Revisión

Neuritis óptica: etiopatogenia, diagnóstico, pronóstico y manejo

B. Rodríguez-Acevedo, À. Rovira, À. Vidal-Jordana, D. Moncho, D. Pareto, J. Sastre-Garriga [REV NEUROL 2022;74:93-104] PMID: 35084734 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7403.2021473 OPEN ACCESS
Volumen 74 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 109.847 | Nº de descargas del PDF 1.660 | Fecha de publicación del artículo 01/02/2022
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RESUMEN Artículo en español English version
La neuritis óptica (NO) tiene como principales causas la esclerosis múltiple (EM), las enfermedades dentro del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la proteína de la mielina del oligodendrocito, también conocida como MOGAD. Cuando todo el cribado es negativo, podemos hablar de NO idiopática, aunque este diagnóstico deberá ser provisional. La NO se puede diagnosticar clínicamente y no se requieren de forma rutinaria pruebas paraclínicas para confirmarla. Sin embargo, pruebas como la resonancia magnética (RM), los potenciales evocados visuales (PEV) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) pueden dar soporte al diagnóstico si la presentación clínica es atípica. El uso de nuevas secuencias de RM, la OCT, los PEV multifocales y la determinación de neurofilamentos han posibilitado el uso de la NO como modelo de remielinización y neuroprotección, propiciando la realización de ensayos clínicos de fase II. Algunos de estos fármacos, como el opicinumab, la clemastina, la fenitoína o la simvastatina, han obtenido resultados positivos; no obstante, su efecto clínico está por definir. Se acepta que los corticoides no mejoran el pronóstico a largo plazo de la NO, aunque algunos estudios retrospectivos sugieren que existe una ventana terapéutica desde el inicio de los síntomas. La plasmaféresis también ha demostrado eficacia en pacientes con NO. En esta revisión abordaremos aspectos básicos del manejo de la NO, en el contexto fundamental de la EM, la NMOSD y la MOGAD, haciendo hincapié en las novedades etiopatogénicas, diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. Palabras claveEsclerosis múltipleMOGADNeuritis ópticaNMOSDPotenciales evocados visualesremielinización
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Introducción


La inflamación del nervio óptico, conocida como neuritis óptica (NO), tiene como principales causas la esclerosis múltiple (EM) [1], las enfermedades dentro del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la proteína de la mielina del oligodendrocito (anti-MOG), también conocida como MOGAD [2], aparte de otras patologías inflamatorias infrecuentes. Sin embargo, una cifra significativa de las NO permanecerá sin diagnóstico etiológico preciso tras un extenso estudio inicial. Cuando todo el cribado es negativo, podemos hablar de NO idiopática, aunque este diagnóstico deberá ser provisional. En los países occidentales, la EM es la primera causa de NO (hasta un 70% de los pacientes con EM sufrirá al menos una NO durante el curso de la enfermedad) y será su primera manifestación, aproximadamente, en un tercio de los casos. Así, en regiones de alta prevalencia de EM, incluso con una resonancia magnética (RM) cerebral basal normal, un 25% de los pacientes con una NO acabará siendo diagnosticado de EM tras 15 años de seguimiento. Si la RM al inicio muestra una o más lesiones encefálicas típicas de EM, esta probabilidad acumulada aumenta hasta un 72%, incluso utilizando criterios diagnósticos poco sensibles [1]. Por ello, es importante realizar un seguimiento a largo plazo.

Clásicamente, se había definido la NMSOD como la asociación de una NO con una mielitis transversa longitudinalmente extensa. El descubrimiento de los anticuerpos contra la aquaporina-4 (anti-AQP4) en 2004 permitió ampliar este fenotipo clínico [3]. Se identificaron pacientes con anti-AQP4 y otros fenotipos, como mielitis de repetición, NO de repetición o síndromes de área postrema. De esta manera, el 60% de los NMOSD es positivo para anti-AQP4 y una parte del 40% restante será positiva para anti-MOG. Aunque el término NMOSD se sigue usando ampliamente, hoy en día se considera que los pacientes con MOGAD presentan una fisiopatología, epidemiología, tratamiento y pronóstico diferentes [2-4].

En la última década, el manejo de la NO ha cambiado. Se ha investigado el uso de diferentes biomarcadores, como la tomografía de coherencia óptica (OCT) o los neurofilamentos, así como nuevas técnicas de potenciales evocados visuales (PEV) y secuencias de RM dirigidas a visualizar el nervio óptico. Estos avances han permitido realizar ensayos clínicos con fármacos dirigidos a mejorar el pronóstico de la NO, evaluando el fenómeno de neuroprotección y remielinización, fundamentalmente en pacientes con EM. En esta revisión abordaremos aspectos básicos del manejo de la NO, en el contexto fundamental de la EM, la NMOSD y la MOGAD, y haremos hincapié en las novedades etiopatogénicas, diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.
 

