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El genetista clínico Peter S. Harper (1939-2021), experto de prestigio mundial en distrofia miotónica de tipo 1 (DM1), sostenía que, en esta enfermedad, todo lo que puede ir mal irá mal. Clásicamente, la asistencia de esta entidad se ha orientado hacia sus aspectos miológicos, cardiológicos y neumológicos. Pero el avance en su conocimiento pone de manifiesto que su extensa semiología incluye, por ejemplo, y entre otras, la esfera cognitiva, de extrema importancia en la atención clínica de estos enfermos [1]. La DM1 carece de tratamiento que modifique su evolución y su abordaje es puramente paliativo, limitado a identificar y prevenir las complicaciones tratables [2].
Recientemente se publicó en Revista de Neurología un estudio retrospectivo sobre la morbimortalidad en una serie de 107 pacientes con DM1. Se confirmaron los hallazgos de la bibliografía: predominaban las complicaciones respiratorias y cardiológicas junto con las secuelas de las frecuentes caídas. Pero también se encontró una incidencia inusualmente elevada de enfermedad tromboembólica venosa. Los autores consideraban que el posible aumento del riesgo de eventos trombóticos justificaba nuevas investigaciones, sin excluir que el incremento de la supervivencia de los pacientes explicase dicho incremento [3].
En una carta dirigida a Circulation en 2018, investigadores franceses informaban sobre la identificación de un elevado riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en pacientes con DM1. De la muestra de 2.810 casos de miopatías hereditarias, el primer factor predictivo de enfermedad tromboembólica venosa fue el diagnóstico de DM1, seguido de la edad y los antecedentes patológicos de aquélla. La relación de tasas estandarizada de enfermedad tromboembólica venosa entre la muestra y la población general francesa de la misma edad y sexo fue muy superior en la DM1 que en otras miopatías. La asociación entre DM1 y enfermedad tromboembólica venosa no se había descrito hasta entonces y se sustentó en la magnitud del riesgo de esta última observado en pacientes con DM1, en su independencia de la situación funcional muscular y en una mayoría de episodios idiopáticos. Estos episodios de enfermedad tromboembólica venosa fueron, con frecuencia, graves y mortales. Los investigadores sospechan que este riesgo elevado de tromboembolismo venoso se debe a alteraciones de la hemostasia específicas de la DM1 [4].
Para establecer la etiología de las complicaciones tromboembólicas en la DM1, el departamento de cardiología del Hôpital Cochin de París (Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Recherche Clinique Paris Descartes Necker Cochin Sainte Anne), con financiación de la Association Française contre les Myopathies (AFM_Téléthon), inició, en junio de 2018, el estudio Venous Thromboembolism in Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1-VTE), cuya finalización está prevista en diciembre de 2024 [5]. Es el primer estudio sistemático de este aspecto específico de la DM1. El objetivo de la investigación es, por una parte, determinar mediante estudios de hemostasia si existe un estado de hipercoagulabilidad en los pacientes con DM1. Por otro lado, se pretende establecer si presentan alteraciones en la expresión de los genes implicados en la coagulación.
No sería la primera vez que se identifican factores de riesgo desconocidos en la DM1 que luego se incorporan a las actividades preventivas de esta enfermedad. Analizando registros escandinavos extensos de pacientes con DM1, se hallaron incidencias inesperadamente elevadas de varios tipos de cáncer. Concretamente, la posible asociación entre DM1 y cáncer se estudió identificando a 1.658 afectados entre 1977 y 2008 en las bases de datos nacionales de Suecia y Dinamarca relativas a enfermos ingresados o ambulatorios y cruzando sus diagnósticos de forma individualizada con los correspondientes registros nacionales de cáncer. Los afectados por DM1 presentaban casi el doble de probabilidad de desarrollar cáncer que la población general, con una tasa observada de cáncer de 73,4/10.000 persona-años en comparación con una tasa esperada de 36,9/10.000 persona-años [6]. Ante las evidencias epidemiológicas, los consensos recientes para el seguimiento de la DM1 recomiendan expresamente seguir las directrices de cribado de la población general, especialmente en los cánceres de mama, testículo, cérvix y colon [7].
