Nota Clínica

Miopatía miotubular ligada al cromosoma X: informe clínico y revisión del fenotipo leve

R. Barreto-Mota, J. Figueirinha, R. Quental, J. Fonseca, C. Melo, M. Sampaio, R. Sousa [REV NEUROL 2023;76:243-246] PMID: 36973888 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7607.2021447

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Volumen 76 | Número 07 | Nº de lecturas del artículo 4.159 | Nº de descargas del PDF 52 | Fecha de publicación del artículo 01/04/2023

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Introducción Caso clínico Discusión X-linked myotubular myopathy: a clinical report and a review of the mild phenotype

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RESUMEN

Introducción La miopatía miotubular ligada al X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1). La gravedad clínica varía; sin embargo, la necesidad de soporte ventilatorio ocurre casi invariablemente.

Caso clínico Presentamos el caso de un niño de 4 años que presentaba hipotonía muscular leve a los 12 meses, trastorno del lenguaje expresivo, retraso global del desarrollo y trastorno del procesamiento sensorial. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen de la miotubularina 1 (NM_000252.2). La madre es portadora heterocigota de la misma variante. Se estableció el diagnóstico de una forma leve de miopatía miotubular ligada al cromosoma X de herencia materna. El niño presentó una mejoría significativa con terapias del habla, ocupacional y física, sin intercurrencias respiratorias ni dependencia de ventilador.

Conclusión La presentación de una forma leve de esta miopatía miotubular, al notificarse más raramente, añadió desafío al diagnóstico. La combinación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Se carece de puntuaciones motoras o de desarrollo verificadas específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Aunque actualmente la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica según la dependencia del ventilador, esto puede ser insuficiente e inaplicable a los casos más leves. Es evidente la necesidad de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados que evalúe la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor, las puntuaciones fenotípicas tempranas o las infecciones respiratorias recurrentes. Palabras claveConsejo genético Hipotonía muscular Miopatía miotubular Miotubularina Retraso en el desarrollo Trastornos del lenguaje CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO

Introducción

La miopatía miotubular ligada al cromosoma X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones. Esta miopatía fue descrita por primera vez por A. Spiro en 1966 en un niño de 12 años con debilidad motora generalizada progresiva e, histológicamente, miotubos con núcleos centrales y ausencia de miofibrillas [1]. Está causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1), en la región cromosómica Xq28, responsable de codificar la fosfatasa ubicua miotubularina. Un reciente análisis retrospectivo multicéntrico reveló que las variantes de pérdida de función debidas a cambios de marco y variantes sin sentido son el tipo más común de cambio [2]. La gravedad clínica varía y se clasifica según el grado de soporte ventilatorio. La mayoría de los pacientes presenta un fenotipo grave (55-79%), mientras que el 6-16% son moderados y el 15-29% tienen una forma leve de la enfermedad [3]. Los pacientes con las formas más graves requieren asistencia ventilatoria precoz y con frecuencia fallecen durante el primer año de vida, mientras que los supervivientes a largo plazo presentan insuficiencia respiratoria crónica con dependencia de la asistencia ventilatoria y no son ambulantes [4]. Se han descrito formas leves en pacientes sin necesidad de asistencia ventilatoria o alimentaria y con poca o ninguna afectación motora. Presentamos el caso de un niño de 4 años con antecedentes de retraso en el desarrollo e infecciones del tracto inferior, por lo demás sano.