Epidemiología


La epidemiología de la NO está ligada a la de las patologías inflamatorias que pueden manifestarse con una afección del nervio óptico [5]. Es difícil definir el peso de estas enfermedades en los estudios epidemiológicos publicados. La NO idiopática tiene una incidencia entre 0,94 y 4,12 casos por cada 100.000 habitantes-año [6,7], con predominio femenino. En el hemisferio norte, la incidencia es mayor en primavera y menor al inicio del invierno. La prevalencia es mayor en latitudes altas [8,9]. También se ha relacionado la infección por el virus de Epstein-Barr y ciertos polimorfismos del antígeno leucocitario humano (HLA) con un mayor riesgo de presentar una NO [10].
 

Presentación clínica


La NO se caracteriza por la presencia de disminución subaguda de la agudeza visual, déficit campimétrico y discromatopsia, asociados a dolor retroocular que empeora con los movimientos oculares [11]. Estos déficits usualmente serán monoculares y se acompañarán de un defecto pupilar aferente. La NO puede asociarse también a visión de fosfenos, que a menudo aparecerá con los movimientos del ojo. Menos frecuente, pero también típico, es el efecto Pulfrich, en el que la diferencia de velocidad de conducción del nervio óptico afecto respecto al sano hace que los objetos que se mueven horizontalmente se perciban como si se alejasen o acercasen en función del sentido de movimiento. Los síntomas visuales pueden empeorar de manera transitoria con el aumento de temperatura corporal (fenómeno de Uhthoff).

El grado de afectación de la agudeza visual es muy variable y con frecuencia se describe como visión borrosa o ‘ver a través de una neblina’. Se establece a lo largo de horas o días y, usualmente, alcanza el cénit en dos semanas. Lo habitual es que la agudeza visual se mantenga por encima de 20/200 (0,1), aunque un tercio de los pacientes puede alcanzar déficits mayores. La recuperación se inicia tras unas semanas y se puede prolongar lentamente durante un año. Tras este período, el 90% de los pacientes alcanzará una agudeza visual por encima de 20/40 (0,5) [12,13]. El dolor, de localización periorbitaria o retroorbitaria, que generalmente es de intensidad leve o moderada, suele preceder al inicio de la disminución de la agudeza visual y mejora en pocos días. Su presencia será más frecuente en una NO de localización anterior [14,15]. Se han descrito diversos tipos de discromatopsia, como el déficit rojo-verde y el azul-amarillo. El déficit azul-amarillo es más frecuente en la fase aguda y el rojo-verde a los seis meses [16]. El campo visual se afectará en la mitad de los casos de forma difusa y, aunque se ha descrito que los defectos campimétricos focales centrales son característicos, pueden darse casos de déficits altitudinales, arcuatos, nasales, cuandrantanopsias, e incluso hemianopsias y amaurosis; algunos de ellos quizá se deban a afectaciones posteriores de las vías ópticas [17]. Estos defectos pueden cambiar durante el seguimiento de una NO.

El fondo de ojo será normal en dos tercios de los casos (NO retrobulbar), mientras que en el tercio restante puede haber un engrosamiento de la cabeza del nervio óptico. Este papiledema, que es frecuente en la MOGAD, indicaría una NO anterior y puede acompañarse de signos de flebitis [18]. En la EM no es infrecuente encontrar alteraciones como atrofia o palidez papilar en la exploración del ojo asintomático, que corresponden a un antecedente de una NO subclínica [19].
 

Diagnóstico diferencial


El diagnóstico de la NO es fundamentalmente clínico. Se apoyará en las características epidemiológicas del paciente y en las pruebas complementarias. El diagnóstico diferencial abarca no sólo los trastornos del nervio óptico, sino también la patología retiniana y de las distintas partes del globo ocular [20,21]. La disminución de la agudeza visual, a su vez, puede tener un origen inflamatorio, vascular, infeccioso, neurodegenerativo, tóxico o carencial [22]. Gran parte de este diagnóstico diferencial se recoge en la tabla I.

 

Tabla I. Causas de disminución de la agudeza visual.
 
