Revisión

Epilepsia con patrón catamenial

G. Moscol, P.H. Espino, L.C. Mayor, J.G. Burneo [REV NEUROL 2022;74:303-311] PMID: 35484702 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7409.2022041

OPEN ACCESS

Volumen 74 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 29.647 | Nº de descargas del PDF 413 | Fecha de publicación del artículo 01/05/2022

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Introducción Epidemiología y definición Fisiología Ciclo menstrual normal Fisiopatología Factores hormonales (Fig. 1)Otros factores: metabolismo de los medicamentos anti crisis epilépticas Patrones de exacerbación catamenial (Tabla I)Diagnóstico Tratamiento no hormonal Tratamiento hormonal Conclusiones

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RESUMEN

La epilepsia con patrón catamenial se define como el aumento en la frecuencia de crisis epilépticas durante una etapa específica del ciclo menstrual respecto al basal. Se ha descrito que alrededor de un tercio de las mujeres con epilepsia presenta patrón catamenial. Los cambios en el patrón de crisis epilépticas se explicarían por la influencia de las fluctuaciones catameniales de las hormonas gonadales femeninas sobre la excitabilidad neuronal. La progesterona, a través de su metabolito alopregnanolona, desempeña un papel protector incrementando la transmisión gabérgica; sin embargo, su efecto en los receptores de progesterona cerebral puede incrementar la excitabilidad neuronal. Los efectos de los estrógenos son complejos y tienden a incrementar la excitabilidad neuronal, aunque dependen de su concentración y tiempo de exposición. Se han propuesto tres patrones catameniales de exacerbación de crisis epilépticas: el patrón perimenstrual, el patrón periovulatorio y el patrón lúteo. El abordaje diagnóstico se realiza mediante un proceso sistemático de cuatro pasos: a) historia clínica del patrón del ciclo menstrual y de las crisis epilépticas; b) métodos diagnósticos para caracterizar el ciclo menstrual y el patrón de las crisis epilépticas; c) comprobar los criterios diagnósticos, y d) categorizar el patrón catamenial. Las opciones de tratamiento estudiadas requieren mayor nivel de evidencia, y no existe ningún tratamiento específico aprobado por la Food and Drug Administration. Se recomienda la optimización del tratamiento anti crisis epilépticas convencional como primera opción terapéutica. Otras opciones terapéuticas, como tratamientos no hormonales y hormonales, podrían ser de utilidad en caso de que la primera opción terapéutica resulte ineficaz. Palabras claveCatamenial ciclo menstrual Crisis epilépticas Epilepsia Perimenstrual Periovulatorio CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Aproximadamente 65 millones de personas en el mundo padecen epilepsia [1]. Aunque en general no hay una diferencia en la prevalencia por género [2], las mujeres con epilepsia requieren un enfoque personalizado durante sus diferentes etapas de vida reproductiva [3]. Durante la edad fértil, el ciclo menstrual, el cual es una condición neuroendocrina específica del género, influye en la gravedad y la forma de presentación de la epilepsia [4].

En 1881 se describió la primera serie de mujeres con epilepsia con incremento de crisis epilépticas durante el período menstrual (46 de 82 mujeres con epilepsia) [5]. Esta relación adoptó el nombre de epilepsia catamenial (del griego katamenios = mensual), y se refiere a la exacerbación cíclica de crisis epilépticas durante períodos específicos del ciclo menstrual [6].

Aunque el término epilepsia catamenial se utiliza ampliamente y puede dar a entender una etiología subyacente, deberíamos referirnos a epilepsia con patrón catamenial, ya que mujeres con epilepsia de diversa etiología pueden presentar un empeoramiento de crisis epilépticas en relación con el ciclo menstrual.

Se ha descrito que más de un tercio de las mujeres con epilepsia puede tener patrón catamenial, que en ocasiones es causa de epilepsia farmacorresistente. Las hormonas y sus efectos neuroactivos parecen influir en la frecuencia de crisis epilépticas [7].

Esta revisión proveerá una actualización respecto a definiciones, prevalencia, fisiopatología y recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento en mujeres con epilepsia con patrón catamenial.

Epidemiología y definición

Diversos estudios han comunicado prevalencias de patrón catamenial en mujeres con epilepsia entre el 10 y el 78% [8,9]. Las diferentes definiciones usadas, los tiempos de seguimiento variables y el tipo de población estudiada (hospitalizados, ambulatorios o con farmacorresistencia) explican esta variabilidad.

Las prevalencias más altas se describieron cuando el patrón catamenial se definió vagamente como el incremento de crisis epilépticas durante la fase perimenstrual respecto al basal [5,10]. Por otro lado, se han sido notificado bajas prevalencias con definiciones más específicas [11]. Un estudio que definió al patrón catamenial cuando el 75% de las crisis epilépticas ocurrió durante 10 días alrededor de la menstruación durante tres ciclos consecutivos comunicó una prevalencia del 12,5% [12].

