Nota Clínica

Encefalopatía inducida por disulfiram intranasal: resultados clínicos y de neuroimagen

A. Matas-García, A. Téllez, S. Fernández, E. Salgado, P. Castro [REV NEUROL 2022;75:357-360] PMID: 36440748 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7511.2021415

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Volumen 75 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 4.194 | Nº de descargas del PDF 102 | Fecha de publicación del artículo 01/12/2022

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Introducción Caso clínico Discusión Intranasal disulfiram-induced encephalopathy: clinical and neuroimage findings

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RESUMEN

Introducción La encefalopatía inducida por disulfiram es una complicación rara que se ha descrito en adultos, generalmente en intoxicaciones agudas, aunque también se ha comunicado en forma de encefalopatía de aparición tardía. Su mecanismo fisiopatológico se desconoce con exactitud, pero se atribuye a un posible papel en la inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa mediada por metabolitos tóxicos del disulfiram. El objetivo de este trabajo fue describir los hallazgos clínicos y en la neuroimagen en un caso inusual de encefalopatía aguda tóxica inducida por un consumo intranasal crónico de disulfiram.

Caso clínico Paciente de 48 años con enolismo crónico que refirió el uso inhalado por vía intranasal de una dosis muy elevada de disulfiram sin ingesta simultánea de alcohol desarrolló una encefalopatía aguda con insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva. La neuroimagen reveló una extensa afectación simétrica bilateral de ambos núcleos pálidos, un hallazgo característico en esta intoxicación. La recuperación neurológica fue lenta. Dos meses después de la intoxicación, el paciente presentaba un ligero temblor intencional residual y una resonancia magnética mostró una evolución de las áreas simétricas de edema citotóxico a necrosis.

Conclusión La neurotoxicidad inducida por disulfiram debe sospecharse durante el tratamiento crónico con disulfiram o después de una ingesta aguda de dosis elevadas. La presencia de síntomas como una neuropatía sensitivomotora simétrica, confusión, catatonía, parkinsonismo, ataxia, coreoatetosis, convulsiones y encefalopatía nos debe obligar a descartar este trastorno. La neuroimagen debe considerarse en este escenario, ya que se ha descrito una afectación característica de ambos núcleos pálidos. Palabras claveAlcoholismo Disulfiram Encefalopatía Infarto del núcleo pálido Intoxicación Neurotoxicidad CategoriasNeuroimagen Trastornos metabólicos y tóxicos

TEXTO COMPLETO

Introducción

La encefalopatía inducida por disulfiram es una complicación rara que se ha descrito en adultos. Aunque suele ocurrir en intoxicaciones agudas con altas dosis de disulfiram, también se ha comunicado en forma de encefalopatía de aparición tardía. Algunos autores proponen la inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa mediada por metabolitos tóxicos del disulfiram como principal mecanismo responsable, pero la fisiopatología exacta se desconoce [1-4]. El objetivo de este trabajo fue describir los hallazgos clínicos y en la neuroimagen en un caso inusual de encefalopatía aguda tóxica inducida por un consumo intranasal crónico de disulfiram.

Caso clínico

Varón de 48 años fue trasladado a nuestro hospital procedente de un centro psiquiátrico por somnolencia, ataxia cerebelosa y disartria de tres días de evolución. No presentó fiebre en el mes anterior. Refirió un uso esnifado de escitalopram y de clonacepam en los días previos, así como de disulfiram intranasal (1-2 g al día con una dosis máxima de 10 g al día en las 48 horas previas) durante los últimos dos meses con fines recreativos.

Tenía antecedentes patológicos de hipertensión arterial sin tratamiento y esquizofrenia paranoide, que habían motivado tres ingresos por agudizaciones debidas a la omisión del tratamiento. Tomaba olanzapina 10 mg/8 horas y paliperidona 100 mg intramuscular mensual para la esquizofrenia, además de clonacepam 0,5 mg/24 horas y escitalopram 15 mg/24 horas. También se encontraba bajo tratamiento con disulfiram 250 mg al día por vía oral por su alcoholismo crónico a pesar de mantener un patrón de consumo activo.

A la llegada al servicio de urgencias, la frecuencia respiratoria era de 20 respiraciones/minuto, la saturación de oxígeno en aire ambiente era del 98%, la frecuencia cardíaca de 85 latidos/minuto, la presión arterial de 177/100 mmHg y la temperatura de 36,2 °C. El paciente se encontraba estuporoso y desorientado, con una escala de coma de Glasgow de 13/15. La exploración cardiovascular, respiratoria y abdominal fue anodina. En la exploración neurológica destacaban unas pupilas mióticas hiporreactivas, un parpadeo profuso, una marcada disartria y una marcha inestable. No había signos clínicos de hipertensión intracraneal ni de irritación meníngea.