Entidades y etologías principales

Nervio óptico

Neuritis óptica

EM, NMOSD, MOGAD, LES, Sjogren, anti-GFAP, anti-CRMP5, sarcoidosis, poliangeítis granulomatosa

NOIA-A

Arteritis de células gigantes

NOIA-NA

Hipotensión, DM, dislipidemia, tabaquismo

Neuropatía compresiva

Aneurisma, mucocele, meningioma, neurofibromatosis

Neuropatías genéticas

NOHL, neuropatía óptica autosómica dominante

Neuropatía tóxica

Metanol, tabaco-alcohol, etambutol

Neuropatía carencial

Déficit de B12

Neuropatía metabólica

Papilopatía diabética

Neuropatía infecciosa

Lyme, sífilis, tuberculosis, toxoplasmosis, bartonelosis, toxocariasis, VIH, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus

Neuropatía traumática

Traumatismos

Retina

Coriorretinopatía central serosa

Corticoides, estrés emocional

Edema macular quístico

Intervenciones de cataratas, oclusiones venosas/arteriales, diabetes, uveítis

Desprendimiento de retina

Miopía magna, traumatismos, DM, uveítis

Vascular

Oclusión de arteria o vena central de la retina

Membrana uveal

Uveítis

Infecciones, trastornos autoinmunitarios y traumatismos

Vítreo

Hemorragia vítrea

Desprendimiento de retina, DM, traumatismos

Cristalino

Luxación del cristalino

Traumatismos, trastornos congénitos

Cataratas

Enfermedades hereditarias, corticoides, traumatismos, radiación

Córnea

Edema corneal

Glaucoma de ángulo estrecho

Queratitis corneal

Infecciones, traumatismos, sustancias abrasivas

anti-CRMP5: anticuerpos contra CRMP5; anti-GFAP: anticuerpos contra GFAP; DM: diabetes mellitus; EM: esclerosis múltiple; LES: lupus eritematoso sistémico; MOGAD: trastornos relacionados con anticuerpos contra la proteína de la mielina del oligodendrocito; NMOSD: enfermedades dentro del espectro de la neuromielitis óptica; NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; NOIA-A: neuropatía óptica isquémica anterior arterítica; NOIA-NA: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

 

Una valoración del fondo de ojo, junto con un estudio de RM, una analítica sanguínea y un estudio del líquido cefalorraquídeo, suele ser suficiente para acotar el diagnóstico diferencial a unas pocas posibilidades. Las principales características de los diagnósticos alternativos más habituales ante una neuropatía óptica se recogen en la tabla II. Una vez establecido el diagnóstico de NO, podemos extender el diagnóstico diferencial en busca de las distintas entidades etiopatogénicas que pueden cursar con una NO. Mientras que la EM será más frecuente en latitudes altas y población no asiática, la seroprevalencia de los anti-AQP4 en pacientes con NO será mayor en asiáticos, afroamericanos y afrocaribeños. Los anti-MOG, al igual que los anti-AQP4 serán más frecuentes en población asiática o en pacientes con NO recurrentes. Las principales diferencias entre la EM y enfermedades relacionadas con anti-AQP4 y anti-MOG se recogen en la tabla III [2,23-26].

 

Tabla II. Diagnóstico diferencial de las neuropatías ópticas.

 

Neuritis óptica

NOINA

NOIA

NOHL

Neurorretinitis

Edad

20-50 años

>50 años

>70 años

25-40 años

Niños y adultos

Mujer:hombre

2:1

Sin predominio

3,5:1

1:5

Sin predominio

Dolor

Presente en casi todos los casos, precede a la clínica visual

Presente en el 10% de los casos

Cefalea y dolor en la palpación del cuero cabelludo

Sin dolor

Variable dependiendo de la etiología

Instauración

Horas o días

Súbita

Súbita

Semanas o meses

Horas o días

Neuritis óptica

Unilateral, en ocasiones bilateral o recurre en el ojo sano

Unilateral, en ocasiones recurre en el ojo sano tras años

Unilateral o bilateral tras rápida recurrencia en el ojo sano

Bilateral, aunque la clínica suele comenzar por un solo ojo

Generalmente bilateral

Fondo de ojo en fase aguda

Normal. Papilitis en un tercio de los casos

Papilitis en la mayor parte de los casos

Palidez papilar y papiledema, normal en la NOIA posterior

Hiperemia vascular, telangiectasias peripapilares

Papilitis, edema de mácula, exudados

RM

Realce del nervio óptico y/o hiperseñal en T2

Normal

Realce del nervio óptico ocasional

Normal

Patológica, variable dependiendo de la etiología

Déficit campimétrico

Escotoma central, variable

Déficit altitudinal
inferior

Déficit altitudinal o completo

Escotoma central o centrocecal

Variable

Pronóstico

Recuperación total o parcial en semanas

Recuperación generalmente incompleta en meses

Sin recuperación

Un tercio presenta discreta mejoría

Buena recuperación

NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; NOIA: neuropatía óptica isquémica arterítica; NOINA: neuropatía óptica isquémica no arterítica.

