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Hemos leído con especial interés el artículo de Ramos-Fernández et al publicado en su revista con el título ‘Síndrome de Joubert: incidencia y descripción clinicorradiológica de una serie genotipada de siete casos’ [1]. Los autores aportan un estudio muy detallado de las alteraciones genéticas y clinicorradiológicas, lo que permite mejorar el conocimiento en la relación genotipo-fenotipo de un síndrome que se considera una ciliopatía autosómica recesiva caracterizada por su gran heterogeneidad genética y clínica [2,3].
En este sentido, nos gustaría aportar la descripción de un nuevo caso de síndrome de Joubert con una alteración genética diferente a la publicada por los autores y que, además, presenta neurofibromatosis de tipo 1, que es, hasta la fecha, el segundo caso que hemos encontrado publicado en bases de datos médicas con esta asociación [4].
Se trata de un paciente varón de 2 años, fruto de un embarazo controlado que cursó sin incidencias y un parto por cesárea por malposición fetal, sin antecedentes familiares de interés. En la exploración física se aprecia una frente prominente con múltiples manchas café con leche (en número mayor de seis y de más de 5 mm de diámetro) distribuidas por el tronco y las extremidades. Destaca una hipotonía de predominio axial con reflejos de estiramiento osteotendinosos normales y un retraso general del desarrollo según la escala de Haizea-Llevant. Este retraso en el desarrollo se presenta en el área postural, la de manipulación, la del lenguaje y la de socialización, y asocia, además, rasgos autistas. No se describieron episodios de apnea o hiperpnea en el período neonatal.
A nivel oftalmológico, se aprecian movimientos anormales de los ojos, nistagmo y estrabismo convergente, con alteración de la pigmentación de la zona nasal del iris y un fondo de ojo normal.
La analítica realizada incluye hemograma, y función hepática, renal y tiroidea normales. El estudio metabólico completo es normal.
En el estudio genético para síndrome de Joubert se detectan en heterocigosis compuesta dos variantes en el gen CPLANE1 (antes conocido como C5orf42): NM_023073.3:c.8677dupA (p.R2893Kfs*22) y NM_023073.3:c.1217A
En el estudio genético para neurofibromatosis de tipo 1, se detecta en heterocigosis la variante patogénica NM_000267.3:c.2830dupT, (p.D946*) en el gen NF1, lo que implica la aparición de un codón de parada prematuro y consiguientemente una proteína truncada. Esta variante no está presente en sus padres.
En el estudio electrofisiológico, tanto el electroencefalograma como los potenciales evocados visuales resultaron normales. En la ecografía abdominal realizada, el hígado y los riñones no presentaron alteraciones.
En la resonancia magnética cerebral destaca un dismorfismo hipoplásico vermiano con engrosamiento y horizontalización de los pedúnculos cerebelosos superiores que originan el signo del molar y deformidad del IV ventrículo con morfología en alas de murciélago. La configuración de la sustancia gris es normal, con una adecuada mielinización de la sustancia blanca.
Hasta ahora se han identificado hasta 35 genes relacionados con el síndrome de Joubert, y esto explica, en parte, la gran heterogeneidad clínica con la que nos encontramos [2,5].
La forma clásica de presentación incluye la tríada del signo del molar, hipotonía y retraso del neurodesarrollo, pero pueden asociarse otras muchas manifestaciones, como dismorfia facial, alteraciones de la respiración, alteraciones oculares, anormalidades renales y hepáticas, polidactilia, trastornos del comportamiento, etc. [4]. Esta heterogeneidad clínica condujo al uso del término ‘síndrome de Joubert y trastornos relacionados’ [5,6,7].
Uno de los 35 genes relacionados con el síndrome de Joubert y trastornos relacionados es el gen CPLANE1, del que hasta el momento se han identificado hasta 130 mutaciones diferentes [3].
La aparición de una mutación en el gen NF1 en un paciente heterocigoto compuesto para mutación en el gen CPLANE1, como presenta nuestro paciente, no se ha descrito hasta el momento. Se ha publicado un único paciente en 2011 con neurofibromatosis de tipo 1 y síndrome de Joubert diagnosticado a partir de los hallazgos clinicorradiológicos [4], pero sin disponer de estudio genético, por lo que no aporta información en la relación fenotipo-genotipo, que consideramos fundamental para avanzar en el conocimiento y el establecimiento de un pronóstico en la enfermedad.
