, sin aumento del grosor de la pared del vaso; b) T1/SE axial con supresión de sangre negra sin áreas focales de hiperintensidades T1; c) BBS T1/SE axial con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal que involucra la estenosis focal del M1 izquierdo; d) y e) BBS T1/SE sagital y coronal con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal, sin formar el anillo completo típico de vasculitis.







 

Figura 3. a) Inyección de la arteria carótida interna derecha que muestra estenosis del segmento supraclinoideo y del segmento A1; b) Inyección de la arteria carótida interna izquierda que muestra oclusión del segmento A1 y estenosis de los segmentos supraclinoideo y M1; c) Inyección de la arteria vertebral izquierda, sin estenosis focal que involucre la circulación de la fosa posterior, que es típica de la enfermedad de moyamoya.






 

Durante la hospitalización, se observaron valores persistentes de presión arterial elevada. También se solicitaron un electrocardiograma, un ecocardiograma, un eco-Doppler renal y una angiografía por tomografía computarizada de las arterias renales, que no fueron notables, y la paciente presentó valores normales de aldosterona, renina activada y metanefrinas plasmáticas. 

Con la secuenciación masiva del panel enfermedad de moyamoya en marcha, nuestra paciente fue dada de alta bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico e inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Además, se suspendió la píldora anticonceptiva oral combinada y se la orientó para un seguimiento multidisciplinar.

En el estudio de secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen ACTA2, no se detectaron mutaciones en las regiones analizadas. Además, en el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD) y afecta a un aminoácido altamente conservado. Con la información disponible, esta variante debe clasificarse como probablemente patógena. El estudio de los padres de la paciente permitió concluir que la variante detectada fue heredada del padre. 

Aproximadamente cuatro meses después del alta, se repitió la angiografía cerebral por resonancia magnética, que reveló un empeoramiento de la estenosis intracraneal, concretamente con una nueva estenosis del segmento P1 izquierdo de la arteria cerebral posterior (figuras no incluidas). Por ello, se suspendió el inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Tres años después de la hospitalización inicial, nuestra paciente fue sometida a una cirugía electiva para revascularización cerebral indirecta, encefaloduromiosinangiosis. Tanto la cirugía como el postoperatorio se desarrollaron sin incidentes. Actualmente, unos cinco meses después de la intervención quirúrgica, permanece asintomática, en tratamiento con ácido acetilsalicílico y manteniendo el seguimiento. 
 

Discusión


La enfermedad de moyamoya es un raro trastorno vascular intracraneal idiopático con un fuerte componente genético. El estudio genético de la enfermedad de moyamoya familiar indica claramente un patrón de herencia autosómico dominante [2], lo que coincide con nuestro caso, ya que esta variante se identificó en el padre de nuestra paciente. Sin embargo, la penetrancia de la enfermedad de moyamoya autosómica dominante es baja, como demuestran los gemelos idénticos discordantes o la ‘omisión de una generación’ [3,4]. 

Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en un europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con esta variante identificada. La presentación de la enfermedad fue variable en los casos descritos. A diferencia de nuestro paciente, el paciente europeo con la misma variante genética de RNF213 identificada tuvo un accidente cerebrovascular hemorrágico como presentación clínica [1]. 

Es importante acumular un mejor conocimiento sobre las variantes de RNF213 descritas en pacientes con enfermedad de moyamoya, ya que hay poca información sobre la correlación genotipo-fenotipo [1]. Se necesitan estudios centrados en delinear los factores específicos de la etnia y el papel patológico de las variantes de RNF213 en la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya. Se considera que hay factores desconocidos que se superponen a la predisposición genética a desarrollar moyamoya. En este caso, el padre de la paciente no ha mostrado ningún síntoma hasta el momento actual. 

 

No existe ningún medicamento que pueda inhibir o revertir la progresión de la enfermedad de moyamoya. En la actualidad, la revascularización neuroquirúrgica directa o indirecta es el tratamiento principal para sus síntomas, como el ataque isquémico transitorio repetido, y evita no sólo los ataques is­quémicos posteriores, sino también la hemorragia intracraneal [2,3]. Con este informe de caso, presentamos a una paciente que se sometió a una cirugía electiva para la revascularización cerebral indirecta. 

Se necesitan pistas patológicas para el diagnóstico precoz y nuevos enfoques terapéuticos [2].

 

Bibliografía
 


 1. Akagawa H, Mukawa M, Nariai T, Nomura S, Aihara Y, Onda H, et al. Novel and recurrent RNF213 variants in Japanese pediatric patients with moyamoya disease. Human genome variation 2018; 5: 17060.

 2. Liao X, Deng J, Dai W, Zhang T, Yan J. Rare variants of RNF213 and moyamoya/non-moyamoya intracranial artery stenosis/occlusion disease risk: a meta-analysis and systematic review. Environ Health Prev Med 2017; 22: 75.

 3. Moteki Y, Onda H, Kasuya H, Yoneyama T, Okada Y, Hirota K, et al. Systematic validation of RNF213 coding variants in Japanese patients with moyamoya disease. J Am Heart Assoc 2015; 4: e001862.

 4. Jang MA, Chung JW, Yeon JY, Kim JS, Hong SC, Bang OY, et al. Frequency and significance of rare RNF213 variants in patients with adult moyamoya disease. PLoS One 2017; 12: e0179689.

 5. Nomura S, Akagawa H, Yamaguchi K, Ishikawa T, Kawashima A, Kasuya H, et al. Rare and low-frequency variants in RNF213 confer susceptibility to moyamoya syndrome associated with hyperthyroidism. World Neurosurg 2019; 127: e460-6.

 

Rare RNF213 variant in adolescent with moyamoya disease


Introduction. Moyamoya disease is a progressive steno-occlusive disease of the major intracranial arteries. Affected individuals are at risk for intracranial hemorrhagic or ischemic stroke, cognitive impairment, and developmental delays. Several susceptibility genes have been identified. The p.R4810K variant in the RNF213 gene has been identified in 95% of patients with familial moyamoya disease.

Case report. We present the case of a 15-year-old adolescent girl who presented with chief complaints of dysgraphia, lack of coordination in the right hand, with two months of evolution. Cerebral magnetic resonance imaging revealed several ischemic lesions with different rates of evolution and magnetic resonance angiography showed multiple subocclusive stenoses. In the study of the sequences of the coding regions and intronic flanking regions (±8 bp) of the RNF213 gene, the variant c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) was detected in heterozygosity in the RNF213 gene. This result indicates that the patient is heterozygous for the c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) variant in the RNF213 gene. The detected variant has already been reported in the literature as a founder variant in the Asian population, associated with moyamoya syndrome. This variant is described in ClinVar as a variant of unknown clinical significance? Furthermore, it is not described in population databases (dbSNP, ESP, gnomAD).

Conclusion. To our knowledge, the p.(Arg406262Gln) variant has been reported in three Japanese moyamoya disease patients and one European. Therefore, our patient was the second European moyamoya disease patient with this variant identified.

Key words. Arterial occlusive diseases. Genetic databases. Genetic variation. Magnetic resonance angiography. Moyamoya disease. RNF213 gene.
 

 

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