 

 

Tabla III. Principales características epidemiológicas, clínicas y paraclínicas de la esclerosis múltiple, la NMO y MOGAD [16-20], con especial referencia a su relación con la neuritis óptica.
 
AQP4

MOGAD

Esclerosis múltiple

Características clínicas

Edad de inicio

40

Variable, frecuente en niños y adultos jóvenes

30

Mujer:hombre

9:1

1:1

3:1

Inicio con NO (%)

40-50

60

30-40

Curso clínico

Brotes

Monofásico o brotes

Brotes o progresivo

Recuperación tras los brotes

Usualmente incompleta

Buena recuperación, 10% mala recuperación

Buena recuperación

Características en la resonancia magnética

NO

Unilateral, bilateral en un 14%, afectación quiasmática, lesiones extensas (>1/2 nervio óptico)

Unilateral, bilateral en un 25%; afectación del segmento anterior (papilitis)

Unilateral, retrobulbar y prequiasmática

Lesiones supratentoriales

Superficie ependimaria del cuerpo calloso, diencefálicas, adyacentes al III ventrículo, hipotálamo

Mal definidas, algodonosas, talámicas y gangliobasales,

realce leptomeníngeo

Periventriculares ovoideas perpendiculares a la superficie ependimaria, corticoyuxtacorticales

Lesiones infratentoriales

Troncoencefálicas periependimarias, área postrema, órganos circunventriculares

Pontinas, en ocasiones simulando un CLIPPERS

Protuberanciales, pedúnculos cerebelosos medios, sustancia blanca cerebelosa

Lesiones medulares

Longitudinalmente extensas, ≥50% de diámetro transverso, centromedular, realce parcheado, ‘bright spotty lessions’

Longitudinalmente extensas o cortas, ≥50% de diámetro transverso, centromedular pseudodilataciones ependimarias, afectación del cono, imagen en H

Cortas, ≤50% del diámetro medular, periféricas

PEV
 
↓ latencia,

↓↓ amplitud

Afectación variable amplitud y latencia

↓↓ latencia,

↓ amplitud

OCT

Fase aguda

Normal o ↑ RNFLp

Normal o ↑↑ RNFLp

Normal o ↑ RNFLp

Fase crónica

↓↓ GCIPL, ↓↓ RNFLp,

edema macular microquístico

↓↓ GCIPL, ↓↓ RNFLp,

edema macular

↓ GCIPL, ↓ RNFLp predominio del sector temporal

anti-MOG: anticuerpos contra la proteína de la mielina del oligodendrocito; AQP4: antiacuaporina 4; CLIPPERS: chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids; GCIPL: capa de células ganglionares y plexiforme interna; MOGAD: trastornos relacionados con anticuerpos contra la proteína de la mielina del oligodendrocito; NMO: neuromielitis óptica; NO: neuritis óptica; OCT: tomografía de coherencia óptica; PEV: potenciales evocados visuales; RNFLp: capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar.

 

Pruebas paraclínicas


Resonancia magnética


La NO se puede diagnosticar clínicamente y no se requieren de forma rutinaria pruebas paraclínicas, incluida la RM, para confirmarla. Sin embargo, la RM del nervio óptico debe realizarse especialmente si la presentación clínica es atípica, con el objetivo de descartar diagnósticos alternativos, como las lesiones compresivas [15].

Los protocolos de RM recomendados para visualizar la órbita incluyen secuencias ponderadas en T1 sin contraste; secuencias ponderadas en T1 con contraste y supresión grasa; y secuencias ponderadas en T2 con supresión grasa obtenidas en los planos transversal y coronal [27]. Estas secuencias permiten una correcta valoración de las paredes orbitarias, de los músculos extraoculares, del globo ocular, de los espacios grasos intra- y extraconales, así como de los nervios ópticos en todos sus segmentos.

En la NO aguda típica, la RM muestra un engrosamiento y un aumento de la intensidad de la señal T2 del nervio óptico, asociado a un realce con contraste que afecta tanto al nervio como a su vaina (Fig. 1). Estos hallazgos, que reflejan desmielinización e inflamación, se pueden observar hasta en el 95% de los pacientes con NO aguda [28]. El aumento de la señal T2 puede persistir a largo plazo a pesar de la recuperación clínica y con frecuencia se asocia al desarrollo de atrofia del nervio óptico [27] (Fig. 2).

