Nota Clínica

Síndrome de rotura de Varsovia: una causa de microcefalia congénita y sordera neurosensorial

I. Arroyo-Carrera, M. Solo de Zaldívar-Tristancho, V.D. García Navas-Núñez, A. Ramajo-Polo, M. Gutiérrez-Agujetas [REV NEUROL 2023;76:111-115] PMID: 36703504 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7603.2022165 OPEN ACCESS
Volumen 76 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 2.936 | Nº de descargas del PDF 55 | Fecha de publicación del artículo 01/02/2023
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El síndrome de rotura de Varsovia es una alteración genética muy poco frecuente originada por variantes patógenas bialélicas en el gen DDX11, implicado en la cohesión de las cromátidas hermanas, que pertenece al grupo de las cohesinopatías. Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, con otras manifestaciones menos frecuentes: dismorfia facial, anomalías esqueléticas, cardíacas, cutáneas y genitourinarias.

Caso clínico Presentamos a un varón con las manifestaciones cardinales del síndrome: bajo peso en el nacimiento, microcefalia congénita grave y sordera neurosensorial con agenesia de los nervios cocleares. También presenta cardiopatía, hipospadias, criptorquidia, anomalía cutánea y pies planos. En el exoma se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), heredadas cada una de un progenitor.

Conclusión Revisamos a los 23 pacientes descritos con el síndrome en la bibliografía, tanto desde el punto de vista clínico como desde el genético. Analizamos el significado etiopatógeno de las variantes de nuestro caso basándonos en los datos moleculares y las funciones celulares de DDX11 de los estudios publicados. Debido al solapamiento clínico con los síndromes con rotura cromosómica y las cohesinopatías, debemos realizar el diagnóstico diferencial con estas entidades, fundamentalmente la anemia de Fanconi, el síndrome de rotura de Nijmegen, el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Roberts. En la práctica clínica, debemos sospechar este síndrome en el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia grave y sordera neurosensorial.
Palabras claveAnomalías coclearesCohesinopatíasDDX11MicrocefaliaSíndrome de rotura de VarsoviaSíndromes de rotura cromosómica
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


El síndrome de rotura de Varsovia es una enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente debida a variantes patógenas bialélicas en el gen que codifica la helicasa de ADN DDX11 [1,2]. Pertenece al grupo de las cohesinopatías, patologías originadas por variantes patógenas en genes que codifican subunidades del complejo de la cohesina o proteínas con papeles reguladores en el proceso de cohesión de las cromátidas hermanas. DDX11 actúa como regulador de la cohesión y es importante para el pareado funcional en la síntesis del ADN y el establecimiento de la cohesión en las horquillas de replicación [1].

Clínicamente se caracteriza por la tríada de retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, presente en todos los pacientes descritos [2-9]. Otras manifestaciones son dismorfia facial, anomalías esqueléticas y cardíacas, y alteraciones de pigmentación cutánea y genitourinarias. En un porcentaje de pacientes se ha demostrado en el estudio citogenético de células tratadas con diepoxibutano y mitomicina C defectos de cohesión de las cromátidas hermanas, y presentan un incremento de roturas cromosómicas con división prematura del centrómero y separación prematura de las cromátidas [2-6,8].

Hasta la fecha hemos identificado 23 casos de síndrome de rotura de Varsovia en la bibliografía. El primer caso, en 2010, fue un niño de Varsovia estudiado en Ámsterdam [3] con aumento de roturas cromosómicas, en el que se identificaron variantes bialélicas en el gen DDX11, causantes del fenotipo celular alterado del paciente en los estudios funcionales realizados. El origen del paciente y el hallazgo citogenético originaron la denominación del síndrome.

Aunque hay descritos pacientes con diferentes orígenes étnicos, no hemos encontrado en la bibliografía ningún paciente español, y sólo un caso es de origen latinoamericano, uruguayo [2]. Presentamos a un paciente español con las manifestaciones cardinales del síndrome en el que se han identificado dos variantes probablemente patógenas en heterocigosis en el gen DDX11, heredadas cada una de uno de sus progenitores.
 