Caso clínico

Varón de 12 meses que ingresó en la consulta externa de neurología infantil debido a un retraso en el desarrollo. Era un recién nacido a término, nacido de un embarazo sin complicaciones, con padres sanos no consanguíneos y dos hermanos mayores sanos. El niño presentaba antecedentes de dos infecciones respiratorias víricas de las vías bajas desde los 6 meses, con dos ingresos hospitalarios, sin necesidad de soporte ventilatorio, y era seguido en consultas externas de neumología por sibilancia recurrente. En la exploración física presentaba braquicefalia, hipotonía leve, reflejos osteotendinosos normales y una sindactilia bilateral de 2-3 dedos. El perímetro cefálico se situaba entre los percentiles 85 y 97. La estatura y la talla estaban por encima del percentil 97. No presentaba ptosis ni oftalmoplejía. A los 12 meses era capaz de sentarse sin ayuda, pero no podía llegar a la posición sentada. Parecía entender órdenes sencillas, pero no era capaz de vocalizar. Los padres también estaban preocupados por la alimentación; aunque describieron que no tenía problemas con los líquidos, informaron de una aparente dificultad para masticar. Se inició logopedia, terapia ocupacional y fisioterapia, con una mejora significativa. Desde su nacimiento hasta los 4 años presentó una evolución psicomotriz lenta, pero positiva. Comenzó a caminar de forma independiente a los 18 meses, mientras que el lenguaje expresivo presentaba un retraso significativo, con palabras a partir de los 3 años y frases a los 4 años. Las habilidades sociales estaban siempre preservadas; sin embargo, la comunicación estaba afectada. La evaluación del desarrollo reveló un retraso global del desarrollo (cociente global del desarrollo 70) y un trastorno del procesamiento sensorial. No presenta problemas respiratorios desde los 3 años y 6 meses de edad. La evaluación cardiológica no reveló ninguna anomalía cardíaca estructural. Las evaluaciones otorrinolaringológicas, incluidos los potenciales auditivos evocados, fueron normales. Una resonancia magnética cerebral a la edad de 2 años reveló braquicefalia, parénquima cerebral normal, mielinización adecuada para la edad, agrandamiento de los espacios subaracnoideos en el cerebro frontal-parietal, con reducción del volumen parenquimatoso, una fosa posterior amplia con ligera rotación del vermis en sentido contrario a las agujas del reloj y un quiste aracnoideo que comprimía el hemisferio izquierdo del cerebelo. Un array de hibridación genómica comparativa mostró variantes no relevantes y el estudio metabólico fue normal. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen MTM1 (NM_000252.2), asociada a miopatía miotubular. Esta variante se clasificó como probablemente patógena según las directrices de clasificación de variantes del American College of Medical Genetics and Genomics y, que nosotros sepamos, nunca se había comunicado antes. La biopsia muscular reveló miofibras atróficas, algunas miofibras redondeadas con núcleos localizados internamente y, aunque no era frecuente, acumulación de tinciones localizadas centralmente con tinciones oxidativas, algunas con centralización nuclear, comúnmente relacionadas con miopatías del gen MTM1. Las pruebas genéticas en la madre mostraron que es portadora heterocigota de la misma variante en el gen MTM1, lo cual no es inesperado, ya que sólo el 10-20% de los pacientes son portadores de mutación de novo [5]. Además, descubrimos que presenta síntomas neuromusculares leves desde la juventud que antes no se valoraban.