 

Figura 1. Mujer de 31 años con episodio reciente de neuritis óptica izquierda. Las imágenes de la resonancia magnética coronal ponderada en T2 (a) y T1 con contraste y supresión grasa (b) muestran una lesión desmielinizante (hiperseñal en T2) que afecta el segmento intraorbitario del nervio óptico izquierdo que se asocia a engrosamiento de éste, con bloqueo de los espacios subaracnoideos periópticos (flecha en a) y a realce con contraste del nervio y de su vaina (flecha en b).

 




 

 

Figura 2. Mujer de 45 años con antecedentes de neuritis óptica izquierda. Las imágenes de la resonancia magnética coronal ponderada en T2 con supresión de grasa muestran una lesión desmielinizante (hiperseñal en T2) que afecta al segmento intracanalicular del nervio óptico izquierdo (flecha en b), que se asocia a atrofia del segmento intraorbitario (flecha en a) y de la mitad izquierda del quiasma óptico (flecha en c).






 

Aunque las secuencias de RM convencionales rara vez identifican cambios de señal en las vías visuales anteriores en pacientes sin antecedentes de NO [19], técnicas no convencionales, como las de doble inversión-recuperación, además de ser altamente sensibles y específicas para demostrar lesiones inflamatorias sintomáticas del nervio óptico [29], también detectan cambios subclínicos en una proporción elevada de pacientes con EM [19].

En la valoración cuantitativa del grado de atrofia del nervio óptico se hace necesario obtener secuencias de obtención rápida y con múltiples adquisiciones –secuencia HAlf fourier Single-shot Turbo spin-Echo (HASTE)– en un plano coronal perpendicular al eje anteroposterior del nervio óptico. Esta estrategia minimiza los problemas de volumen parcial derivados del trayecto oblicuo y en ocasiones tortuoso del segmento intraorbitario del nervio óptico [30] (Fig. 3).

 

Figura 3. Ejemplo de análisis del grado de atrofia del nervio óptico. A partir de la adquisición repetida de secuencias rápidas –HAlf fourier Single-shot Turbo spin-Echo (HASTE)– obtenidas en un plano coronal perpendicular al eje anteroposterior del nervio óptico (a), se obtiene una imagen coronal promedio (b), a partir de la cual se segmenta el área transversal del nervio óptico (c), que refleja su grado de atrofia.






 

La localización y extensión de las alteraciones detectadas por RM en la NO puede orientar el diagnóstico etiológico. La afectación de la parte más anterior del segmento orbitario, incluyendo la cabeza del nervio óptico, y del tejido graso perineural es relativamente característica de la MOGAD, mientras que una afectación extensa con afectación quiasmática se observará con mayor frecuencia en la NMOSD con anti-AQP4 positivos. En ambos trastornos se puede observar una afectación bilateral. Por el contrario, una afectación corta y unila­teral de los segmentos intraorbitario/intracanalicular, que respete el quiasma, será sugestiva de una EM [31].

Los hallazgos en la RM son primordiales para el diagnóstico de la EM [32]. Las lesiones en el nervio óptico no han demostrado incrementar la sensibilidad y la especificidad respecto a las lesiones periventriculares, corticoyuxtacorticales, infratentoriales y medulares. Su futura inclusión como una de las topografías características en los criterios diagnósticos de McDonald sigue siendo objeto de debate y estudio [33,34].

Los criterios diagnósticos de la NMOSD de 2014 subdividen la enfermedad en AQP4 positivos y negativos (o no determinados). En el caso de los seropositivos, su diagnóstico precisa un síntoma cardinal (NO, mielitis aguda, síndrome de área postrema, síndrome troncoencefálico, síndrome diencefálico o síndrome hemisférico cerebral). En esta situación, la RM sólo debe demostrar lesiones com­patibles en los pacientes con síndrome diencefálico o síndrome cerebral. Sin embargo, en los pacientes seronegativos, la RM debe identificar lesiones compatibles asociadas al cuadro clínico. En el caso de pacientes con NO, la RM ha de demostrar una afectación de más de la mitad de la extensión longitudinal del nervio óptico o afección del quiasma, en ausencia de lesiones cerebrales típicas para el diagnóstico de EM (Fig. 4) [3].

 

Figura 4. Neuromielitis óptica AQP4 positiva. Mujer de 24 años con pérdida visual bilateral aguda. Las imágenes de la resonancia magnética coronal ponderada en T2 con supresión de grasa (a) y ponderada en T1 transversal con contraste (b) demuestran una lesión desmielinizante con realce que afecta al quiasma óptico (flechas).