Caso clínico


Varón, nacido de segunda gestación espontánea de madre de 40 años, padre de 51. Sin consanguinidad. Sin historia familiar. Embarazo controlado de curso normal. Triple cribado del primer trimestre de riesgo bajo. Serología de infección connatal negativa, con rubéola inmune. Ecografías prenatales sin alteraciones. Cesárea a las 28 semanas por sospecha de pérdida de bienestar fetal. Peso en el nacimiento, 710 g (P 3-10). Longitud, 35 cm (P 10-25). Perímetro cefálico, 21 cm (<<P 3). Fenotipo microcéfalo expresivo, facialmente frente con inclinación hacia atrás, diámetro bifrontal estrecho, ojos prominentes, hendiduras palpebrales con inclinación hacia arriba, hipoplasia de alas nasales y pabellones auriculares en proporción grandes; el resto normal, excepto una lesión hipopigmentada en la espalda que sigue las líneas de Blaschko, hipospadias peneano, criptorquidia bilateral y soplo cardíaco. Sin morbilidad neonatal grave. No pasó el cribado auditivo en ambos oídos.

Estudios realizados: serología de infección connatal negativa (lúes, toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes simples 1 y 2, parvovirus B19, enterovirus, parechovirus y Zika). Ecocardiografía-Doppler: comunicación interventricular muscular (1,5 mm), no restrictiva. Ecografías cerebrales seriadas sin alteraciones. Estudio oftalmológico: sin signos de coriorretinitis. Resonancia magnética cerebral (35 semanas): sin hallazgos patológicos, girificación normal para su edad, sin alteración de la migración, leve aumento del espacio extraaxial. Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral: ondas desestructuradas en ambos oídos, no se observa onda V a 100 dB, diagnósticas de hipoacusia profunda bilateral (Figura). Tomografía axial computarizada y resonancia de los oídos: cócleas hipoplásicas con cavidad común en ambos oídos y agenesia del nervio coclear bilateral. Array de hibridación genómica comparada (KaryoNIM® 180K): arr(1-22)x2,(XY)x1. Exoma clínico trío con el análisis de 9.447 genes, incluyendo todos los genes asociados a enfermedad según la OMIM en la fecha del estudio (método de captura, SureSelectXT Human All EXon V6 Agilent Technologies; amplificación y secuenciación, plataforma Ilumina HiSeq; profundidad media de lectura, 153,94×; y cobertura, ≥20× 97,81%): se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), la primera heredada del padre y la segunda de la madre. Se han identificado tres variantes en heterocigosis, de herencia paterna, dos de significado incierto, y una probablemente patógena, en diferentes genes no compatibles con el fenotipo y/o el patrón de herencia.

 

Figura. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral del paciente, en los que se observan ondas desestructuradas en ambos oídos, sin observarse onda V a 100 dB, diagnósticos de hipoacusia profunda bilateral.






 

Evolución: ante la malformación coclear con agenesia de los nervios, se colocó un implante de tronco con respuesta auditiva funcional muy parcial. Actualmente, a los 4 años, sólo emite algún sonido diferencial muy básico. Sí presenta muy buena intencionalidad con los objetos, tiene autonomía para comer y vestirse solo, hace puzles de nueve piezas y se integra en el juego social. Desarrollo motor, grueso y fino, adecuado para su edad. Otros problemas evolutivos: comunicación interventricular sin repercusión hemodinámica y evolución espontánea al cierre. Hipospadias, intervenido en dos ocasiones. Pies planos laxos pronados tratados con ortesis y posteriormente con plantillas. Inicio epiléptico a los 3,5 años, buen control con levetira­cetam sin nuevas crisis. Resonancia cerebral a los 4 años normal. Antropometría (4 años): peso, 16,2 kg (–0,73 desviaciones estándar); talla, 104,5 cm (–0,45 desviaciones estándar); y perímetro cefálico, 40 cm (–8,97 desviaciones estándar).
 

Discusión


La tríada retraso del crecimiento pre-, y en la mayoría de los casos también posnatal, microcefalia y sordera neurosensorial representa las manifestaciones clínicas cardinales del síndrome. La dismorfia facial, la clinodactilia y las alteraciones de pigmentación de la piel están presentes en la mayoría de los casos. Otras manifestaciones en un número menor de casos son anomalías esqueléticas, cardíacas y genitourinarias, presentes en nuestro paciente. Evolutivamente, la mayoría de los casos presentan discapacidad intelectual no sólo en relación con la sordera, y los pacientes precisan implantes cocleares, o en el tronco, cuando asocian hipoplasia del nervio, como en nuestro caso. La tabla I resume los fenotipos clínicos de los pacientes de la bibliografía [2-9] y de nuestro paciente.