Herzog et al ejemplificaron cómo diferentes definiciones afectan a la prevalencia en una misma población [7]. Cuando los autores consideraron un patrón catamenial como un número mayor de crisis durante alguna fase del ciclo menstrual con respecto al basal, la prevalencia fue del 70%. En contraste, prevalencias del 30% y el 10% ocurrieron cuando se consideró un incremento del doble o del triple, respectivamente. Lo interesante de este estudio es que, basándose en la fluctuación hormonal y utilizando métodos matemáticos, los autores propusieron una definición para considerar el patrón catamenial. Éste se definió como un incremento del doble en la frecuencia de crisis epilépticas durante alguna fase del ciclo menstrual respecto al basal [7]. Algunas limitaciones de este estudio incluyen que sólo consideró pacientes con epilepsia temporal farmacorresistente y que evaluó sólo un ciclo menstrual.

Un estudio posterior que utilizó la definición previamente descrita y que evaluó el patrón cíclico durante tres meses consecutivos notificó una prevalencia del 47,1% (130/294) [13]. Un sesgo de selección puede explicar esta mayor prevalencia, ya que el estudio fue un ensayo clínico aleatorizado que evaluó la efectividad del tratamiento hormonal.

Actualmente, varios autores recomiendan considerar a una mujer con epilepsia con patrón catamenial cuando existe un aumento del doble o más en la frecuencia de crisis epilépticas durante una etapa específica del ciclo menstrual respecto al basal durante al menos dos ciclos menstruales consecutivos [14-16].

Fisiología

Ciclo menstrual normal

El ciclo menstrual es el resultado de un proceso hormonal regulado por glándulas cerebrales neuroendocrinas y órganos sexuales femeninos, que en su conjunto forman el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El ciclo menstrual tiene una duración de 28 días (rango de 24 a 35 días). Por convención, en un ciclo de 28 días, el primer día representa el inicio de la menstruación, y el decimocuarto, el día de la ovulación. En ciclos de más de 28 días, el día ovulatorio suele referirse como –14, dado que es casi constante que ocurra dos semanas antes del primer día de la menstruación, independientemente de la duración del ciclo menstrual [7,8].

Las neuronas del núcleo arqueado en el hipotálamo producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH se secreta en pulsos y posteriormente llega a la porción anterior de la hipófisis, en donde estimula la secreción pulsátil de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH estimula la maduración de los folículos ováricos (fase folicular) y la secreción de estrógenos, principalmente estradiol. El pico de estradiol lleva a la liberación del folículo dominante (fase ovulatoria). Posteriormente, los niveles de estradiol descienden debido a la retroalimentación negativa que ejercen sobre la FSH en la hipófisis. Sin embargo, el estradiol ejerce una retroalimentación positiva en el hipotálamo y estimula la secreción de GnRH, lo que lleva al aumento de la LH, que promueve la conversión del folículo en cuerpo lúteo (fase lútea). El cuerpo lúteo produce progesterona, que inhibe la GnRH, la LH y la FSH. El cuerpo lúteo degenera (en ausencia de embarazo), y los niveles de progesterona y estradiol disminuyen progresivamente, lo que da lugar a la menstruación (fase menstrual). Los niveles bajos de progesterona permiten que la GnRH empiece a incrementarse, repitiendo el ciclo [8,14].

El ciclo menstrual se puede dividir en cuatro fases: a) perimenstrual: días –3 a 3; b) folicular: 4 a 9; c) ovulatoria: 10 a –13, y d) lútea: –12 hasta –4. Los números con signo negativo representan los días previos al primer día de menstruación del subsiguiente ciclo menstrual [7].

Además, es importante comprender un escenario no fisiológico. Se ha descrito que hasta un tercio de las mujeres con epilepsia pueden tener anormalidades menstruales [17]. En este sentido, es importante conocer una anormalidad llamada fase lútea inadecuada, en donde una fase folicular anormal, generalmente con ausencia de ovulación (ciclos anovulatorios), lleva a una deficiencia de progesterona durante la fase lútea [7].

Fisiopatología

Factores hormonales (Fig. 1)

Figura 1. Fluctuaciones hormonales y patrones catameniales en la epilepsia. a) Ciclo normal; b) Ciclo con fase lútea inadecuada. C1: patrón perimenstrual; C2: patrón periovulatorio; C3: patrón lúteo. Las fases del ciclo menstrual están representadas por (F) folicular, (O) ovulatoria, (L) lútea y (M) menstrual. (Adaptado de [7].)

Progesterona y crisis epilépticas

La progesterona cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, por lo que los niveles de progesterona (y de sus metabolitos) en el cerebro se correlacionan con los niveles séricos [18].

Es ampliamente reconocido el efecto neuroinhibitorio de la progesterona. En diversos estudios en animales, la progesterona disminuyó la activación neuronal, las descargas epileptiformes espontáneas e inducidas, así como también inhibió la epileptogenia en modelos de kindling [19,20].

