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Tolerancia y respuesta a la terapia cetógena en neonatos y lactantes menores de 4 meses. Serie de casos en un centro hospitalario de Medellín, Colombia

C. Serrano-Tabares, J. Trujillo-Gómez, R.M. Morales-Gil, Y. Aguilar-Pérez, M.J. Jiménez-Villegas [REV NEUROL 2022;75:305-310] PMID: 36354299 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7510.2022134

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Volumen 75 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 2.596 | Nº de descargas del PDF 67 | Fecha de publicación del artículo 16/11/2022

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión Limitaciones Conclusión

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RESUMEN

Introducción Los estudios para terapia cetógena (TC) se han concentrado en niños mayores de 2 años y adultos. Su eficacia en lactantes se ha descrito, pero hay pocos estudios en este grupo de edad.

Pacientes y métodos Se describe una serie de casos de nueve neonatos y lactantes menores de 4 meses de edad con epilepsia refractaria que recibieron tratamiento con TC. Se evaluaron, retrospectivamente, los registros clínicos de niños tratados entre 2015 y 2021.

Resultados Se recolectaron datos de siete pacientes. Seis pacientes iniciaron con crisis epilépticas el primer día de vida, y uno, el día 45. La etiología de la epilepsia fue variada (metabólica, genética y estructural). La TC se inició tan temprano como a los 9 días de vida. La edad promedio de inicio fue los 24 días de vida. Se inició con una tasa cetógena de 1:1 o 1:2, y se progresó posteriormente a 4:1. Después de un mes de TC, 5/7 pacientes presentaron una reducción significativa en la frecuencia de las crisis (>50%) y 2/7 experimentaron un control completo. A los seis meses, 4/7 pacientes lograron un control completo y 1/7 un control >50%. Dos pacientes se perdieron en el seguimiento. No se notificaron efectos gastrointestinales que obligaran al ajuste o la suspensión de la dieta. Se notificaron hipoglucemia e hipertrigliceridemia.

Conclusión A pesar de que la evidencia en la TC en lactantes y neonatos apenas está empezando a aparecer, nuestra experiencia muestra que puede ser una buena opción terapéutica para el control de las crisis epilépticas, sin efectos adversos importantes. Existe un gran potencial de investigación en el área de la TC en lactantes y neonatos. Palabras claveCrisis neonatales Dieta cetógena Epilepsia Epilepsia neonatal Epilepsia refractaria Terapia cetógena CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO

Introducción

Las crisis epilépticas neonatales constituyen una manifestación de disfunción cerebral importante y con frecuencia conllevan una carga de pronóstico neurológico desfavorable, lo que incrementa el riesgo de desenlaces adversos de forma significativa [1]. Debido a lo anterior, en los últimos años se han realizado estudios que han intentado encontrar opciones de medicamentos novedosos y con un aceptable perfil de eventos adversos en este grupo de edad, pero hasta el día de hoy las opciones siguen siendo muy limitadas, con un porcentaje de eficacia no satisfactorio [2-4].

La terapia cetógena (TC) se emplea desde hace varios años como terapia no farmacológica de la epilepsia, y su eficacia en el manejo de la epilepsia refractaria se ha demostrado en estudios y revisiones sistemáticas [5,6]. Durante mucho tiempo, los estudios se enfocaron en niños mayores de 2 años y adultos, pero, en los últimos años, diferentes autores han descrito la seguridad y la eficacia en niños menores de esta edad [7-10]; sin embargo, siguen siendo pocos los estudios realizados en lactantes menores, y especialmente en neonatos. Las razones para ello están en relación con los requerimientos nutricionales especiales que existen a estas edades y en la posibilidad teórica de mayores efectos adversos, además de la dificultad de hacer diseños metodológicos adecuados para la experimentación en este grupo.

