Original

Hacia una definición fisiológica positiva de los núcleos cerebrales profundos en humanos

J. Pastor, L. Vega-Zelaya, C.V. Torres, M. Navas-García, L. López-Manzanares [REV NEUROL 2022;75:369-376] PMID: 36514203 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7512.2022187 OPEN ACCESS
Volumen 75 | Número 12 | Nº de lecturas del artículo 2.813 | Nº de descargas del PDF 115 | Fecha de publicación del artículo 16/12/2022
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El registro con microelectrodos en la estimulación cerebral profunda (ECP) ha demostrado una gran utilidad. Es posible mejorar su eficiencia caracterizando las propiedades de los potenciales de acción extracelulares (PAE).

Pacientes y métodos Hemos analizado registros de nueve pacientes operados por epilepsia o agresividad bajo anestesia general. Se han determinado las propiedades de los PAE de los núcleos talámicos centromediano, ventral intermedio, ventrocaudal e hipotalámico posteromedial.

Resultados Hemos analizado 706 células talámicas y 142 hipotalámicas. La proporción de tipos celulares resultó específica de cada núcleo celular. El tipo celular más frecuente fue P1P2N1 (59,5%), seguido por N1P1N2 (23,1%). La primera fase del PAE es altamente variable. Las propiedades de las fases del PAE de la misma morfología difieren altamente entre núcleos.

Conclusiones Hemos demostrado que diversos núcleos cerebrales profundos tienen propiedades específicas de la morfología de los PAE. Esto permitirá una mejora en la localización de estos núcleos durante la ECP.
Palabras claveCélulas hipotalámicasCélulas talámicasEstimulación cerebral profundaNúcleos talámicosPotenciales de acción extracelularesRegistro con microelectrodos
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Introducción


La estimulación cerebral profunda (ECP) ha demostrado una gran eficacia en el tratamiento de diferentes patologías, como la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial, la distonía, etc. [1,2]. La identificación correcta del blanco es fundamental para obtener una óptima respuesta funcional, minimizar los efectos secundarios y prolongar la vida útil de la batería. El registro con microelectrodos se ha empleado en la identificación de dichas estructuras, y ha contribuido a los resultados funcionales y aumentado el conocimiento fisiopatológico [3,4], aunque su utilización se ha visto discutida en los últimos años [5-9].

La cirugía de núcleos como el subtalámico, o el ventrocaudal o el ventral intermedio del tálamo, suele realizarse con el paciente despierto, de modo que, además del registro con microelectrodos, pueden emplearse otras técnicas para la identificación del núcleo [10,11]. Sin embargo, en caso de estimulación del núcleo posteromedial del hipotálamo, la cirugía debe realizarse bajo anestesia general. En estos casos, la identificación mediante registro con microelectrodos es la herramienta fundamental.

A pesar de que existen sólidos argumentos teóricos y procedentes de la neurofisiología básica sobre la especificidad de la morfología del potencial de acción en diferentes tipos celulares [12-16], el registro con microelectrodos en la ECP ha ignorado ampliamente esta posibilidad, porque ha considerado el potencial de acción extracelular (PAE) como una variable binaria que indica la presencia o ausencia de dicho potencial. De hecho, hasta hace muy poco tiempo, apenas se había prestado atención a la morfología de los PAE registrados en humanos [17-19].

Hasta el momento, no se han comparado las propiedades electrofisiológicas de neuronas procedentes de núcleos distintos. En este artículo compararemos las características de los PAE de algunos núcleos utilizados para la ECP descritos recientemente [20-23] para determinar la especificidad del registro con microelectrodos, asumiendo que las propiedades electrofisiológicas son específicas de cada grupo neuronal y que estas propiedades pueden servir para su identificación. Se discutirá la posibilidad de la utilización de estas propiedades para la identificación de los núcleos durante la ECP.
 