El análisis sanguíneo mostró acidosis metabólica hiperclorémica (pH: 7,28; bicarbonato real: 16,4 mmol/L), poliglobulia y macrocitosis. La función renal y el perfil hepático fueron normales. No se encontraron otros hallazgos de interés. El estudio toxicológico fue negativo para etanol, metanol y etilenglicol. El cribado de tóxicos en la orina por inmunoensayo fue positivo para benzodiacepinas. La tomografía computarizada reveló hipodensidades simétricas leves inespecíficas tanto de los núcleos pálidos como de los brazos posteriores de las cápsulas internas, atrofia cerebral e infartos lacunares crónicos (Figura a).

Figura. a) Secuencia axial de una tomografía computarizada cerebral que muestra una hipodensidad en el globo pálido de forma bilateral y en el brazo posterior de la cápsula interna; b) Resonancia magnética cerebral potenciada en T₂ que muestra un realce simétrico de ambos núcleos pálidos y del brazo posterior de la cápsula interna; c) Secuencia de difusión que revela una ruptura de la barrera hematoencefálica; d-e) Resonancia magnética cerebral que muestra áreas simétricas de necrosis en ambos núcleos pálidos.

Ante la sospecha de que la encefalopatía del paciente estuviera en relación con una intoxicación farmacológica (presumiblemente por benzodiacepinas) sin poder descartar otras posibilidades diagnósticas, ingresó en la sala de hospitalización. Esta primera hipótesis se sustentaba en el hecho de que se trataba de un síndrome hipnótico-sedante en un paciente que refería consumo de benzodiacepinas y que presentaba un estudio cualitativo en la orina positivo.

Se solicitaron niveles plasmáticos de diacepam, nordiacepam y clonacepam, todos ellos en rango terapéutico o infraterapéutico (72 ng/mL, 412 ng/mL y negativos, respectivamente). Un electroencefalograma mostró una actividad lenta difusa, sin alteraciones focales ni epileptiformes. El examen del líquido cefalorraquídeo mostró una hiperproteinorraquia leve y todos los estudios microbiológicos fueron negativos.

La anamnesis con el paciente fue difícil, ya que, a menudo, la información proporcionada era contradictoria. En este sentido, la explicación de que los niveles de clonacepam fueran negativos obedecía a que no se podía garantizar que el paciente hubiera tomado realmente el clonacepam. Sobre la base de estos niveles plasmáticos, lo más probable es que no lo hubiera estado tomando. Por otro lado, el hecho de que los niveles plasmáticos de diacepam y nordiacepam fueran positivos era congruente con la información proporcionada por el paciente. En retrospectiva, se encontraron ampollas de diacepam en la casa del paciente. Los niveles plasmáticos en rango terapéutico no descartan la posibilidad de efectos adversos, pero sí hacen menos probable su gravedad y la evolución clínica seguida por el paciente. Las benzodiacepinas probablemente contribuyeron al cuadro, pero no se pudo atribuir la causalidad teniendo en cuenta estos niveles plasmáticos.

Por otro lado, la acidemia hiperclorémica con niveles normales de lactato en el contexto clínico de este paciente nos llevó a plantear el diagnóstico de un trastorno metabólico, especialmente de una acidemia orgánica, un trastorno de la beta-oxidación de ácidos grasos o un trastorno del ciclo de la urea. El estudio sistemático en el plasma y la orina de ácidos grasos, acilcarnitinas, acilglicinas y carnitina fue negativo. Además, los niveles de amonio fueron normales y no se encontró una hipoglucemia hipocetósica. La acidemia se resolvió en menos de 24 horas sin medidas específicas, lo que hacía muy poco probable la hipótesis de un trastorno metabólico. Además, durante la estabilización inicial, el paciente había recibido sueroterapia intensiva con NaCl al 0,9%, lo que podría haber contribuido a la acidemia.

En las siguientes 24 horas presentó una disminución del nivel de conciencia progresiva, con desarrollo de insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva que requirió intubación endotraqueal y ventilación mecánica, y traslado a la unidad de cuidados intensivos.

El examen respiratorio y la radiografía de tórax sugirieron una neumonía por broncoaspiración, por lo fue tratado en consecuencia. Para filiar la etiología de la encefalopatía, se llevó a cabo una resonancia magnética cerebral (Figura b-c). Esta reveló una señal hiperintensa heterogénea bilateral y extensa en ambos globos pálidos, el brazo posterior de la cápsula interna y el putamen, tanto en FLAIR como en T₂ (Figura b). La secuencia potenciada en T₁ mostró una hipointensidad en las áreas mencionadas.

Sobre la base de estos hallazgos, el caso fue reorientado como una encefalopatía inducida por disulfiram, dado que el patrón radiológico había sido descrito previamente en la bibliografía en otros casos de intoxicación por disulfiram, así como en casos de intoxicación por monóxido de carbono (pero éste no era el escenario clínico). El diagnóstico de encefalopatía por disulfiram se realizó por criterios de exclusión. Según el algoritmo de Naranjo et al [5], con una puntuación de 4 sobre 10, se consideró posible atribuir causalidad al disulfiram en este caso. A su vez, los casos publicados de encefalopatía por disulfiram presentan importantes similitudes con este caso. No obstante, no hay casos descritos de disulfiram inhalado, ya que no es una vía de administración aprobada. Desafortunadamente, no se pudieron realizar niveles plasmáticos de disulfiram.