 


Potenciales evocados visuales


Los PEV mostrarán, desde el inicio de la clínica, un retraso en la latencia de la onda P100 con o sin disminución en su amplitud (Fig. 5), que mejorará durante los tres primeros meses [35,36]. La recuperación en la latencia, que puede llegar a prolongarse durante un año, se corresponde con un proceso de remielinización. Por ello, los PEV se han usado como marcador de remielinización en ensayos clínicos realizados en pacientes con NO [37]. La pérdida en la amplitud se ha correlacionado con pérdida de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) medida por OCT [38]. Los PEV podrían tener una mayor sensibilidad que la RM o la OCT para detectar episodios de NO [39,40], por lo que podrían ser útiles en el futuro para incluir esta topografía dentro de los criterios diagnósticos de la EM [34]. En la NO causada por NMOSD, se observará un retraso en la latencia menos acusado que en la EM, aunque la caída de la amplitud será mayor, en relación con un mayor daño axonal [41].

 

Figura 5. Potenciales evocados visuales en una neuritis óptica derecha. Se puede observar cómo la onda P100 del ojo derecho tiene una mayor latencia, por lo que está desplazada hacia la derecha respecto al ojo izquierdo o sano (a). En este caso, la onda P100 tiene una latencia de hasta 140 ms (b). También se observa una menor amplitud en la onda del ojo afecto por la neuritis óptica, que se pone de manifiesto tanto en la morfología de la onda (más aplanada) como en los valores numéricos (b).






 

Una de las limitaciones de los PEV convencionales o de campo completo es que se obtienen a través de un estímulo sumatorio, donde la mácula está sobrerrepresentada. Los PEV multifocales, en cambio, permiten obtener un registro topográfico del nervio óptico que se correlaciona con los estudios campimétricos. Esta técnica tiene mayor sensibilidad que los PEV clásicos [40]. Su alteración ha mostrado buenas correlaciones con alteraciones en la RM y valores de OCT. Al detectar alteraciones de la conducción en déficits campimétricos periféricos, se ha postulado esta técnica como candidata a revelar lesiones subclínicas, aunque es más costosa y su duración más larga. Los PEV cromáticos también se han estudiado para localizar lesiones asintomáticas [42].

Tomografía de coherencia óptica


Tras un episodio de NO se producirá un daño axonal irreversible que producirá una degeneración anterógrada que se podrá medir fácilmente a través de una OCT. En la fase aguda, el grosor de la RNFL medida en la cabeza del nervio óptico (RNFLp) puede ser normal o estar aumentado en el caso de una afectación anterior del nervio óptico (un tercio de los pacientes) (Fig. 6). Durante los tres primeros meses, se establecerá una reducción del grosor de la RNFLp, que progresará discretamente hasta el sexto mes [43]. Mediante la obtención de una imagen de OCT centrada en la fóvea, se pueden obtener también diferentes medidas de grosor para cada una de las capas de la retina. Así, se ha observado que el adelgazamiento de la capa de células ganglionares y plexiforme interna (GCIPL) ocurre desde el inicio de la sintomatología (dos primeros meses), mientras que, en las capas más externas (capa nuclear interna y externa), se producirá inicialmente un engrosamiento, posiblemente relacionado con proceso inflamatorio, para posteriormente disminuir su grosor. El efecto sumatorio de ambos procesos se traducirá en una pérdida de volumen macular progresiva durante los seis primeros meses. La pérdida de grosor será mayor cuanto más grave sea la NO y se correlaciona con la pérdida de agudeza visual a largo plazo [41]. De esta forma, el adelgazamiento que se produce en la GCIPL un mes después de la NO predecirá una peor recuperación de la agudeza visual. Del mismo modo, tener un grosor de la RNFLp por debajo de 75 µm tres meses después de un episodio de NO predice un mal pronóstico visual [44].

 

Figura 6. Evolución de las medidas de tomografía de coherencia óptica en dos pacientes con neuritis óptica del ojo izquierdo. En la fase aguda, en el primer paciente (a), como en los dos tercios de los pacientes, el fondo de ojo inicial fue normal con un grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina dentro de los parámetros normales (marcados en verde por defecto en la máquina). En el segundo paciente (c), en el fondo de ojo se observó un edema de papila, con un aumento muy marcado del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (marcado en azul y/o lila por defecto en la máquina). En ambos casos, en la fase crónica –transcurridos al menos seis meses desde el inicio de la sintomatología– (b y d), se observa una pérdida de grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (marcado en amarillo y/o rojo por defecto en la máquina), especialmente del sector temporal (T) y del haz papilomacular (PMB), con una asimetría de esta medida entre ambos ojos de > de 5 µm. OD: ojo derecho; OS: ojo izquierdo.