Por lo tanto, el síndrome de rotura de Varsovia presenta una expresividad clínica variable y se solapa clínicamente tanto con los síndromes de rotura cromosómica como con las cohesinopatías. El mayor solapamiento, que constituyó la sospecha diagnóstica en el primer paciente descrito [3], es la anemia de Fanconi, otro síndrome de inestabilidad cromosómica, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de anemia. También se solapa con el síndrome de rotura de Nijmegen, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de inmunodeficiencia grave y ningún paciente de los descritos ha desarrollado cáncer. El caso de más edad con síndrome de rotura de Varsovia falleció a los 64 años sin evidencia de cáncer [2]. El espectro clínico del síndrome de rotura de Varsovia también se solapa con el síndrome de Cornelia de Lange y con el síndrome de Roberts, dos cohesinopatías, y se diferencia en la no presencia de reducción de los miembros, sí presente en ambos.

Nuestro paciente presenta de forma muy expresiva la tríada clínica característica: microcefalia, retraso del crecimiento prenatal y sordera neurosensorial. También presenta cardiopatía, hipospadias, alteración cutánea y pies planos. La epilepsia, presente en nuestro caso, está descrita en cinco pacientes de la bibliografía [2,7,9], así como diferentes anomalías en la neuroimagen en ocho casos [2,7,9], no presentes en nuestro paciente (Tabla I).

 

Tabla I. Manifestaciones clínicas de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia de la bibliografía.
       

Nuestro caso

% total especificados


Sexo
 

12 varones

11 mujeres

 

Varón

54%, varones 46%, mujeres


Origen
 

11 europeos (46%)

7 árabes

(29%)

2 estado-unidenses

(8%)

2 judíos askenazíes (8%)

1 uruguayo

(4%)

 


No

NE

Nuestro caso

% del total especificados


Consanguinidad
 

7

16

 

No

29%


Microcefalia
 

23

0

 


24/24 (100%)


Retraso del crecimiento intrauterino
 

20

0

3


21/21 (100%)


Sordera
 

21

0

2 (fetos)


22/22 (100%)


Frente con inclinación hacia atrás
 

16

0

7


17/17 (100%)


Epicanto
 

14

3

6

No

14/18 (78%)


Nariz bulbosa
 

11

0

12

No

11/12 (92%)


Retrognatia
 

16

1

6

No

16/18 (89%)


Narinas pequeñas
 

9

1

13


10/11 (91%)


Orejas pequeñas/displásicas
 

9

2

12

No

9/12 (75%)


Clinodactilia
 

14

2

7

No

14/17 (82%)


Alteraciones cutáneas
 

15

4

4


16/20 (80%)


Anomalías esqueléticas
 

7a

3

13

b

8/11 (73%)


Cardiopatía
 

5c

6

12

d

6/12 (50%)


Anomalías genitourinarias
 

4e

4

15

f

5/9 (56%)


Hipotiroidismo congénito
 

5

1

17

No

5/7 (71%)


Anomalía cerebral
 

8

1

14

No

8/10 (80%)


Discapacidad intelectual
 

19

1

3


20/21 (95%)


Epilepsia
 

5

3

15


6/9 (67%)


NE: no especificado. a Hipoplasia de los pulgares. Hipoplasia del peroné. Pies equinos varos. Craneosinostosis. Acortamiento primer metacarpiano bilateral. Limitación bilateral a la extensión de los codos. Luxación del codo; b Pies planos laxos pronados; c Comunicación interventricular (dos). Tetralogía de Fallot. Persistencia del ductus arterioso. Comunicación interauricular; d Comunicación interventricular; e Riñón displásico. Riñón multiquístico. Hipospadias. Criptorquidia. f Hipospadias. Criptorquidia.

 

En la tabla II se describen las variantes en el gen DDX11 de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia [2-9].

 

Tabla II. Variantes descritas en los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia.