En 2020, Lyons et al [11] publicaron una revisión sistemática de la bibliografía acerca del uso de TC en lactantes menores de 2 años. Se incluyeron 33 artículos con 534 pacientes, con baja calidad metodológica; solamente dos de los estudios incluyeron a algún paciente menor de 28 días en el inicio de la TC. Los autores encontraron que el 59% de los lactantes presentó una mejoría >50% de las crisis y el 33% logró la libertad de crisis, y en general se presentaron pocos efectos adversos. En el mismo año, Falsaperla et al publicaron una revisión de la bibliografía y el estado del arte [12]; se incluyeron 50 artículos de TC con énfasis en menores de 2 años, y concluyeron que la TC y sus variantes son seguras y útiles en el tratamiento de la epilepsia refractaria de pacientes entre 0 y 23 meses. Ambos artículos concluyen que se requieren más estudios con calidad metodológica acerca del uso de TC en neonatos y lactantes.

No existen guías que den una directriz precisa respecto al empleo de la TC en neonatos. Contamos solamente con un consenso de expertos publicado en 2016 que aportó recomendaciones respecto al inicio y el seguimiento de la TC en lactantes [13], pero no incluye a recién nacidos. Tampoco tenemos en nuestro medio estudios que describan la utilidad de esta opción terapéutica en los primeros meses de vida. Por eso, describimos la experiencia de la Clínica Universitaria Bolivariana en la ciudad de Medellín con el uso de TC en neonatos y lactantes menores de 4 meses.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de tipo descriptivo de una serie de casos. Los coinvestigadores revisaron de manera retrospectiva las historias clínicas de pacientes neonatos y lactantes menores de 4 meses con epilepsia refractaria que recibieron TC entre 2015 y 2021 en la institución, y consignaron la información en un formulario de Excel diseñado con celdas de validación para disminuir errores de tecleado. Se obtuvo la siguiente información: antecedentes perinatales: edad gestacional al nacer, antropometría, puntuación de Apgar, características eléctricas y clínicas de las crisis epilépticas antes del inicio de la TC, etiología de la epilepsia, estado nutricional, tipo de fórmula y relación empleada al inicio y al final, impacto en el número de crisis y en el electroencefalograma después del inicio de la DC; y efectos adversos presentados: hipoglucemia, diarrea, estreñimiento, vómito, acidosis metabólica, dislipidemia, afectación de pruebas hepáticas y peso; además, se recogió información relacionada con la lactancia materna durante su realización.

Los estudios realizados fueron parte de las conductas médicas llevadas a cabo por el servicio de neurología pediátrica como parte del enfoque diagnóstico de cada paciente. A todos se les realizó un electroencefalograma, una resonancia magnética cerebral y estudios bioquímicos básicos. En los pacientes en quienes no se encontró una etiología clara de su epilepsia, se hicieron estudios metabólicos (amonio, lactato, aminoácidos cuantitativos en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, ácidos orgánicos cuantitativos en la orina y perfil de acilcarnitinas). En Colombia, el cribado neonatal para errores innatos del metabolismo no se realiza de manera rutinaria. Los estudios bioquímicos son costosos y los resultados se demoran. Por eso, se realizaron estos estudios sólo en los pacientes con sospecha de epilepsia genética o metabólica. En los pacientes en los cuales la causa de la epilepsia era clara (estructural o hipóxico-isquémica) no esperamos estos resultados, ya que retrasaban el inicio de la terapia y posiblemente empeorarían el pronóstico. La TC se indicó por neurología pediátrica de la institución al considerar que el paciente presentaba epilepsia refractaria y no existían contraindicaciones para su inicio. Se obtuvo consentimiento informado de los padres antes del inicio de la dieta. El equipo de nutrición verificó datos en relación con la antropometría, el uso de lactancia materna y requerimientos nutricionales, así como la ausencia de condiciones que contraindicaran el inicio de la TC. Se inició con fórmula en polvo con alto contenido de grasas y bajo contenido de carbohidratos. Se calculó el inicio de la dieta con tasa 1:1 o 2:1, y después de una semana se avanzó a tasa 4:1. La fórmula comercial Ketocal^® se usó en todos los pacientes excepto uno. El paciente 3 recibió Ketovolve^®. La elección de la fórmula se basó en la facilidad de su consecución en el momento de la iniciación. El paciente 1, cuya epilepsia tenía etiología genética (encefalopatía por glicina), recibió formula cetógena regular con restricción proteica de 2-2,5 g/kg/día.