Los mecanismos mediante los cuales la progesterona actúa a nivel neuronal son principalmente dos: acción indirecta mediante su conversión en neuroesteroides, principalmente alopregnanolona, y acción directa sobre los receptores de progesterona cerebral [21]. La alopregnanolona es un modulador alostérico positivo que actúa sobre los receptores del ácido gamma aminobutírico del tipo A (GABA_A), potenciando su efecto neuro inhibitorio [22]. Los receptores del GABA_A que expresan la subunidad δ son más susceptibles al efecto de la alopregnanolona y se encuentran principalmente distribuidos en el hipocampo [23]. Estudios en animales han sugerido que la alopregnanolona tiene un efecto protector sobre las neuronas hipocampales [24]. Adicionalmente, durante la conversión de alopregnanolona se produce 5α-dihidroprogesterona, que también tiene un efecto neuronal inhibitorio [25].

Por el contrario, metabolitos sulfatados de progesterona suprimen la neurotransmisión inhibitoria gabérgica, lo que podría llevar a una mayor excitabilidad neuronal [21,23]. Adicionalmente, recientes estudios en animales mostraron que la acción directa de la progesterona sobre los receptores de progesterona cerebral incrementa la excitabilidad neuronal límbica. Este efecto está mediado a través de la potenciación de receptores excitatorios AMPA. Se han descrito mecanismos postranscripcionales, por lo que sus efectos son lentos, pero duraderos [26,27].

La inhibición gabérgica es máxima durante las fases en las que la progesterona y la alopregnanolona son máximas (mitad de la fase lútea), lo que daría un efecto protector ante las crisis epilépticas en este período [28].

Al finalizar la fase lútea, los niveles de progesterona y alopregnanolona descienden, e incrementan el riesgo de excitabilidad neuronal, como se ha demostrado en estudios con animales [29]. Además, durante el final de la fase lútea, la activación de los receptores de progesterona cerebral llega a su acmé, incrementando la transmisión excitatoria glutamatérgica. Ambos factores explicarían el mayor riesgo de desarrollar crisis epilépticas durante el período perimenstrual [21,26].

Estrógenos y crisis epilépticas

La relación entre los estrógenos y la excitabilidad neuronal es compleja. El estradiol tiene efectos neuroexcitatorios y reduce el umbral para la generación de crisis epilépticas inducidas [30]. Estudios en ratas mostraron que los estrógenos incrementan la transmisión sináptica excitatoria glutamatérgica vía receptores del NMDA y mediadas por el kainato [31,32]. En neuronas hipocampales de animales, el estradiol regula positivamente la modulación postranscripcional y promueve cambios estructurales en las espinas sinápticas (incrementando su número y densidad [31]. Se ha descrito que las concentraciones de estradiol en las neuronas hipocampales pueden superar los niveles séricos, lo que se debe posiblemente a la presencia de enzimas citocromo aromatasas en el hipocampo, las cuales sintetizan estradiol [33].

El incremento de estrógenos durante la fase preovulatoria y el incremento del rango estrógeno/progesterona durante una fase lútea inadecuada se han postulado como los factores determinantes para el incremento de crisis epilépticas durante estas fases en mujeres con epilepsia [14].

Sin embargo, otros estudios han sugerido un efecto protector de los estrógenos [34,35]. Algunos mostraron que la administración crónica de estradiol retrasó el tiempo de inicio de crisis inducidas por ácido kaínico [36]. Interesantemente, un estudio encontró que el estradiol tiene un efecto en la excitabilidad neuronal en forma de U y es dependiente de la dosis. Concentraciones extremadamente altas o bajas aumentaron la actividad epileptiforme, mientras que concentraciones bajas suprimieron esta actividad [37].

Al parecer, los efectos de los estrógenos en la actividad neuronal parecen estar relacionados con la dosis, el tiempo de exposición y el modelo de epileptogenia utilizado en diferentes estudios [35].

Aunque las fluctuaciones en los niveles de estrógenos y progesterona parecen mediar los patrones catameniales en mujeres con epilepsia, los mecanismos aún no se terminan de comprender.

Otros factores: metabolismo de los medicamentos anti crisis epilépticas

Tanto los esteroides gonadales como algunos medicamentos anti crisis epilépticas ejercen una influencia bidireccional en sus concentraciones séricas, al ser ambos metabolizados por el complejo enzimático hepático citocromo P450. Como resultado de esta interacción se presentan fluctuaciones en las concentraciones de los medicamentos anti crisis epilépticas a lo largo del ciclo menstrual, con el consecuente riesgo de toxicidad o disminución de su potencia antiepiléptica [38].

Un estudio mostró que las concentraciones séricas de fenitoína fueron menores en mujeres con crisis epilépticas perimenstruales al compararlas con las que no las tenían. Del mismo modo, las concentraciones reducidas de fenitoína se correlacionaron con mayor frecuencia de crisis durante el período perimenstrual [39].