Se han identificado formas leves de síndrome de Joubert en pacientes con mutaciones en CPLANE1 [8], y otras, sin embargo, con manifestaciones neurológicas más graves [9]. Algunos casos presentaron manifestaciones puramente neurológicas (alteración del movimiento ocular, hipotonía y discapacidad intelectual) [7], mientras que otros asociaron alteraciones orodigitofaciales en relación con el síndrome orofacialdigital de tipo 6 [3,5]. El síndrome de Joubert asocia hasta en un 30% de los casos patología renal [10]; sin embargo, se considera que los pacientes con mutaciones en CPLANE1 tienen un riesgo menor de desarrollar problemas renales [6].
Se ha comprobado también cómo individuos de la misma familia y con la misma alteración genética pueden tener manifestaciones clínicas diferentes, lo que pone de manifiesto la penetrancia y la expresividad variable de este gen [9], así como la variabilidad fenotípica intrafamiliar asociada a las variantes de CPLANE1 [3].
Esta presentación tan variable, y en ocasiones inespecífica, hace que, con frecuencia, el diagnóstico se retrase de forma considerable [9], de ahí la importancia de aportar información que mejore nuestro conocimiento sobre la relación genotipo-fenotipo. De esta manera, la sospecha diagnóstica y el diagnóstico molecular serán esenciales para la predicción de la progresión de la enfermedad y el asesoramiento genético, muy especialmente en enfermedades como la que nos ocupa, en la que por el momento no está claramente definida esta relación genotipo-fenotipo [7]. En este sentido, aportar la descripción clinicorradiológica y genética de este nuevo caso puede ayudar a mejorar el conocimiento sobre el síndrome de Joubert y trastornos relacionados.
Bibliografía
↵1. Ramos-Fernández JM, Extraviz-Moreno A, Calvo-Medina R, Ruiz-García C. Síndrome de Joubert: incidencia y descripción clinicorradiológica de una serie genotipada de siete casos. Rev Neurol 2021; 73: 115-20.
↵2. Zhu H, Chen W, Ren H, Zhang Y, Niu Y, Wu D, et al. Non-classic splicing mutation in the CPLANE1 (C5orf42) gene cause Joubert syndrome in a fetus with severe craniocerebral dysplasia. Eur J Med Genet 2021; 64: 104212.
↵3. Zhang X, Shen Y, Li P, Cai R, Lu C, Li Q, et al. Clinical heterogeneity and intrafamilial variability of Joubert syndrome in two siblings with CPLANE1 variants. Mol Genet Genomic Med 2021; 9: e1682.
↵4. Ahmed J, Ali US. Joubert syndrome with nephronophthisis in neurofibromatosis type 1. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011; 22: 788-91.
↵5. Poretti A, Vitiello G, Hennekam R, Arrigoni F, Bertini E, Borgatti R, et al. Delineation and diagnostic criteria of oral-facial-digital syndrome type VI. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 4.
↵6. Fleming LR, Doherty DA, Parisi MA, Glass IA, Bryant J, Fischer R, et al. Prospective evaluation of kidney disease in Joubert syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 1962-73.
↵7. Liu Q, Wang H, Zhao J, Liu Z, Sun D, Yuan A, et al. Four novel compound heterozygous mutations in C5orf42 gene in patients with pure and mild Joubert syndrome. Int J Dev Neurosce 2020; 80: 455-63.
↵8. Enokizono M, Aida N, Niwa T, Osaka H, Naruto T, Kurosawa K, et al. Neuroimaging findings in Joubert síndrome with C5orf42 gene mutations: a milder form of molar tooth sign and vermian hypoplasia.
J Neurol Sci 2017; 376: 7-12.
↵9. Bonnard C, Shboul M, Tonekaboni SH, Yu A, Tohari S, Ghosh K, et al. Novel mutations in the ciliopathy-associated gene CPLANE1 (C5orf42) cause OFD syndrome type VO rather than Joubert syndrome. Eu J Med Genet 2018, 61: 585-95.
↵10. Collard E, Byrne C, Georgiou M, Michaelides M, Dixit A. Joubert syndrome diagnosed renally late. Clin Kidney J 2021; 14: 1017-9.
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