La situación respiratoria del paciente mejoró paulatinamente durante las siguientes dos semanas hasta lograr ser extubado. Tras la retirada de la sedación, en el examen neurológico se observaron dificultades en la supraversión de la mirada, un temblor intencional y una dismetría en la maniobra dedo-nariz, así como una debilidad proximal en los miembros superiores e inferiores. Posteriormente, el paciente presentó una mejoría neurológica. La limitación de la motilidad ocular y la debilidad se resolvieron en pocos días, pero persistió con un leve temblor y una ligera dismetría. Debido a la miopatía del enfermo crítico, no se pudo explorar la marcha hasta transcurridas dos semanas, momento en que se pudo observar una resolución completa de la ataxia.

El paciente fue dado de alta con un leve temblor intencional residual. La resonancia magnética cerebral de control a los dos meses mostró una evolución de las áreas simétricas de edema citotóxico a necrosis (Figura d-e).

Discusión

Presentamos un caso de encefalopatía aguda de aparición tardía asociada al consumo intranasal de disulfiram. No hay descritos casos previos que evalúen la biodisponibilidad de disulfiram o la intoxicación por esta vía de administración, aunque experimentalmente se han encontrado niveles aumentados en animales [6]. En nuestro paciente, la neurotoxicidad apareció después de muchos años de tratamiento, probablemente debido a un consumo inhalado excesivo. Además, el antecedente de esquizofrenia pudo haber contribuido a la susceptibilidad a estos efectos.

En conclusión, la neurotoxicidad inducida por disulfiram debe sospecharse durante el tratamiento crónico con disulfiram o después de una ingesta aguda de dosis elevadas, y no necesariamente asociada con la ingesta de alcohol. La presencia de síntomas como una neuropatía sensitivomotora simétrica, confusión, catatonía, parkinsonismo, ataxia, coreoatetosis, convulsiones y encefalopatía nos debe obligar a descartar este trastorno. En estos pacientes se debe realizar una prueba de imagen cerebral, ya que se ha descrito una afectación característica de ambos núcleos pálidos, aunque no está presente en todos los pacientes.

Bibliografía

↵ 1. Peddawad D, Nagendra S, Chatterjee R, Faldu H, Chheda A. Fulminant encephalopathy with unusual brain imaging in disulfiram toxicity. Neurology 2018; 90: 518-9.

↵ 2. Boukriche Y, Weisser I, Aubert P, Masson C. MRI findings in a case of late onset disulfiram-induced neurotoxicity. J Neurol 2000; 247: 714-5.

↵ 3. Zorzon M, Masè G, Biasutti E, Vitrani B, Cazzato G. Acute encephalopathy and polyneuropathy after disulfiram intoxication. Alcohol Alcohol 1995; 30: 629-31.

↵ 4. Borrett D, Ashby P, Bilbao J, Carlen P. Reversible, late-onset disulfiram-induced neuropathy and encephalopathy. Ann Neurol 1985; 17: 396-9.

↵ 5. Naranjo CA, Busto U, Abel JG, Sellers EM. Empirical delineation of the probability spectrum of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 29: 267-8.

↵ 6. Qu Y, Sun X, Ma L, Li C, Xu Z, Ma W, et al. Therapeutic effect of disulfiram inclusion complex embedded in hydroxypropyl-β-cyclodextrin on intracranial glioma-bearing male rats via intranasal route. Eur J Pharm Sci 2021; 156: 105590.

Intranasal disulfiram-induced encephalopathy: clinical and neuroimage findings

Introduction. Disulfiram-induced-encephalopathy is a rare complication that has been well described in adults. Although it usually occurs in acute intoxication with high doses of disulfiram, late onset encephalopathy has also been reported. Some authors propose the inhibition of dopamine beta-hydroxylase mediated by toxic metabolites of disulfiram as the main responsible, but the exact mechanism remains unclear. The aim of this report was to describe the clinical and neuroimaging findings in an unusual case of acute encephalitis due to disulfiram toxicity associated to chronic intranasal consume.

Case report. A chronic alcoholic who referred snorted use of a very high dose of disulfiram without simultaneous alcohol intake developed an acute encephalopathy with a rapidly progressive respiratory failure. A characteristic neuroimage finding consisting in extensive bilateral symmetric involvement of both pallidal nuclei was described. Recovery and neurologic improvement were slow. Two months after the intoxication, the patient still had slight intentional tremor and a scheduled magnetic resonance imaging. showed evolution of symmetrical areas of cytotoxic edema to necrosis.

Conclusion. Disulfiram-induced neurotoxicity must be suspect during chronic therapy with disulfiram or after acute ingestion of high doses. Symptoms such as symmetric sensory and motor neuropathy, confusion, catatonia, parkinsonism, ataxia, choreoathetosis, seizures and encephalopathy should make us rule out this disorder. A brain imaging test should be performed in these patients since a characteristic involvement of both nuclei pallidus has been described, but it is not present in all patients.

Key words. Alcoholism. Disulfiram. Encephalopathy. Intoxication. Neurotoxicity. Nuclei pallidus infarction.

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