Discusión

Nuestro paciente nunca presentó deficiencia respiratoria con dependencia ventilatoria ni hipotonía grave, los síntomas más graves y, por tanto, más frecuentes de esta afección. El hecho de que presente una forma leve de esta afección, al ser menos comúnmente descrita, añadió un reto al diagnóstico. Consideramos relevante destacar la alta prevalencia de retraso del desarrollo motor en los casos leves descritos en la bibliografía, así como la debilidad muscular en los pacientes de mayor edad, ya que esto podría dar pistas sobre el pronóstico y la evolución de nuestro paciente. Nuestro caso se ajusta a la mayoría de las características clínicas más comunes, incluyendo hipotonía leve, dificultades de deglución y ausencia de dependencia de ventilador. Curiosamente, carece de algunos rasgos fenotípicos casi ubicuos, a saber, facies miotónica, paladar alto arqueado, oftalmoplejía o debilidad de la parrilla escapular. Este caso pone de relieve que la presentación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo también debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Nuestro paciente presentaba trastorno del lenguaje expresivo. Amburgey et al [4], en una revisión en la que describen la historia natural de esta enfermedad, informan de una alta incidencia de problemas de aprendizaje (43%), probablemente asociados a anomalías del habla, como voz hipofónica, dificultades en la articulación del habla, y primeras palabras y frases tardías. La discapacidad intelectual, sin embargo, presenta informes contradictorios en la bibliografía. Mientras que se ha descrito en trastornos neuromusculares como la distrofia miotónica de tipo 1, en pacientes con miopatía miotubular, el deterioro cognitivo se ha descrito como secundario a la encefalopatía isquémica hipóxica perinatal [4]. En 1999, Herman et al no describieron ningún deterioro cognitivo en supervivientes a largo plazo; informaron de convulsiones clínicas en cuatro pacientes que probablemente se debían a encefalopatías metabólicas [6]. A pesar de que la miotubularina se expresa en el cerebro, no se han descrito malformaciones del sistema nervioso central en animales, pero faltan investigaciones sobre este tema [4]. Un desarrollo cognitivo adecuado y una creatincinasa normal deberían orientar el diagnóstico hacia una afección miopática. A pesar de la variación fenotípica, se trata de una enfermedad progresiva que conduce inexorablemente a la regresión del desarrollo motor, incluso en pacientes con fenotipos más leves [3]. El máximo desarrollo adquirido parece estar determinado por el genotipo [3]. En la actualidad, la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica única y variablemente en función de la dependencia del respirador [3]. Aunque las pruebas de función respiratoria son útiles para determinar la necesidad de terapias respiratorias para mejorar este resultado [3], es una forma incompleta de caracterizar esta afección. Faltan puntuaciones motoras o de desarrollo específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Creemos que existe una necesidad evidente de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados distintos de la dependencia del respirador, como la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor (especialmente la marcha independiente y el control de la cabeza), las puntuaciones fenotípicas tempranas (paladar alto arqueado, facies miotónica e hipotonía) o las infecciones respiratorias recurrentes. El manejo de esta afección se propone en un consenso de cuidados estándar, que describe un tratamiento de apoyo, ya que no existen, en la actualidad, terapias curativas para las miopatías congénitas [7]. Los pacientes se benefician de un estrecho seguimiento multidisciplinar guiado por un especialista neuromuscular, que debe vigilar los problemas del habla, la deglución y la respiración. A pesar de no ser una presentación frecuente, deben excluirse anomalías cardíacas y del ritmo. Actualmente se está investigando la terapia génica para la miopatía miotubular ligada al cromosoma X. En ensayos aleatorizados doble ciego y abiertos no aleatorizados, la administración de un vector recombinante de virus adenoasociado de serotipo 8 (rAAV8) que expresa miotubularina canina (cMTM1) bajo el promotor de desmina específico del músculo (rAAV8-cMTM) produjo una mejora dependiente de la dosis en la supervivencia, la fuerza y la estructura muscular en perros sin efectos adversos [8]. En otro estudio, se utilizó un vector AAV para anular la expresión de DMN2 en ratones knock-out Mtm1, basándose en la hipótesis de que la actividad GTPasa de la dinamina 2 conduce a un fenotipo similar a la miopatía centronuclear. El resultado fue una mejora de la fuerza muscular y de la histología [9]. El ensayo ASPIRO (NCT03199469) es un estudio clínico multinacional, abierto, de fase 1/2, en el que se está administrando un vector AAV8 portador del gen MTM1 (AT132) a personas con miopatía miotubular ligada al cromosoma X menores de 5 años.

Aunque las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas, se han descrito mujeres afectadas con síntomas que van de leves a graves. Los mecanismos propuestos para explicar esta característica incluyen la inactivación sesgada del cromosoma X y/o variantes genéticas en genes adicionales que pueden modular el fenotipo [10]. El análisis de la inactivación del cromosoma X en la madre de nuestro paciente mostró un patrón ligeramente sesgado (70:30). Incluso cuando la madre es asintomática, es importante conocer su estado de portadora para ofrecer un asesoramiento genético adecuado a la familia.

Informamos del diagnóstico de un niño con una afección neuromuscular que presenta características no clásicas, como retraso global del desarrollo y trastornos del lenguaje expresivo, al tiempo que presenta hipotonía y retraso motor más leves. En presencia de un retraso global del desarrollo con rasgos motores más leves, debe considerarse un trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.