El análisis estadístico fue de tipo descriptivo. Se usó Excel 2010 como programa de análisis estadístico. Para las variables cualitativas, se expresaron en frecuencias relativas y absolutas. Para las variables cuantitativas, se expresaron en media con su desviación estándar si tenían distribución normal; en caso contrario, se expresaron como mediana y rango intercuartílico. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Clínica Universitaria Bolivariana.

Resultados

Se ingresó a siete pacientes en el estudio. Todos fueron recién nacidos a término con peso adecuado al nacer. Todos los pacientes presentaron crisis epilépticas el primer día de vida, excepto uno, que empezó a los 45 días. Todos los pacientes presentaron crisis epilépticas frecuentes, de ocurrencia diaria o varias veces a la semana. Los datos demográficos y las características clínicas se presentan en la tabla. La etiología de la epilepsia fue heterogénea.

Tabla. Características clínicas y demográficas.
	Paciente 1	Paciente 2	Paciente 3	Paciente 4	Paciente 5	Paciente 6	Paciente 7
Peso al nacer (gramos)	3.400	3.700	3.250	2.480	4.050	2.985	3.505
Edad en la primera crisis epiléptica	Día 1	Día 45	Día 1	Día 1	Día 1	Día 1	Día 1
Tipo de crisis epiléptica	Clínicas-eléctricas/clónicas, mioclónicas, tónicas	Clínicas-eléctricas/espasmos epilépticos	Clínicas-eléctricas/clónicas, tónicas	Clínicas-eléctricas/tónicas	Clínicas-eléctricas/clónicas	Clínicas-eléctricas/tónicas, clónicas	Crisis eléctricas predominantes/tónicas, clónicas, espasmos
Frecuencia de crisis antes de la TC	3-4 veces a la semana	Diarias	Diarias	Diarias	Diarias	Diarias	Diarias
Etiología de la epilepsia	Metabólica (encefalopatía por glicina)	Desconocida	Genética (mutación de KCNQ2)	Desconocida	Estructural (encefalomalacia multiquística secundaria a asfixia perinatal)	Estructural (encefalomalacia multiquística secundaria a asfixia perinatal)	Estructural (paquigiria extensa)
Medicamentos anticonvulsivantes predieta	FNB, LVT	FNB, LVT, VGB, OXC	FNB, LVT, CBZ, VGB, AV, TPM	FNB, LVT, TPM	FNB, LVT, TPM	FNB, LVT, VGB, CBZ	FNB, LVT
Edad de inicio de la TC (días)	40	120	40	24	17	24	9
Relación de la TC inicial/final	1:1/4:1	1:1/4:1	1:1/3:1	1:1/4:1	1:1/4:1	1:1/4:1	2:1/4:1
Vía de administración	Sonda nasogástrica	Oral	Oral	Oral	Sonda nasogástrica	Sonda nasogástrica	Sonda nasogástrica
Efectos adversos	Ninguno	Hipertrigliceridemia leve	Hipoglucemia	Ninguno	Ninguno	Ninguno	Ninguno
Control de crisis después de la dieta cetógena
A la semana	>50% (la encefalopatía mejoró)	>50%	100%	>50% (la encefalopatía mejoró)	>50%	>50%	>50%
Al mes	>50%	100%	100%	> 50%	>50%	>50%	>50%
A los seis meses	>50%	100%	100%	100%	Se perdió en el seguimiento por motivos socioeconómicos	Abandono de la terapia por decisión de la madre	100%
AV: ácido valproico; CBZ: carbamacepina; FNB: fenobarbital: LVT: levetiracetam; OXC: oxcarbacepina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina.

El promedio de edad de inicio de la TC fue a los 24 días de vida, con un rango entre los 9 días y los 4 meses. Seis de los pacientes estaban hospitalizados en el momento del inicio de la TC y uno de ellos se inició ambulatoriamente. De los siete pacientes, cuatro estaban recibiendo lactancia materna en el inicio de la TC, la cual se continuó con leche materna extraída, mientras la terapia tuviera una tasa cetógena 1:1 o 2:1. Ésta se suspendió en el momento de avanzar a la tasa 4:1 por el contenido de carbohidratos que exige esta relación. Se inició la TC con una relación 1:1 en seis pacientes y 2:1 en un paciente, y se ascendió hasta 4:1 en todos los pacientes menos en uno, en el que se llegó hasta la relación 3:1.

