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Predictores de discapacidad en una cohorte con espectro de neuromielitis óptica

N.L. Muñoz, L.M. Giraldo, M.I. Zuluaga, D. Yasno, J. Bareño-Silva [REV NEUROL 2022;74:347-352] PMID: 35635360 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7411.2021498

OPEN ACCESS

Volumen 74 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 4.230 | Nº de descargas del PDF 108 | Fecha de publicación del artículo 01/06/2022

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción La discapacidad en el espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) es frecuente y puede ser grave.

Objetivo Determinar factores asociados a mayor discapacidad en el NMOSD.

Pacientes y métodos Estudio observacional, analítico, ambispectivo, en una cohorte de pacientes con NMOSD entre enero de 2015 y julio de 2021, utilizando una fuente secundaria para la revisión de variables y la escala extendida de discapacidad (EDSS) después del inicio y una fuente primaria, con una encuesta telefónica para la EDSS final y los datos faltantes. Se definió la discapacidad mayor cuando la puntuación de la EDSS era = 6. El análisis se realizó por medio de regresión logística con SPSS 25®.

Resultados Se analizó a 125 pacientes. La edad promedio de inicio fue 41 (desviación estándar: 14) años, con una relación mujer:hombre de 8:1. El 87% (109) era positivo para anticuerpos antiacuaporinas. La neuritis óptica (44,8%) y la mielitis transversa (39,2%) fueron las manifestaciones clínicas más frecuentes en el inicio. El 71,2% de los pacientes recibió tratamiento agudo en la primera recaída. La mediana de inicio del tratamiento crónico fue de 12 meses (rango intercuartílico: 3-60) y el 44% tuvo dificultades en el cumplimiento de la inmunosupresión. El 80,8% presentó recaídas y el 44% tenía una puntuación en la EDSS final = 6. La mediana de EDSS basal-final fue de 1 (rango intercuartílico, 0-3), con frecuencia hacia la acumulación de discapacidad. Se encontró asociación entre el curso con recaídas (odds ratio = 3,73; p = 0,011) y la EDSS basal alta (odds ratio = 1,54; p = 0,001) con una mayor discapacidad. En el análisis multivariado, una mayor EDSS basal y un curso con recaídas presentaron una probabilidad de discapacidad 1,6 y 5,3 veces mayor, respectivamente.

Conclusiones Las recaídas de la enfermedad y la EDSS alta después del primer episodio son predictores de discapacidad en el NMOSD. Palabras claveAnti-AQP4 Antiacuaporinas Discapacidad EDSS Espectro de neuromielitis óptica NMOD CategoriasTécnicas exploratorias

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

El espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) hace referencia a una enfermedad autoinmune inflamatoria del sistema nervioso central mediada por autoanticuerpos dirigidos contra los canales de agua, acuaporina-4 (AQP4), localizados preferentemente en los procesos astrocíticos de la barrera hematoencefálica [1]. Como resultado se desencadena una reacción inflamatoria mediada por la activación del complemento que lleva a daño del astrocito, la mielina y las neuronas de forma secundaria [2]. Aproximadamente, el 10-20% de los pacientes con NMOSD típica son negativos para anticuerpos anti-AQP4 [3].

El NMOSD es una enfermedad con secuelas neurológicas catastróficas, porque las manifestaciones clínicas de cada área afectada pueden llevar a discapacidad neurológica funcional grave e irreversible [4]. Se postula que factores como mayor edad en el momento del inicio, mayor frecuencia de recaídas, especialmente en el primer año, la gravedad y la pobre recuperación de la primera recaída, la carga de lesiones en el tronco encefálico en la resonancia y el retraso del inicio del tratamiento crónico pueden indicar un peor pronóstico [5,6].

Este estudio buscaba determinar los factores asociados a una mayor discapacidad en pacientes con NMOSD.

Pacientes y métodos

Es un estudio observacional, analítico, ambispectivo –retrospectivo para los datos anotados en la historia clínica y prospectivo para la toma de la escala extendida de discapacidad (EDSS) final y los datos faltantes en los registros, a través de una entrevista telefónica al paciente o su familiar– en una cohorte con NMOSD.