Bibliografía

↵ 1. Spiro AJ, Shy GM, Gonatas NK. Myotubular myopathy: persistence of fetal muscle in an adolescent boy. Arch Neurol 1966; 14: 1-14.

↵ 2. Beggs AH, Byrne BJ, De Chastonay S, Haselkorn T, Hughes I, James ES, et al. A multicenter, retrospective medical record review of X-linked myotubular myopathy: the recensus study. Muscle Nerve 2018; 57: 550-60.

↵ 3. Annoussamy M, Lilien C, Gidaro T, Gargaun E, Chê V, Schara U, et al. X-linked myotubular myopathy. Neurology 2019; 92: e1852.

↵ 4. Amburgey K, Tsuchiya E, de Chastonay S, Glueck M, Alverez R, Nguyen CT, et al. A natural history study of X-linked myotubular myopathy. Neurology 2017; 89: 1355.

↵ 5. Laporte J, Biancalana V, Tanner SM, Kress W, Schneider V, Wallgren-Pettersson C, et al. MTM1 mutations in X-linked myotubular m yopathy. Hum Mutat 2000; 15: 393-409.

↵ 6. Herman GE, Finegold M, Zhao W, De Gouyon B, Metzenberg A. Medical complications in long-term survivors with X-linked myotubular myopathy. J Pediatr 1999; 134: 206-14.

↵ 7. Wang CH, Dowling JJ, North K, Schroth MK, Sejersen T, Shapiro F, et al. Consensus statement on standard of care for congenital myopathies. J Child Neurol 2012; 27: 363-82.

↵ 8. Mack DL, Poulard K, Goddard MA, Latournerie V, Snyder JM, Grange RW, et al. Systemic AAV8-mediated gene therapy drives whole-body correction of myotubular myopathy in dogs. Mol Ther 2017; 25: 839-54.

↵ 9. Tasfaout H, Lionello VM, Kretz C, Koebel P, Messaddeq N, Bitz D, et al. Single intramuscular injection of AAV-shRNA reduces DNM2 and prevents myotubular myopathy in mice. Mol Ther 2018; 26: 1082-92.

↵ 10. Biancalana V, Scheidecker S, Miguet M, Laquerrière A, Romero NB, Stojkovic T, et al. Affected female carriers of MTM1 mutations display a wide spectrum of clinical and pathological involvement: delineating diagnostic clues. Acta Neuropathol 2017; 134: 889-904.

X-linked myotubular myopathy: a clinical report and a review of the mild phenotype

Introduction. X-linked myotubular myopathy is a rare centronuclear myopathy that affects approximately 1 in 50,000 male newborns caused by pathogenic variants in the myotubularin 1 gene (MTM1). The clinical severity varies, however the need for ventilatory support occurs almost invariably.

Case report. We report the case of a 4-year-old boy presenting mild muscle hypotonia at 12 months-old, expressive language disorder, global developmental delay, and a sensory processing disorder. Clinical exome sequencing identified the hemizygous variant c.722G>A p.(Arg241His) in exon 9 of the myotubularin 1 gene (NM_000252.2). The mother is a heterozygous carrier of the same variant. A diagnosis of a mild form of maternal inherited X-linked myotubular myopathy was established. The child presented significant improvement with speech, occupational, and physical therapies, with no respiratory intercurrences or ventilator dependency.

Conclusion. The presentation of a mild form of this myotubular myopathy, being less commonly reported, added challenge to the diagnosis. The combination of mild hypotonia, feeding difficulties and expressive language disorder should raise suspicion of a neuromuscular disease. There is a lack of verified motor or developmental scores specific to this myopathy to further determine prognosis and need of other therapies. While currently the severity myotubular myopathy is classified according to ventilator dependency, this may be insufficient and unapplicable to milder cases. There is an evident need for a grading system for mild and moderate cases assessing muscle weakness and fatigue, daily life limitations, motor developmental delay, early phenotypical scores, or recurrent respiratory infections.

Key words. Developmental delay. Genetic counselling. Language disorders. Muscle hypotonia. Myotubular myopathy. Myotubularin.

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