Aunque los estudios mencionados ofrecen una incipiente evidencia en relación con este probable factor fisiopatológico, se requieren estudios con mayor rigurosidad científica para esclarecer las relaciones farmacocinéticas entre las hormonas gonadales y algunos medicamentos anti crisis epilépticas, así como su probable impacto en la frecuencia de las crisis epilépticas.

Patrones de exacerbación catamenial (Tabla I)

Tabla I. Características de los patrones catameniales en la epilepsia.
	Características
Perimenstrual (C1)	Aumento al doble de la frecuencia de crisis epilépticas durante la fase menstrual (del día –3 al 3 del ciclo menstrual) Se correlaciona con la caída rápida de la progesterona Es el patrón más frecuente
Periovulatorio (C2)	Aumento al doble de la frecuencia de crisis epilépticas durante la fase periovulatoria (del día 10 al –13 del ciclo menstrual) Se correlaciona con el aumento rápido del estrógeno
Lúteo (C3)	Aumento al doble de la frecuencia de crisis epilépticas durante la segunda mitad del ciclo (del día –12 al –4 del ciclo menstrual) Se correlaciona con la disminución de la progesterona encontrada principalmente en los ciclos anovulatorios

Herzog et al propusieron, con sustento estadístico, los tres patrones catameniales de exacerbación de crisis durante diferentes momentos del ciclo menstrual. Para cumplir los requerimientos de esta propuesta, la frecuencia de las crisis debía duplicarse durante períodos específicos del ciclo menstrual. Estos patrones catameniales de exacerbación de crisis se denominaron patrón perimenstrual (C1: del día –3 al 3), patrón periovulatorio (C2: del día 10 al –13) y patrón lúteo (C3: del día –12 al –4) [7].

El patrón perimenstrual indica que la frecuencia de las crisis se duplica durante los días próximos al período menstrual. Se ha atribuido fisiológicamente a la rápida caída de la progesterona. Aunque el estrógeno también cae durante este período, la progesterona presenta una caída más rápida. Este patrón catamenial es el más frecuente y el que ha demostrado mejor respuesta al tratamiento, según los estudios disponibles [16,40].

El patrón periovulatorio indica que la frecuencia de las crisis se duplica durante los días próximos a la ovulación. Se ha atribuido fisiológicamente al rápido aumento del estrógeno, no asociado al aumento de la progesterona [16,40].

El patrón lúteo indica que la frecuencia de las crisis se duplica durante la segunda mitad del ciclo menstrual. Ocurre sólo en ciclos con fase lútea inadecuada, donde se presenta deficiencia de progesterona e incremento del rango estradiol/progesterona [16,40].

La distribución de los patrones catameniales de exacerbación de crisis epilépticas difiere entre los ciclos ovulatorios y anovulatorios. Se han descrito los patrones catameniales C1 y C2 en el 82,4% de los ciclos ovulatorios. Aunque el patrón catamenial C3 fue detectado en el 76,2% de los ciclos anovulatorios, se evidenció que los ciclos ovulatorios también pueden presentar este patrón cuando el rango estrógeno/progesterona es elevado. Las diferencias en los patrones de exacerbaciones de crisis entre los ciclos ovulatorios y anovulatorios pueden explicarse por las propiedades neuroactivas del estrógeno y la progesterona, así como por las diferencias en sus concentraciones séricas entre los ciclos ovulatorios y anovulatorios [41].

Diagnóstico

El diagnóstico de epilepsia con patrón catamenial se debería realizar de forma sistemática. Para ello, se ha propuesto un proceso diagnóstico dividido en cuatro pasos [16] (Fig. 2):

Primer paso: ante la sospecha de mujeres con epilepsia y patrón catamenial, se debe indagar sobre las características del ciclo menstrual y el patrón de ocurrencia de las crisis epilépticas. Se debe sugerir a la paciente el uso del diario menstrual y de crisis epilépticas al menos durante dos meses consecutivos.
Segundo paso: verificar la información obtenida y organizarla en el calendario mensual menstrual y de crisis epilépticas (Fig. 3). Para caracterizar el ciclo menstrual se requiere definir temporalmente el período menstrual y el período ovulatorio. La ovulación se puede determinar restando 14 días desde el primer día de la menstruación del siguiente ciclo menstrual. Asimismo, otros métodos que se deben considerar son: el aumento de 0,7^oF en la medición de la temperatura basal corporal, la concentración sérica de progesterona >3 ng/mL en la mitad de la fase lútea, la positividad de la prueba de detección de LH urinaria, la disminución mayor del 90% en el volumen del folículo dominante según ultrasonido transvaginal o la evidencia de endometrio en la fase secretoria de acuerdo con la biopsia endometrial. Del mismo modo, es importante definir la presencia de una fase lútea inadecuada mediante la determinación del nivel sérico de progesterona menor de 5 ng/mL en la mitad de la fase lútea, el aumento de la temperatura corporal durante menos de 11 días o la biopsia endometrial discordante en dos días con el hallazgo de endometrio en la fase secretora.
Tercer paso: verificar si el paciente cumple con los criterios diagnósticos de epilepsia con patrón catamenial.
Cuarto paso: categorizar el patrón catamenial específico del paciente cuando es posible.