Se revisaron todas las historias clínicas de la cohorte de pacientes atendidos en el Instituto Neurológico de Colombia entre enero de 2015 y julio de 2021 con diagnóstico sospechoso o confirmado de NMOSD. Se excluyó a pacientes con evolución desde la primera recaída hasta el momento de la entrevista telefónica menor de 12 meses, sin confirmación del diagnóstico de NMOSD según los criterios del Panel Internacional para Diagnóstico de Neuromielitis Óptica de 2015, menores de 18 años, pacientes sin resultado de anticuerpos anti-AQP4 y los registros de los pacientes que no aceptaron proporcionar información durante la entrevista (Figura).

Figura. Diagrama de inclusión de pacientes.

Se tuvieron en cuenta variables demográficas y clínicas, como la edad de inicio de los síntomas, el sexo, el seroestado de anticuerpos anti-AQP4, la manifestación clínica de la primera recaída, la EDSS basal (seis meses después de la primera recaída), el curso con recurrencia y el tratamiento crónico recibido. Se definió una recaída como una nueva manifestación clínica de afectación aguda en las áreas típicas del NMOSD: nervio óptico, médula espinal, área postrema, hemisferio cerebral, diencéfalo y tallo cerebral, comprobada con una alteración estructural en la neuroimagen. Se determinaron los tiempos de inicio del tratamiento crónico, así como su continuidad o no, definida como la no suspensión del medicamento durante más de tres meses. El desenlace primario fue la evolución final a una EDSS ≥ 6.

Para la valoración de la EDSS final se utilizó la escala telefónica desarrollada por Lechner-Scott et al [7], validada en español por Solà et al [8]. La información faltante fue mínima, menos del 1%, por lo que no fue necesaria la imputación. La información de las variables se descargó en un archivo en Excel y se ingresó a la base de datos del estudio.

El procesamiento de los datos se realizó con SPSS 25^®. Para el análisis descriptivo de las variables cualitativas se utilizaron tablas con frecuencias absolutas y relativas, y para las variables cuantitativas, medidas de tendencia central. Para el análisis bivariado se utilizó la prueba χ² de Pearson y la prueba exacta de Fisher en los datos cualitativos, y la prueba t de Student y la U de Mann-Whitney en los datos continuos según su distribución de normalidad. En el análisis multivariado se realizó una regresión logística múltiple, con las variables significativas p < 0,05 y con criterio estadístico menor de 0,25. Se utilizó el procedimiento paso a paso para ir eliminando uno a uno los predictores con el valor de p más alto hasta que el resto de las variables cumpliera con el criterio para permanecer en el modelo final. Se evaluó la significancia del modelo por medio de la prueba de razón de la verosimilitud.

Resultados

Un total de 125 historias cumplieron los criterios de inclusión. La edad promedio de inicio de la enfermedad fue de 41 (desviación estándar: 14) años, con una relación mujer:hombre de 8:1, y el 87% de los pacientes tenía anticuerpos anti-AQP4 positivos. La neuritis óptica y la mielitis transversa fueron las manifestaciones clínicas monofocales más frecuentes durante el inicio de la enfermedad, con el 44,8% y el 39,2%, respectivamente. Adicionalmente, ocho pacientes (6,4%) comenzaron con mielitis transversa más neuritis óptica. El 80% de las neuritis ópticas fueron unilaterales y el 83,7% de los pacientes que contaban con estudio de imagen de resonancia magnética tenía mielitis transversa longitudinalmente extensa. El 71,2% de los pacientes recibió tratamiento agudo durante la primera recaída. La mediana de tiempo en meses entre la primera recaída y el inicio del tratamiento crónico fue de 12 meses (RIC: 3-60). Durante la evolución de la enfermedad, el 46,4% de los pacientes utilizó un solo medicamento, 33 pacientes azatioprina y 25 rituximab; 56 pacientes (45%) recibieron dos o más medicamentos inmunosupresores durante la evolución; y cuatro (3.2%) no recibieron tratamiento (Tabla I).