El esclarecimiento del espectro clínico completo de las enfermedades minoritarias es lento y dificultoso, por motivos metodológicos obvios. Mientras que H.G.W. Steinert (1875-1911) describió la DM1 en 1909, la forma congénita de la enfermedad no se identificó hasta 1960 [8]. Recordemos que el fenotipo congénito es la presentación más grave de la enfermedad y que representa la última etapa en la sucesión anticipatoria característica de esta dolencia. En cuanto al origen del propio fenómeno de anticipación, durante un tiempo se puso en duda y se consideró un artefacto carente de sustrato biológico. Hasta 1992, el mismo año en que se identificó la mutación inestable causante de la enfermedad de Steinert, no se confirmó el fundamento molecular de la anticipación [9].
Sin embargo, en la extraordinariamente extensa caracterización fenotípica de la DM1, también se han constatado alteraciones clínicamente irrelevantes. Es el caso de la disminución de las concentraciones séricas de IgG, con incremento de su degradación, que se conoce desde hace más de medio siglo. Se han descrito casos de procesos infecciosos en DM1 teóricamente relacionados con esta alteración inmunitaria [10]. Sin embargo, sigue sin demostrarse una relación causal inequívoca entre este trastorno de la inmunidad humoral y la susceptibilidad infecciosa general en la DM1, especialmente en la de tipo respiratorio.
En enfermedades de baja prevalencia como la DM1, la experiencia demuestra que son imprescindibles estudios con muestras de grandes dimensiones para poder extraer conclusiones sólidas. Se estima que la esperanza de vida de los pacientes con DM1 se reduce entre 20 y 30 años. Así pues, la identificación de cualquier factor modificable de su morbimortalidad, como puede serlo la enfermedad tromboembólica venosa, tendría el máximo interés y abriría la posibilidad de utilizar medidas preventivas.
Bibliografía
↵1. Rosado-Bartolomé A, Puertas-Martín V, Domínguez-González C, Ramos Miranda M. Alteración cognitiva en la distrofia miotónica tipo 1 (enfermedad de Steinert). Medicina de Familia SEMERGEN. (En prensa).
↵2. Gutiérrez-Gutiérrez G, Díaz-Manera J, Almendrote M, Azriel S, Eulalio-Bárcena J, Cabezudo-García P, et al. Guía clínica para el diagnóstico y seguimiento de la distrofia miotónica tipo 1, DM1 o enfermedad de Steinert. Medicina Clínica (Barcelona) 2018; 153: 82.e1-17.
↵3. Sánchez-Tejerina D, Palomino-Doza J, Valverde-Gómez M, Ruiz-Curiel A, Salguero-Bodes R, Hernández-Voth A, et al. Distrofia miotónica de tipo 1: una serie de 107 pacientes. Rev Neurol 2021; 73: 351-7.
↵4. Sochala M, Porcher R, Stojkovic T, Becane HR, Behin A, Laforet P, et al. High risk of fatal and nonfatal venous thromboembolism in myotonic dystrophy. Circulation 2018; 138: 1169-71.
↵5. Wahbi K, Duboc D. Venous thromboembolism in myotonic dystrophy type 1 (DM1-VTE). URL: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03424460?term=VTE&cond=Myotonic+Dystrophy+1&cntry=FR&city=Paris&draw=2&rank=1. Fecha última consulta: 10.04.2022.
↵6. Rosado-Bartolomé A, Sierra-Santos L, López-Rodriguez M. Cáncer y distrofia miotónica: presentación de un caso y revisión de la bibliografía. Med Fam Andal 2016; 17: 44-8.
↵7. Ashizawa T, Gagnon C, Groh WJ, Gutmann L, Johnson NE, Meola G, et al. Consensus-based care recommendations for adults with myotonic dystrophy type 1. Neurol Clin Pract 2018; 8: 507-20.
↵9. Harper PS, Harley HG, Reardon W, Shaw DJ. Anticipation in myotonic dystrophy: new light on an old problem. Am J Hum Genet 1992; 51: 10-6.
↵10. Peña-Irún A, González-Santamaría AR, Munguía-Rozadilla F, Helguera-Rebolledo F. Infección respiratoria por Pseudomona aeruginosa adquirida en la comunidad en un paciente con enfermedad de Steinert e hipogammaglobulinemia. SEMERGEN 2016; 42: 340-1.
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