Figura 2. Proceso diagnóstico de epilepsia con patrón catamenial. (Adaptado de [16].)

Figura 3. Ejemplo de calendario mensual para el diagnóstico de epilepsia con patrón catamenial en una mujer con epilepsia. a) Calendario mensual convencional de registro de crisis epilépticas. Se registraron 14 crisis focales y una crisis generalizada; b) Calendario mensual para el diagnóstico de epilepsia con patrón catamenial que integra el registro de crisis epilépticas y el registro menstrual. Se registraron 12 crisis epilépticas durante el período perimenstrual (días –3 a 3 del ciclo) y tres crisis epilépticas en el resto del ciclo (basal). Al comprobarse que el número de crisis durante el período perimenstrual es mayor que el doble del número de crisis basales, y que esta misma tendencia se repite en dos meses consecutivos, se logró diagnosticar epilepsia con patrón catamenial C1 o perimenstrual.

Tratamiento

Se han propuesto diversos enfoques terapéuticos para la epilepsia con patrón catamenial a lo largo de los años; sin embargo, la mayor parte se ha basado en estudios con importantes limitaciones metodológicas. Ningún tratamiento específico ha sido aprobado por la Food and Drug Administration para la epilepsia con patrón catamenial [38]. Actualmente, el mejor enfoque terapéutico inicial sería optimizar el tratamiento anti crisis epilépticas convencional usado por el paciente. En caso de que el tratamiento convencional no fuera efectivo, se podrían plantear otras alternativas de tratamiento, las cuales se dividen en no hormonales y hormonales. El mecanismo de acción y los efectos adversos de los diferentes tratamientos, según los estudios descritos en esta revisión, se muestran en la tabla II.

Tabla II. Opciones terapéuticas complementarias al tratamiento anticrisis epilépticas convencional en la epilepsia con patrón catamenial.
		Mecanismo de acción	Eventos adversos comunicados
Tratamientos hormonales	Cíclicos Progeterona Neuroesteroides	Precursor de neuroesteroides Modulador del receptor del GABA_A	Sedación. Depresión, astenia, sensibilidad mamaria, ganancia de peso, sangrado vaginal irregular, estreñimiento Somnolencia
Tratamientos hormonales	Supresores Medroxiprogesterona Goserelina Triptorelina	Análogos de la progesterona Análogos de la GnRH Análogos de la GnRH	Sangrado vaginal, fotopsias, reinicio tardío ovulación Rubor facial, sequedad vaginal, dispareunia Fotopsias, cefalea, ganancia de peso
Tratamientos no hormonales	Cíclicos Clobazam	Modulador del receptor del GABA_A	Sedación, depresión leve, tolerancia
Tratamientos no hormonales	No cíclicos Lamotrigina Acetazolamida	Bloqueador de los canales del sodio Inhibidor de la anhidrasa carbónica	Rash, vértigo, cefalea Vértigo, poliuria, tolerancia
GABA_A: ácido gamma aminobutírico del tipo A.

Tratamiento no hormonal

Medicamentos anti crisis epilépticas de uso cíclico

El clobazam es la única benzodiacepina estudiada, bajo régimen de uso cíclico, para el tratamiento de la epilepsia con patrón catamenial. En un estudio cruzado doble ciego, el 77% de las mujeres con crisis epilépticas perimenstruales presentó reducción en la frecuencia de las crisis cuando recibieron clobazam 20-30 mg durante 10 días en el período perimenstrual. En un análisis posterior se observó que la respuesta favorable se mantuvo hasta el tercer año de seguimiento, cuando las pacientes recibieron nuevos ciclos de clobazam. El potencial desarrollo de tolerancia observado cuando se administra clobazam de forma continua se disminuiría si la administración es intermitente, como se observó en este estudio [42].

En general, el ajuste transitorio de dosis de medicamentos anti crisis epilépticas durante las exacerbaciones catameniales de las crisis epilépticas no se ha estudiado. Este enfoque podría no ser seguro, sobre todo con algunos medicamentos con características farmacocinéticas inestables, como la fenitoína y la carbamacepina [38].

Medicamentos anti crisis epilépticas de uso no cíclico

Existen algunos informes aislados o estudios no controlados sobre la eficacia de medicamentos anti crisis epiléptica en mujeres con epilepsia con patrón catamenial. En uno de ellos, se evaluó la eficacia de la lamotrigina, y se evidenció que la frecuencia de las crisis se redujo como mínimo a la mitad en el 66% de las pacientes. Se postula que la eficacia de la lamotrigina podría tener relación con la elevación de los niveles de progesterona detectados en este grupo de pacientes [43]. Otro estudio determinó, retrospectivamente, que el 40% de las mujeres con epilepsia con patrón catamenial, bajo régimen antiepiléptico convencional, presentó una reducción en la frecuencia de las crisis epilépticas de más del 50% y una reducción en la gravedad de las crisis del 30% cuando se les añadió acetazolamida [44].