 

Los cambios crónicos en las medidas de OCT pueden ayudarnos también a detectar la presencia de lesiones previas en el nervio óptico. Así, en pacientes con EM, la presencia de una asimetría de más de 5 µm en la RNFLp o de más de 4 µm en la GCIPL se asocia con una historia previa de NO [45,46]. En un trabajo reciente, estas asimetrías se correlacionaron con la presencia de lesiones asintomáticas en la RM [47].

Por último, la OCT nos puede ayudar también en el diagnóstico diferencial. En la EM, el adelgazamiento se produce principalmente en el sector temporal y en el haz papilomacular (Fig. 6), mientras que en las NO en contexto de NMOSD, el nervio óptico se afecta de forma más global y grave. Además, si tras un primer episodio de NO el grosor de la RNFLp es menor de 78,9 µm, es más probable que nos encontremos ante una NMOSD [48]. Otro hallazgo que orienta a la existencia de una NMOSD es la presencia de edema macular microquístico en la capa nuclear interna, aunque puede observarse con menos frecuencia también en pacientes con EM y otras neuropatías ópticas [49].

Neurofilamentos


Los neurofilamentos de cadena ligera se han postulado como biomarcadores de enfermedades inflamatorias, como la EM o la NMOSD. En dichas patologías, mayores niveles de neurofilamentos se correlacionarían con un daño axonal, y se ha relacionado con la discapacidad, la actividad inflamatoria, la atrofia cerebral o la respuesta terapéutica [50,51]. Mayores niveles de neurofilamentos detectados en el LCR, extraídos un mes tras el inicio de una NO, se han correlacionado con la recuperación de agudeza visual medida con la prueba de bajo contraste [52]. También se ha publicado que valores más altos de neurofilamentos en el suero obtenidos durante los primeros tres meses tras el episodio de NO se relacionan con una peor recuperación de agudeza visual y una mayor atrofia a nivel de la RNFL [53].
 

Evolución y pronóstico


Los pacientes con mayor grado de disminución de la agudeza visual inicial presentarán peor recuperación posterior, especialmente si se toma como referencia la agudeza visual al mes de seguimiento. Aun así, aproximadamente la mitad de los pacientes del Optic Neuritis Treatment Trial que inicialmente sólo eran capaces de contar dedos, presentaron una recuperación completa. Esta mejoría generalmente se mantendrá en el largo plazo. Hasta un 72% de los pacientes incluidos en el Optic Neuritis Treatment Trial mantuvo una agudeza visual de 1 tras un período de seguimiento de 15 años [13,54]. Los pacientes con una EM subyacente tendrán peor pronóstico visual que los pacientes con una NO idiopática [55]. A su vez, el pronóstico visual a largo plazo será peor en las NO anti-AQP4 positivas [23]. Se ha publicado que la presencia de una NO asociada a anti-MOG tiene mejor pronóstico que las producidas por anti-AQP4. No obstante, aproximadamente una décima parte de los pacientes con NO y anti-MOG desarrollará una discapacidad visual importante [2].

Más allá de la pérdida de agudeza visual, tras una NO puede haber déficit en la sensibilidad al contraste, percepción de colores, déficits campimétricos, de profundidad y reactividad pupilar. Por tanto, aunque la recuperación de la agudeza visual sea completa, podremos hallar defectos en la exploración, principalmente una palidez en el polo temporal de la retina, así como una alteración en las pruebas mencionadas. Estas secuelas serán detectables en pruebas como la OCT y los PEV [56].

El riesgo de recurrencia dependerá de la etiología de la NO y de si se establece un tratamiento inmunomodulador o inmunosupresor. Hasta un 93% de los pacientes con una NMOSD y anticuerpos anti-AQP4 positivos seguirá un curso con recurrencias [25]. En el caso de los anti-MOG, entre un 44 y un 83% seguirán un curso en brotes, que se manifestarán predominantemente con episodios de NO [24].

En la EM se puede observar un deterioro asintomático del ojo sano, que se puede objetivar mediante PEV u OCT [57-59].
 

Tratamiento


Desde la publicación del Optic Neuritis Treatment Trial, se ha aceptado ampliamente que los corticoides no mejoran el pronóstico a largo plazo de la NO, pero se ha mantenido su uso asumiendo que aceleran la recuperación y mejoran rápidamente el dolor [12,13]. A pesar de que este estudio ha sido criticado por sus limitaciones, los corticoides se utilizan como tratamiento sintomático de la NO [60]. Estudios retrospectivos realizados con pacientes con NO sugieren que existe una ventana terapéutica desde el inicio de los síntomas (sobre todo manifestada por la presencia de dolor), de tal modo que recibir corticoides más allá de cuatro días de evolución de la NO confiere un peor pronóstico visual [61].