Tabla I. Características sociodemográficas y clínicas de la cohorte con espectro de neuromielitis óptica.
		Total n = 125 Fa (%)
Edad de inicio (años)	Media (DE)	40,73 (14)
Sexo	Mujer	111 (88,8)
Ac anti-AQP4+		109 (87,2)
Primera recaída	MT	49 (39,2)
	NO	56 (44,8)
	MT + NO	8 (6,4)
	MT longitudinalmente extensa	36 (83,7)
	NO unilateral	51 (79,7)
	Otras combinaciones	5 (4)
	Síndrome cerebral	2 (1,6)
	Síndrome del tronco encefálico	2 (1,6)
	Síndrome del área postrema	3 (2,4)
Tratamiento agudo	MTP i.v.	58 (46,8)
	MTP i.v. + PLEX	18 (14,5)
	Esteroides orales	11 (8,9)
	Dexametasona	2 (1,6)
	Ninguno	35 (28,2)
Tiempo de evolución de la enfermedad (meses)	Mediana (RIC)	84 (44-156)
EDSS basal	Mediana (RIC)	2,5 (0-4)
Tiempo de inicio del tratamiento crónico (meses)	Mediana (RIC)	12 (3-60)
Tratamiento crónico	Azatioprina	33 (26,4)
	Rituximab	25 (20)
	Micofenolato	3 (2,4)
	Ciclofosfamida	3 (2,4)
	Dos o más	56 (44,8)
	Otro tratamiento	1 (0,8)
	Sin tratamiento	4 (3,2)
Tratamiento previo de esclerosis múltiple		14 (11,2)
Continuidad del tratamiento		68 (55,3)
Curso con recaídas		101 (80,8)
Recaídas el primer año		57 (46)
EDSS final ≥ 6		55 (44)
DEDSS basal-final		1 (RIC: 0-3)
Ac anti-AQP4: anticuerpos antiacuaporinas; DE: desviación estándar; EDSS: escala extendida de discapacidad; Fa: frecuencia absoluta; MT: mielitis transversa; MTP i.v.: metilprednisolona intravenosa; MTP i.v. + PLEX: metilprednisolona intravenosa + plasmaféresis; NO: neuritis óptica; RIC: rango intercuartílico.

El 44,7% (55 pacientes) presentaron dificultades con el cumplimiento del tratamiento crónico durante el seguimiento, 101 pacientes (80,8%) presentaron un curso con recaídas y 57 pacientes (46%) presentaron recaídas durante el primer año; 55 pacientes (44%) tenían una EDSS final ≥ 6, y se observó una mediana de DEDSS basal-final de 1 (RIC: 0-3), con frecuencia hacia la acumulación de discapacidad (Tabla I).

En el análisis bivariado se encontró asociación entre tener nuevas recaídas y una discapacidad mayor –odds ratio (OR) = 3,73; p = 0,011–; asimismo, se hizo evidente la relación entre la EDSS después de la primera recaída y la discapacidad mayor al final del seguimiento (OR = 1.54; p ≤ 0,001) (Tabla II).

Tabla II. Variables relacionadas con una EDSS final ≥ 6.
Factores	EDSS final ≥ 6		OR	p	IC 95%
Factores	Sí	No	OR	p	Mín.	Máx.
Curso con recaídas
Sí	50 (90,9)	51 (72,9)	3,73	0,011	1,29	10,7
No	5 (9,1)	19 (27,1)
EDSS basal
Mediana	4	2	1,54	<0,001	1,28	1,858
EDSS: escala extendida de discapacidad; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la edad en el inicio de la enfermedad –OR = 1,024; p = 0,081; intervalo de confianza (IC): 0,997-1,051–, única variable que distribuyó normal, el sexo (OR = 2,63; p = 0,263; IC: 0,62-7,18), el seroestado anticuerpos anti-AQP4 (OR = 0,76; p = 0,605; IC: 0,26-2,17), la manifestación de la primera recaída (neuritis óptica y mielitis transversa) (OR = 1,55; p = 0,547; IC: 0,47:5,78), la presencia de recaídas durante el primer año (OR = 0,84; p = 0,642; IC: 0,41-1,72), recibir tratamiento agudo (OR = 1,13; p = 0,76; IC: 0,51-2,48), recibir tratamiento crónico (OR = 1,28; p = 1; IC: 0,17-9,41), haber recibido tratamiento para esclerosis múltiple (OR = 1,31; p = 0,631; IC: 0,43-3,99), el tiempo de evolución de la enfermedad (OR = 1,003; p = 0,094; IC 0,99-1,007), el tiempo entre el inicio y el comienzo del tratamiento crónico (OR = 1,004; p = 0,157; IC: 0,998-1,01), la continuidad del tratamiento (OR = 1,68; p = 0,159; IC: 0,815-3,44) con la discapacidad final en la EDSS ≥ 6.