Tratamiento hormonal

Según el régimen de administración, puede clasificarse en tratamiento hormonal cíclico y tratamiento hormonal supresor [45].

Tratamiento hormonal cíclico

El tratamiento hormonal cíclico suplementa la progesterona durante la fase lútea y la retira gradualmente antes de la menstruación. Se indica en mujeres con ciclos menstruales regulares.

La progesterona natural es el tratamiento hormonal que posee la mejor evidencia en reducir la frecuencia de crisis epilépticas con patrón catamenial. Sin embargo, la mayor parte de los estudios realizados desde varias décadas atrás poseen importantes carencias metodológicas.

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, en el que se comparó el efecto de la progesterona natural 200 mg frente a placebo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento. No obstante, se evidenció que las mujeres con exacerbación perimenstrual de crisis (C1) presentaban una mejor respuesta clínica al tratamiento con progesterona [13]. Además, un segundo análisis de este estudio encontró correlación negativa entre los niveles séricos de alopregnanolona y la frecuencia de crisis epilépticas en el período perimenstrual [46].

Teniendo en cuenta que la alopregnanolona es un neuroesteroide que potencia el efecto neuroinhibitorio de los receptores del GABA_A, se ha propuesto el uso cíclico de los análogos sintéticos de la alopregnanolona como parte del tratamiento hormonal, entre ellos, la ganaxolona. Sin embargo, sólo existen informes de casos que describen la posible eficacia de la ganaxolona en mujeres con epilepsia con patrón catamenial perimenstrual [47].

En la bibliografía se pueden encontrar otros tratamientos hormonales propuestos, como los agentes antiestrógenos; sin embargo, no existen estudios específicos en mujeres con exacerbación catamenial de crisis epilépticas [48].

Considerando lo previamente mencionado en relación con los estudios existentes sobre la eficacia del uso del tratamiento hormonal cíclico en la epilepsia con patrón catamenial, además del perfil de eventos adversos encontrado, se requiere una mayor cantidad de estudios controlados para sustentar este enfoque terapéutico.

Tratamiento hormonal supresor

El tratamiento hormonal supresor tiene por objetivo suprimir el ciclo menstrual. Se indica en mujeres con ciclos menstruales irregulares o en las que tienen ciclos menstruales regulares en las que la terapia hormonal cíclica no fue efectiva.

La depomedroxiprogesterona parenteral podría disminuir la frecuencia de crisis epilépticas cuando se administra en dosis suficientes para inducir amenorrea. Nuevamente, no existen estudios controlados al respecto. En un ensayo clínico abierto, a 14 mujeres con epilepsia con patrón catamenial farmacorresistente se les añadió acetato de medroxiprogesterona por vía oral y/o medroxiprogesterona parenteral 120-150 mg intramuscular. Se encontró una disminución en la frecuencia de crisis epilépticas del 30% mensual en promedio [49].

Los análogos de la GnRH suprimen la menstruación y las fluctuaciones hormonales, y existen pequeños informes de su uso como tratamiento anti crisis epilépticas. En un estudio de un año, donde se indicó tratamiento con triptorelina a 10 mujeres con crisis intratables durante el período perimenstrual, se encontró que tres de ellas estuvieron libres de crisis epilépticas y cinco presentaron una menor frecuencia o gravedad [50]. Otro análogo de la GnRH, la goserelina, se administró durante cuatro semanas como tratamiento de estado epiléptico catamenial en una mujer con historia de epilepsia farmacorresistente y múltiples admisiones por estado epiléptico, y se obtuvo una disminución de 10 a 3 en el número de admisiones hospitalarias por estado epiléptico [51].

Conclusiones

La epilepsia con patrón catamenial se refiere al patrón de exacerbación de crisis epilépticas durante períodos específicos del ciclo menstrual. La prevalencia es variable debido a la falta de consenso en los criterios diagnósticos. Aunque los efectos de los estrógenos, la progesterona y la alopregnanolona sobre la excitabilidad neuronal parecen mediar los patrones catameniales en las mujeres con epilepsia, los mecanismos aún no se terminan de comprender. El diagnóstico de los patrones catameniales en las mujeres con epilepsia es primariamente clínico, aunque puede complementarse con otros estudios diagnósticos. La primera opción terapéutica es la optimización del tratamiento anticrisis convencional; sin embargo, otros tratamientos no hormonales y hormonales pueden ser útiles, y es necesaria una mayor investigación para mejorar la evidencia al respecto. Asimismo, la terminología y los criterios diagnósticos de epilepsia con patrón catamenial deben uniformizarse para mejorar la identificación de casos y optimizar su manejo.

Bibliografía

↵ 1. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010; 51: 883-90.

↵ 2. Burneo JG, Tellez-Zenteno J, Wiebe S. Understanding the burden of epilepsy in Latin America: a systematic review of its prevalence and incidence. Epilepsy Res 2005; 66: 63-74.