Referencia

Casos

Variante 1

ADN

Proteína

Variante 2

ADN

Proteína

Homocigosis


2

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3

Pacientes 4 y 5

Pacientes 6 y 7

c.169G>C

c.1403dupT

c.1930G>A

c.2571C>A

c.1946-1948del

p.G57R

p.S469V fs*31

p.V644M

p.S857R

p.G650del

c.2692-1G>A

c.419G>A

c.2114G>A

c.1672C>T

c.1763-1G>C

p.K897_F898ins25

p.R140Q

p.C705Y

p.R558*

p.G588A fs*6

No

No

No

No

No


3
 

Paciente 1

c.2271+2T>C

p.C754P fs*9

c.2689-2691del

p.K897del

No


4
 

Pacientes 1, 2 y 3

c.788G>A

p.R263Q

c.788G>A

p.R263Q



5
 

Paciente 1

c.638+1G>A

Splicing

c.1888delC

p.R630F fs*23

No


6
 

Pacientes 1 y 2

c.1523T>G

p.L508R

c.1949-1G>A

Splicing

No


7
 

Paciente 1

Paciente 2

Pacientes 3 y 4

Paciente 5

c.606delC

c.1133G>C

c.2576T>G

c.2638dupG

p.Y202*

p.R378P

p.V859G

p.A880G fs*94

c.2372G>A

c.1133G>C

c.2576T>G

c.2638dupG

p.R791Q

p.R378P

p.V859G

p.A880G fs*94

No





8
 

Pacientes 1 y 2

c.2507T>C

p.L836P

c.907-920del

p.K303E fs*22

No


9
 

Pacientes 1 y 2

c.1763-1G>C

Splicing

c.1763-1G>C

Splicing



Nuestro caso
 

Paciente 1

c.1403dup

p.S469V fs*32

c.2371C>T

p.R791W

No


 

En los casos con estudio funcional se han identificado niveles de expresión de la proteína DDX11 significativamente disminuidos, lo que sugiere que al menos uno de los alelos patógenos es hipomórfico y codifica una proteína con actividad parcial [2-4,7-9]. Su etiopatogenia no se conoce bien, debido, fundamentalmente, a la ausencia de modelos animales de la enfermedad, el modelo de ratón knock-out presenta letalidad embrionaria; y al conocimiento limitado de las funciones celulares de DDX11 [1,2,7,8]. El hallazgo en células humanas de que la carga de cohesina en la cromatina está promovida por DDX11 [10] postula un papel principal de esta helicasa de ADN en el despliegue de los programas de transcripción de genes evolutivamente conservados durante el desarrollo embrionario.

Las dos variantes presentes en nuestro paciente, clasificadas como probablemente patógenas según los criterios del American College of Medical Genetics/Association for Molecular Pathology, concuerdan con el fenotipo. La primera, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32), es una duplicación de un nucleótido que desplaza el marco de lectura originando un codón de parada 31 aminoácidos después. La segunda, c.2371C>T; p.(Arg791Trp), es un cambio de nucleótido que condiciona una sustitución de aminoácido; una sustitución en la misma posición proteica está presente en otro paciente de la bibliografía [7], aunque el aminoácido que origina es glutamina en lugar de triptófano. Este aminoácido está situado en la vecindad de la caja conservada helicasa V, y se postula su mutación altamente deletérea para la función proteica [1]. Con estos datos, aun sin haber realizado estudios funcionales en nuestro paciente, podemos postular una alteración importante de la función proteica, origen del fenotipo.

Aunque el gen DDX11 puede actuar como supresor tumoral, no se ha descrito la presencia de cáncer en ningún paciente de la bibliografía [2-9], por lo que, en el momento actual, no hay evidencia para establecer un protocolo de seguimiento anticipatorio de tumores en estos pacientes.

Clínicamente, debemos sospechar este síndrome de rotura de Varsovia desde el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino y microcefalia grave en el que hayamos descartado otras causas etiológicas no genéticas, sobre todo si, además, no pasa el cribado auditivo, y asegurarnos de que si la estrategia de diagnóstico genético es un exoma dirigido a genes causales de microcefalia congénita, éste incluye el gen DDX11.