Todos los pacientes ingresaron a un programa de TC. Cada mes se realizó seguimiento por nutrición, en cada visita se indagó por el control de las crisis, la tolerancia y la adhesión a la TC, y se realizó una evaluación del estado nutricional. De los siete pacientes, dos no continuaron con la TC. Uno de ellos (paciente 6) la suspendió por decisión de la madre a los 2 meses de vida, pero sin notificar efectos adversos. Adicionalmente, en la paciente 5, no se logró realizar adecuadamente el seguimiento después de los 2 meses de vida por dificultades con su seguridad social.

Al mes de inicio de la TC, 5/7 pacientes presentaron mejoría parcial (>50% de las crisis), y 2/7, mejoría completa (el 100% de las crisis). A los seis meses, se tenían datos de cinco pacientes. Cuatro presentaron mejoría completa de las crisis epilépticas, y uno, mejoría parcial. Adicionalmente, en dos pacientes (pacientes 1 y 4) se logró identificar también una mejoría en el estado de alertamiento y de la encefalopatía de base.

En cuanto a los efectos adversos, ninguno notificó intolerancia gastrointestinal significativa que requiriera ajustes o suspensión de la TC. Un paciente describió episodios de hipoglucemia leve asociados a vómito en el inicio de la dieta, que no tuvo recurrencia (paciente 3). Se obtuvieron datos de perfil lipídico en el seguimiento en 4/7 pacientes, de los cuales sólo en uno se observó hipertrigliceridemia leve (paciente 2).

Discusión

En esta serie de casos describimos la experiencia con el uso de TC en siete pacientes, en su mayoría neonatos, con epilepsia de inicio el primer día posnatal que rápidamente cumplieron criterios de refractariedad y con inicio de la TC durante las primeras 6 semanas de vida en 6/7 pacientes, con una buena respuesta inicial en todos y efectos adversos leves, ninguno que llevara a la suspensión del tratamiento. Ningún paciente requirió reducción o suspensión de la TC.

La etiología de la epilepsia en nuestro grupo de pacientes fue variada, lo que apoya la utilidad de la TC para el tratamiento de la epilepsia refractaria de diversas etiologías. La decisión de iniciar la TC se tomó según la identificación de la etiología y el fallo de los medicamentos anticrisis, buscando controlar las crisis epilépticas e impactar en el neurodesarrollo.

Recientemente, Dressler y Trimmel-Schwahofer [8] describieron 20 estudios de TC en niños, que incluyeron también niños menores de un año de vida, pero no se incluyeron neonatos. Se incluyeron informes de casos y estudios de cohorte, y encontraron una reducción >50% de las crisis en el 48-80% de los pacientes y libertad de crisis en el 14-54%. Se describieron pocos efectos adversos. Esta publicación no informa de un análisis completo del perfil de efectos adversos en menores de 12 meses.

Thompson et al [9] describieron el uso de TC en cuatro lactantes menores en una unidad de cuidados intensivos neonatales. La edad mínima de inicio de la dieta fue 6 semanas. Informaron de mejoría subjetiva de las crisis en tres ellos y un bajo perfil de efectos adversos en todos. Le Pichon et al [14], en un estudio de cohorte en el cual incluyeron a nueve lactantes con epilepsia refractaria, con edades entre 1 y 13 meses, describieron la experiencia con el uso de TC y el empleo simultáneo de leche materna. Encontraron que cuatro de ellos tuvieron una disminución >50% de las crisis en la primera visita, tres presentaron una mejoría completa de las crisis y en uno no se encontró respuesta. La dieta se toleró bien en general, aunque un niño requirió hospitalización por acidosis y deshidratación. Estos datos son similares a los nuestros en cuanto a reducción de crisis, tolerancia y pocos efectos adversos.