↵ 3. Voinescu PE, Pennell PB. Delivery of a personalized treatment approach to women with epilepsy. Semin Neurol 2017; 37: 611-23.

↵ 4. Roeder HJ, Leira EC. Effects of the Menstrual Cycle on Neurological Disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2021; 21: 34.

↵ 5. Gowers W. Epilepsy and other chronic convulsive disorders. 1 ed. London: Churchill; 1881.

↵ 6. Herzog AG. Catamenial epilepsy: definition, prevalence pathophysiology and treatment. Seizure 2008; 17: 151-9.

↵ 7. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 1082-8.

↵ 8. Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis, and management. Neurology 2003; 61(6 Suppl. 2): S2-15.

↵ 9. Schelp AO, Speciali JG. Estudo clinico da epilepsia catamenial. Arq Neuro-Psiquiatr 1981; 41: 152-7.

↵ 10. Taubøll E, Lundervold A, Gjerstad L. Temporal distribution of seizures in epilepsy. Epilepsy Res 1991; 8: 153-65.

↵ 11. Kariyawasam SH, Mannapperuma U, Jayasuriya WJABN, Weerathunga J, Munasinghe K. Occurrence of menstrual cycle related seizure patterns among epileptic women attending the tertiary neurology clinics of the National Hospital of Sri Lanka. Epilepsy Res 2009; 84: 257-62.

↵ 12. Duncan S, Read CL, Brodie MJ. How common is catamenial epilepsy? Epilepsia 1993; 34: 827-31.

↵ 13. Herzog AG, Fowler KM, Smithson SD, Kalayjian LA, Heck CN, Sperling MR, et al. Progesterone vs placebo therapy for women with epilepsy: a randomized clinical trial. Neurology 2012; 78: 1959-66.

↵ 14. Reddy DS. The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy. Epilepsy Res 2009; 85: 1-30.

↵ 15. Herzog AG. Catamenial epilepsy: update on prevalence, pathophysiology and treatment from the findings of the NIH Progesterone Treatment Trial. Seizure 2015; 28: 18-25.

↵ 16. Frank S, Tyson NA. A clinical approach to catamenial epilepsy: a review. Perm J 2020; 24: 1-3.

↵ 17. Bosak M, Słowik A, Turaj W. Menstrual disorders and their determinants among women with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2018; 14: 2657-64.

↵ 18. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid metabolism in the human brain. Eur J Endocrinol 2001; 145: 669-79.

↵ 19. Landgren S, Bäckström T, Kalistratov G. The effect of progesterone on the spontaneous interictal spike evoked
by the application of penicillin to the cat’s cerebral cortex. J Neurol Sci 1978; 36: 119-33.

↵ 20. Holmes GL, Weber DA. The effect of progesterone on kindling: a developmental study. Brain Res 1984; 318: 45-53.

↵ 21. Kapur J, Joshi S. Progesterone modulates neuronal excitability bidirectionally. Neurosci Lett 2021; 744: 135619.

↵ 22. Reddy DS. Role of neurosteroids in catamenial epilepsy. Epilepsy Res 2004; 62: 99-118.

↵ 23. Joshi S, Kapur J. Neurosteroid regulation of GABA_A receptors: a role in catamenial epilepsy. Brain Res 2019; 1703: 31-40.

↵ 24. Frye CA. The neurosteroid 3α,5α-THP has antiseizure and possible neuroprotective effects in an animal model of epilepsy. Brain Res 1995; 696: 113-20.

↵ 25. Wu YV, Burnham WMI. Progesterone, 5a-dihydropogesterone and allopregnanolone’s effects on seizures: a review of animal and clinical studies. Seizure 2018; 63: 26-36.

↵ 26. Joshi S, Sun H, Rajasekaran K, Williamson J, Perez-Reyes E, Kapur J. A novel therapeutic approach for treatment of catamenial epilepsy. Neurobiol Dis 2018; 111: 127-37.

↵ 27. Shiono S, Sun H, Batabyal T, Labuz A, Williamson J, Kapur J, et al. Limbic progesterone receptor activity enhances neuronal excitability and seizures. Epilepsia 2021; 62: 1946-59.

↵ 28. Reddy DS. Neurosteroid replacement therapy for catamenial epilepsy, postpartum depression and neuroendocrine disorders in women. J Neuroendocrinol 2022; 34: e13028.

↵ 29. Reddy DS, Kim HY, Rogawski MA. Neurosteroid withdrawal model of perimenstrual catamenial epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 328-36.

↵ 30. Herzog AG. Catamenial epilepsy: current concepts of definition, prevalence, pathophysiology and treatment. Zeitschrift fur Epileptol 2015; 28: 295-303.

↵ 31. Woolley CS, McEwen BS. Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism. J Neurosci 1994; 14: 7680-7.

↵ 32. Smejkalova T, Woolley CS. Estradiol acutely potentiates hippocampal excitatory synaptic transmission through a presynaptic mechanism. J Neurosci 2010; 30: 16137-48.