 

Bibliografía
 


 1. Santos D, Mahtab M, Boavida A, Pisani FM. Role of the DDX11 DNA helicase in Warsaw breakage syndrome etiology. Int J Mol Sci 2021; 22: 2308.

 2. Van Schie JJM, Faramarz A, Balk JA, Stewart GS, Cantelli E, Oostra AB, et al. Warsaw breakage syndrome associated DDX11 helicase resolves G-quadruplex structures to support sister chromatid cohesion. Nat Commun 2020; 11: 4287.

 3. Van der Lelij P, Chrzanowska KH, Godthelp BC, Rooimans MA, Oostra AB, Stumm M, et al. Warsaw breakage syndrome, a cohesinopathy associated with mutations in the XPD helicase family member DDX11/ChlR1. Am J Hum Genet 2010; 86: 262-6.

 4. Capo-Chichi JM, Bharti SK, Sommers JA, Yammine T, Chouery E, Patry L, et al. Identification and biochemical characterization of a novel mutation in DDX11 causing Warsaw breakage syndrome. Hum Mutat 2013; 34: 103-7.

 5. Bailey C, Fryer AE, Greenslade M. Warsaw breakage syndrome – a further report, emphasising cutaneous findings. Eur J Med Genet 2015; 58: 235-7.

 6. Eppley S, Hopkin RJ, Mendelsohn B, Slavotinek AM. Clinical report: Warsaw breakage syndrome with small radii and fibulae. Am J Med Genet A 2017; 173: 3075-81.

 7. Alkhunaizi E, Shaheen R, Bharti SK, Joseph-George AM, Chong K, Abdel-Salam GMH, et al. Warsaw breakage syndrome: further clinical and genetic delineation. Am J Med Genet A 2018; 176: 2404-18.

 8. Bottega R, Napolitano LMR, Carbone A, Cappelli E, Corsolini F, Onesti S, et al. Two further patients with Warsaw breakage syndrome. Is a mild phenotype possible? Mol Genet Genom Med 2019; 7: e639.

 9. Rabin R, Hirsch Y, Johansson MM, Ekstein J, Zeevi DA, Keena B, et al. Study of carrier frequency of Warsaw breakage syndrome in the Ashkenazi Jewish population and presentation of two cases. Am J Med Genet A 2019; 179: 2144-51.

 10. Cortone G, Zheng G, Pensieri P, Chiappetta V, Tatè R, Malacaria E, et al. Interaction of the Warsaw breakage syndrome DNA helicase DDX11 with the replication fork-protection factor timeless promotes sister chromatid cohesion. PLoS Genet 2018; 14: e1007622.

 

Warsaw breakage syndrome: an etiology for congenital microcephaly and sensorineural deafness


Introduction. Warsaw breakage syndrome is a very rare genetic disorder due to biallelic pathogenic variants in DDX11 gene, with a role in the sister chromatid cohesion process, and classified in the cohesinophaties group. It is characterized by the clinical triad of growth restriction, microcephaly and sensorineural deafness. Additional, but less frequent features, are facial dysmorphism, and skeletal, heart, skin and genitourinary anomalies.

Case report. We report a boy with the cardinal features of the syndrome: prenatal growth restriction, severe congenital microcephaly, and sensorineural deafness with cochlear nerves agenesis. He also has a cardiac anomaly, hypospadias, cryptorchidism, skin abnormality, and pes planus. The exome yielded two heterozygous likely pathogenic variants in the DDX11 gene, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) and c.2371C>T; p.(Arg791Trp), inherited in trans from the parents.

Conclusion. We review the clinical and genetic data of the 23 reported cases with the syndrome in the literature and analyze the etiopathogenic interpretation of our case variants based on the molecular and cellular functions of DDX11 described. Due to the clinical overlap with the chromosomal breakage syndromes and cohesinopathies we must make the differential diagnosis with these entities, overall, with Fanconi anemia, Nijmegen breakage syndrome, Cornelia de Lange syndrome and Roberts syndrome. In clinical practice we must think in Warsaw breakage syndrome in the neonatal period in a patient with intrauterine growth restriction, severe microcephaly, and sensorineural deafness.

Key words. Chromosome breakage syndromes. Cochlear anomalies. Cohesinopathies. DDX11. Microcephaly. Warsaw breakage syndrome.
 

 

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