Nosotros iniciamos la TC el primer mes de vida en cuatro de los pacientes, incluso tan temprano como al día 9 de vida en uno de ellos, con una mejoría significativa en todos. En la bibliografía son escasos los estudios que han incluido a pacientes con inicio de TC durante el primer mes de vida, y en nuestro conocimiento, no hay informes de inicio a edad tan temprana. En nuestros pacientes, logramos un control de las crisis que superó el 50% de forma temprana y segura. Los dos pacientes que abandonaron el tratamiento no lo hicieron por efectos secundarios, sino por decisiones parentales o dificultades para la entrega de la fórmula por parte de su asegurador. Adicionalmente, la administración de la dieta fue fácil a través de fórmulas lácteas comerciales y con un incremento de la relación según la tolerancia metabólica y gastrointestinal.

Resaltamos, además, que en dos pacientes se logró identificar una mejoría significativa en el estado de alertamiento. Esto es importante, ya que se ha demostrado que los efectos positivos de la TC van más allá del control de las crisis epilépticas [15,16]. Esto puede explicarse por los múltiples mecanismos de acción que se han descrito y que van más allá de la producción de cetosis [17].

Los efectos secundarios fueron poco frecuentes. Se presentó hipoglucemia e hipertrigliceridemia leve, cada una en un paciente. Fueron temporales y no requirieron suspensión de la terapia. La hipoglucemia suele ser más frecuente en el inicio de la TC [13,18]. De igual manera, la dislipidemia suele presentarse de forma más frecuente en las primeras semanas de su uso, y normalmente cede en los siguientes meses [19,20].

Limitaciones

Reconocemos varias limitaciones en nuestro estudio. Las principales son el pequeño número de pacientes y el carácter retrospectivo del estudio, así como la pérdida de dos de los pacientes en el seguimiento.

Adicionalmente, nos tuvimos que enfrentar a una realidad inherente al sistema de salud de nuestro país, y es que actualmente la TC no se encuentra fácilmente disponible. Esto genera dificultades en cumplimiento de la terapia y puede desmotivar su uso en pacientes que podrían beneficiarse de ella, lo que pone de manifiesto la necesidad de informar de las experiencias tempranas. Se requieren más estudios como éste que permitan su aprobación universal.

Conclusión

En esta serie de casos pudimos mostrar una experiencia exitosa con el uso de TC en neonatos y lactantes menores. Si bien está claro que éste es apenas un estudio inicial de un número bajo de pacientes, es muy valioso poder mostrar que, de una manera rápida y segura, se logró un buen control de las crisis epilépticas, sin efectos secundarios graves. Es importante continuar la investigación en el uso de TC en neonatos y lactantes menores en estudios prospectivos y con mayor número de pacientes, considerando el seguimiento a largo plazo de control de crisis, neurodesarrollo, estudios de laboratorio, electroencefalograma y neuroimágenes. La publicación de estos datos puede promover el uso de la terapia en edades más tempranas.

Bibliografía

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Tolerance and response to ketogenic therapy in neonates and infants younger than 4 months. Case series in a hospital center in Medellín, Colombia

Introduction. Ketogenic therapy (KT) studies have focused in children older than 2 years and adults. Recently its efficacy in infants has been reported, but there are few studies in this age group.

Patients and methods. We report a case series of nine newborn and children younger than 4 months of age with refractory epilepsy treated with KT. We retrospectively reviewed charts of children treated at our center between 2015-2021.

Results. Data was collected on seven patients. Six patients began having seizures on day one of life, one had seizures starting on day 45. Different epilepsy etiologies were found. KT was started as soon as 9 days of life. The average age at which ketogenic therapy was started was 24 days of life. Initially, the diet was started at 1:1 or 2:1 ratio, and was progressed to a 4:1 ratio. After one month of KT 5/7 patients experienced a significant reduction in seizure frequency (>50%) and 2/7 had complete seizure control. At six months, 4/7 patients achieve complete seizure freedom and 1/7 had >50% seizure reduction. Two patients were lost to follow-up. None of our patients reported gastrointestinal side effects that required diet adjustments. One patient had mild and one mild hypertriglyceridemia.

Conclusion. Even though evidence about KT in young children are starting to emerge, our experience shows it can be successful in controlling seizure burden without considerable adverse effects. There is great research potential regarding KT in young children.

Key words. Epilepsy. Ketogenic diet. Ketogenic therapy. Neonatal epilepsy. Neonatal seizures. Refractory epilepsy.

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