↵ 33. Hojo Y, Higo S, Ishii H, Ooishi Y, Mukai H, Murakami G, et al. Comparison between hippocampus-synthesized and circulation-derived sex steroids in the hippocampus. Endocrinology 2009; 150: 5106-12.

↵ 34. Velíšková J. The role of estrogens in seizures and epilepsy: the bad guys or the good guys? Neuroscience 2006; 138: 837-44.

↵ 35. Velíšková J, De Jesus G, Kaur R, Velíšek L. Females, their estrogens, and seizures. Epilepsia 2010; 51 (Suppl. 3): S141-4.

↵ 36. Velíšková J, Velíšek L, Galanopoulou AS, Sperber EF. Neuroprotective effects of estrogens on hippocampal cells in adult female rats after status epilepticus. Epilepsia 2000; 41 (Suppl. 6): S30-5.

↵ 37. Zhang Y, Huang Y, Liu X, Wang G, Wang X, Wang Y. Estrogen suppresses epileptiform activity by enhancing Kv4.2-mediated transient outward potassium currents in primary hippocampal neurons. Int J Mol Med 2015; 36: 865-72.

↵ 38. Patel SI, Foldvary-Schaefer N. Catamenial epilepsy. In Bui B, Klein A. Women with epilepsy: a practical management handbook. Cambridge: Cambridge University Press; 2014. p. 101-12.

↵ 39. Rosciszewska D, Buntner B, Guz I, Zawisza L. Ovarian hormones, anticonvulsant drugs, and seizures during the menstrual cycle in women with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 47-51.

↵ 40. Navis A, Harden C. A treatment approach to catamenial epilepsy. Curr Treat Options Neurol 2016; 18: 30.

↵ 41. Herzog AG, Fowler KM. Sensivitity and Specificity of the association between catamenial seizure patterns and ovulation. Neurology 2008; 70: 486-7.

↵ 42. Feely M, Gibson J. Intermittent clobazam for catamenial epilepsy: tolerance avoided. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 1279-82.

↵ 43. Gilad R, Sadeh M, Rapoport A, Dabby R, Lampl Y. Lamotrigine and catamenial epilepsy. Seizure 2008; 17: 531-4.

↵ 44. Lim LL, Foldvary N, Mascha E, Lee J. Acetazolamide in women with catamenial epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 746-9.

↵ 45. Maguire MJ, Nevitt SJ. Treatments for seizures in catamenial (menstrual-related) epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2021; 2021: 1-37.

↵ 46. Herzog AG, Frye CA. Allopregnanolone levels and seizure frequency in progesterone-treated women with epilepsy. Neurology 2014; 83: 345-8.

↵ 47. McAuley J, Moore J, Reeves A. A pilot study of the neurosteroid ganaxolone in catamenial epilepsy: clinical experience in two patients. Epilepsia 2001; 42: 85.

↵ 48. Herzog AG. Clomiphene therapy in epileptic women with menstrual disorders. Neurology 1988; 38: 432-4.

↵ 49. Mattson R, Cramer J, Caldwell B, Siconolfi B. Treatment of seizures with medroxyprogesterone acetate: preliminary report. Neurology 1984; 34: 1255-8.

↵ 50. Bauer J, Wildt L, Flügel D, Stefan H. The effect of a synthetic GnRH analogue on catamenial epilepsy: a study in ten patients. J Neurol 1992; 239: 284-6.

↵ 51. Haider Y, Barnett D. Catamenial epilepsy and goserelin. Lancet 1991; 338: 1530.

Epilepsy with catamenial pattern

Abstract. Catamenial pattern epilepsy is defined as an increase in the frequency of seizures during a specific stage of the menstrual cycle compared to baseline. It has been described that around a third of women with epilepsy have a catamenial pattern. The changes in the seizure pattern would be explained by the influence of catamenial fluctuations, of female gonadal hormones on neuronal excitability. Progesterone through its metabolite allopregnanolone plays a protective role by increasing GABAergic transmission; however, its effect on brain progesterone receptors can increase neuronal excitability. The effects of estrogens are complex, they tend to increase neuronal excitability, although their effects depend on their concentration and exposure time. Three catamenial patterns of seizure exacerbation have been proposed: the perimenstrual pattern, the periovulatory pattern, and the luteal pattern. The diagnostic approach is carried out through a systematic process of 4 steps: a) clinical history of the pattern of the menstrual cycle and epileptic seizures; b) diagnostic methods to characterize the menstrual cycle and the pattern of seizures; c) check diagnostic criteria; and d) categorize the catamenial pattern. The treatment options studied require a higher level of evidence, and there is no specific treatment. Optimization of conventional antiseizure treatment is recommended as the first therapeutic option. Other therapeutic options, such as non-hormonal and hormonal treatments, could be useful in case the first therapeutic option proves to be ineffective.

Key words. Catamenial. Epilepsy. Menstrual cycle. Perimenstrual. Periovulatory. Seizures.

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