Para el análisis multivariado, se ingresaron al modelo de regresión logística las variables curso con recaídas, continuidad de tratamiento, edad de inicio, tiempo de evolución de la enfermedad, tiempo para el inicio del tratamiento crónico y EDSS basal después de la primera recaída. En el modelo final quedaron las variables EDSS basal (OR = 1,59; p ≤ 0,001; IC: 1,3-1,94) y curso con recaídas (OR = 5,34; p ≤ 0,001; IC: 1,56-18,23), que fueron significativas por medio de la prueba de la razón de verosimilitud con una p = 0,004.

Se encontró que la probabilidad de una discapacidad neurológica en la EDSS ≥ 6 se presenta 1,6 veces por cada punto de EDSS basal, y, si se presenta un curso con recaídas, la probabilidad es de 5,3 veces.

En vista de la heterogeneidad de los pacientes con anticuerpos anti-AQP4 negativos, se realizó una prueba de sensibilidad al modelo teniendo en cuenta sólo los pacientes seropositivos y se encontró que en el modelo final también quedaron las variables EDSS basal y curso con recaídas, con pocos cambios con respecto al modelo de la cohorte completa, lo que validó la robustez de los resultados dados (Tabla III).

Tabla III. Modelo de regresión logística múltiple en pacientes con anticuerpos antiacuaporinas positivos.
Predictor	Estimativo	SE	p	OR^a	IC 95%		Desviación	R²	–2 LL
					Mín.	Máx.
Intercepto	–3,071	0,801	< 0,001	0,046	0,0097	0,223	123	0,175	0,002
EDSS basal	0,405	0,106	< 0,001	1,499	1,217	1,847
Curso con recaídas, sí-no	1,97	0,728	0,007	7,173	1,721	29,888
EDSS ≥ 6 = sí frente a EDSS ≥ 6 = no. EDSS: escala extendida de discapacidad; IC 95%: intervalo de confianza al 95%: LL: likelihood (razón de verosimilitud); OR: odds ratio; SE: error estándar. ^aAjustado.

Discusión

En este estudio se evaluaron los factores asociados a una mayor discapacidad neurológica en una cohorte de pacientes con diagnóstico de NMOSD en una institución de neurología en Colombia.

Se encontró que tener curso con recaídas de la enfermedad es predictivo de una discapacidad mayor (EDSS ≥ 6). Otros estudios también han resaltado que las recaídas en el NMOSD confieren un mal pronóstico [9]; esto se explica por el efecto acumulativo sobre el daño neurológico de cada episodio agudo [10]. El análisis de sensibilidad con la variable seropositiva para anti-AQP4 muestra la robustez del modelo al encontrarse que, en este grupo de pacientes, el curso de la enfermedad con recaídas es predictor de discapacidad y concuerda con un estudio multicéntrico realizado a 441 pacientes [11].

El 80% de los pacientes presentó recaídas de la enfermedad en el seguimiento y el 46% las tuvo durante el primer año de la enfermedad. Estos datos también se presentan en un estudio realizado en el Reino Unido y Japón en el que se evaluó el curso de la enfermedad y se encontró que el 86% de los pacientes tenía un curso con recaídas [12].