La plasmaféresis ha demostrado, en estudios no controlados, eficacia en pacientes con episodios inflamatoriodesmielinizantes, incluido NO que no han respondido al tratamiento con corticoides, ya sea como tratamiento combinado, secuencial e incluso en solitario [62,63]. Aunque la mayor parte de los estudios son retrospectivos, con grupos heterogéneos de pacientes e incluyen brotes de diversas topografías, el tratamiento temprano con plasmaféresis podría aumentar las posibilidades de una recuperación tras un episodio grave de NO [64,65].

Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de distintos fármacos potencialmente remielinizantes y/o neuroprotectores. Aunque algunos han demostrado un efecto sobre parámetros paraclínicos, ninguno ha demostrado todavía un mejor pronóstico visual. Entre los fármacos con potencial efecto remielinizador, el opicinumab demostró en un ensayo clínico en fase II una reducción en las latencias de conducción medidas mediante PEV multifocales [66,67]. La clemastina, un antihistamínico no selectivo, demostró un efecto remielinizador al reducir las latencias de conducción medidas por PEV de campo completo en pacientes con historia de NO previa [68].

Se han probado también diversos fármacos con potencial efecto neuroprotector. Es el caso de la fenitoína, considerada neuroprotectora por su efecto sobre los canales de sodio. En un ensayo clínico comparado con placebo, se observó una reducción del 30% en el grado de pérdida del grosor de la RNFLp en el grupo de pacientes tratados con fenitoína durante los primeros 15 días tras el inicio de una NO [69]. Otro fármaco que podría tener un efecto neuroprotector es la simvastatina [70], que en un ensayo clínico produjo una mejoría de la latencia y la amplitud de la onda P100 tras un episodio de NO. Se han ensayado otros fármacos con resultados negativos, como las inmunoglobulinas intravenosas, la amilorida, la biotina, la eritropoyetina humana recombinante, la vitamina D y el fingolimod [71-75].
 

Conclusiones


La descripción de nuevas entidades etiológicas ha redefinido aspectos que van desde la epidemiología hasta el tratamiento y el pronóstico de la NO. Avances en las exploraciones complementarias han mejorado nuestro conocimiento de la fisiopatología, tratamiento y pronóstico de la NO. El uso de episodios de NO en ensayos clínicos ha facilitado la evaluación de terapias neuroprotectoras y remielinizantes [76]. Futuros estudios deberían definir qué cambios en los valores de PEV, medidas de OCT o RM se corresponden con efectos clínicamente significativos y, por lo tanto, podrían usarse como objetivos principales en ellos. Sin embargo, todavía no se ha comprobado la existencia de una ventana terapéutica. Estudios retrospectivos en NMOSD sí sugieren la existencia de esta ventana, pero este efecto no se ha comprobado en ensayos clínicos. De demostrarse esta hipótesis, se deberían realizar estudios similares en la EM y la MOGAD, así como con episodios inflamatorios de otras topografías.

 

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Optic neuritis: aetiopathogenesis, diagnosis, prognosis and management

Abstract.  The main causes of optic neuritis (ON) are multiple sclerosis (MS), neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease, also known as MOGAD. When all screening is negative, we can speak of idiopathic ON, although this diagnosis should be provisional. ON can be diagnosed clinically and paraclinical tests are not routinely required to confirm it. However, tests such as magnetic resonance imaging (MRI), visual evoked potentials (VEP) and optical coherence tomography (OCT) can lend support to the diagnosis if the clinical presentation is atypical. The use of new MRI sequences, OCT, multifocal VEPs and the determination of neurofilaments has allowed ON to be used as a model for remyelination and neuroprotection, leading to phase II clinical trials. Some of these drugs, such as opicinumab, clemastine, phenytoin or simvastatin, have shown positive results; however, their clinical effect remains to be defined. It is accepted that corticosteroids do not improve the long-term prognosis of ON, although some retrospective studies suggest that there is a therapeutic window from the onset of symptoms. Plasmapheresis has also been shown to be effective in patients with ON. In this review we will address basic aspects of the management of ON, in the fundamental context of MS, NMOSD and MOGAD, with emphasis on etiopathogenic, diagnostic, prognostic and therapeutic developments.

Key words. MOGAD. Multiple sclerosis. NMOSD. Optic neuritis. Remyelination. Visual evoked potentials.

 

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