Es posible pensar que las recaídas se presentan de forma más frecuente en los pacientes que no tienen tratamiento inmunosupresor o que no lo reciben de forma continua, como se describió en un estudio de cohortes en el que el 81% de los pacientes sin tratamiento presentó recaídas [13]. Sin embargo, en el presente estudio sólo cuatro pacientes (3,6%) no recibieron tratamiento crónico y, aunque la no continuidad se presentó en un porcentaje más alto (44,7%), esto no se asoció con mayor discapacidad durante el seguimiento, por lo que pueden existir otros factores que sería interesante determinar, pero que no son del alcance de esta investigación.

Al igual que en el presente estudio, publicaciones previas han descrito la relación de la EDSS basal alta con una discapacidad mayor (EDSS ≥ 6) durante el seguimiento [10]. Otro estudio multicéntrico informó de que una mayor discapacidad residual después del primer episodio incrementa el riesgo para una discapacidad mayor (EDSS = 6) [14].

Una de las limitaciones de este estudio es que, a pesar de incluir 125 casos de una enfermedad poco prevalente, se realizó en un solo centro de referencia, por lo que los resultados encontrados en esta cohorte sólo pueden dar cuenta de lo observado en este lugar. Sería interesante realizar este mismo estudio incluyendo una cohorte multicéntrica para validar los resultados aquí publicados.

Otra de las limitaciones es que la EDSS se desarrolló para evaluar a pacientes con esclerosis múltiple y, aunque históricamente se ha utilizado en la evaluación de pacientes con NMOSD, ésta puntúa de forma importante la afectación motora y da poco peso a la afectación visual, por lo que algunos pacientes con afectaciones visuales graves resultan con menor discapacidad. Por lo anterior, se hace necesario el desarrollo y la difusión de una escala de discapacidad específica para el NMOSD.

Con respecto a los pacientes seronegativos, la limitación que se presentó fue que en el momento de la realización de este estudio no se disponía de la prueba de laboratorio necesaria para caracterizar mejor a los pacientes NMOSD seronegativos como con antiglucoproteína de la mielina del oligodendrocito.

En conclusión, el curso con recaídas de la enfermedad y una EDSS alta después del inicio son predictores para desarrollar una discapacidad mayor durante el seguimiento.

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Predictors of disability in a cohort with neuromyelitis optica spectrum

Introduction. Disability in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is common and can be severe.

Aim. To determine factors associated with increased disability in NMOSD.

Patients and methods. Observational, analytical, ambispective study in a cohort of patients with NMOSD between January 2015 and July 2021, using a secondary source to review variables and the expanded disability status scale (EDSS) after onset and a primary source, with a telephone survey for the final EDSS and missing data. Major disability was defined as occurring when the EDSS score was ≥ 6. The analysis was performed by means of logistic regression with SPSS 25®.

Results. A total of 125 patients were analysed. The average age at onset was 41 (standard deviation: 14) years, with a female-to-male ratio of 8:1. Of the total sample, 87% (109) were positive for anti-aquaporin antibodies. Optic neuritis (44.8%) and transverse myelitis (39.2%) were the most frequent clinical manifestations at onset. Altogether 71.2% of patients received acute treatment at their first relapse. Mean chronic treatment initiation was 12 months (interquartile range: 3-60) and 44% had difficulties with immunosuppression compliance. Of the total number of patients, 80.8% had relapses and 44% had a final EDSS score = 6. The median baseline-to-final EDSS score was 1 (interquartile range: 0-3), often towards disability accumulation. An association was found between a relapsing course (odds ratio = 3.73; p = 0.011) and a high baseline EDSS (odds ratio = 1.54; p = 0.0001) with increased disability. In the multivariate analysis, with a higher baseline EDSS and a relapsing course disability was 1.6 and 5.3 times more likely to occur, respectively.

Conclusions. Disease relapses and high EDSS after the first episode are predictors of disability in NMOSD.

Key words. Anti-AQP4. Anti-aquaporins. Disability. EDSS. Neuromyelitis optica spectrum. NMOD.

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