Pacientes y métodos


Pacientes


Se ha estudiado a cinco hombres (32,2 ± 4,9 años) y cuatro mujeres (28,5 ± 5,6 años) intervenidos mediante ECP para el tratamiento de epilepsia o agresividad. En el primer caso se estimuló el núcleo centromediano del tálamo, mientras que en el segundo se utilizó el núcleo posteromedial del hipotálamo. Las características clínicas y demográficas se indican en la tabla I.

 

Tabla I. Características demográficas y clínicas de los pacientes.
 
Sexo

Edad
(años)


Clínica

Imagen

Tratamiento

1

F

37

Cromosoma 20 en anillo, epilepsia generalizada

Normal

PGB, CBZ, CNZ

2

F

18

SLG, epilepsia generalizada

Displasia frontal izquierda

RUF, VPA

3
 

M
 

34
 

Esclerosis tuberosa, epilepsia generalizada, encefalopatía epiléptica

Normal
 

VPA, PGB, LAC, ZNS
 

4

M

27

SLG, epilepsia generalizada

Normal

LVZ, OXC, LAC, CZM

5
 

M
 

30
 

Displasia, epilepsia generalizada, encefalopatía epiléptica

Displasia bifrontotemporal extensa

TPM, VPT
 

6

F

22

Agresividad, r.m. grave, epilepsia generalizada

Atrofia corticosubcortical difusa, quiste pineal

TPM, CLZ, RIS, LVM, OLZ

7

M

22

Agresividad, moderado, hipoxia perinatal

Normal

GBP, VPA, CYP, Li, OLZ

8

M

48

Agresividad, r.m. moderado, TOC, MAV, epilepsia focal

Encefalomalacia extensa temporal derecha

CBM, GBP, ZPX, CTP, CLZ

9

F

37

Agresividad, r.m. grave, epilepsia

Normal

LVP, OLZ, TPM, RIS, ARP

ARP: aripiprazol; CBZ: carbamacepina; CLZ: cloracepato; CNZ: clonacepam; CTP: citalopram; CYP: ciproterona; CZM: clobazam; GBP: gabapentina; LAC: lacosamida; Li: litio; LVP: levomepromacina; LVZ: levetiracetam; MAV: malformación arteriovenosa; OLZ: olanzapina; OXC: oxcarbacepina, PGB: pregabalina; RIS: risperidona; r.m.: retraso mental; RUF: rufinamida; SLG: síndrome de Lennox-Gastaut; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; TPM: topiramato; VPA: ácido valproico; ZNS: zonisamida; ZPX: zuclopentixol.

 

Procedimiento quirúrgico


En todos los casos, la cirugía se realizó bajo anestesia general mediante propofol –5,48 ± 0,28 mg/kg/hora (4,5, 6,2)– y remifentanilo –0,12 ± 0,02 µg/kg/minuto (0,1, 0,2)–, manteniendo un índice biespectral entre 40 y 50. Hubo bloqueo neuromuscular durante la intubación mediante cisatracurio (0,5 mg/kg).

El blanco se identificó mediante resonancia magnética de 1,5 T (MRI, General Electric®, Fairfield, CT, EE. UU.) y las coordenadas se localizaron estereotácticamente mediante neuronavegador (BrainLab®, Feldkirchen, Alemania), fusionando la imagen de resonancia magnética y de tomografía computarizada de acuerdo con el mapa de Schaltenbrand-Wahren (Hassler 19). Se seleccionó un objetivo inicial tentativo en el núcleo posteromedial del hipotálamo de acuerdo con el triángulo de Sano (x = 2; y = 0; z = –2) o en el núcleo centromediano del tálamo (x = 8; y = –10; z = 0). Todas las coordenadas (en milímetros) se refieren a la línea media intercomisural. Se obtuvieron registros neuronales (Leadpoint®, Minneapolis, MN, EE. UU.), comenzando 10 mm por encima del objetivo y progresando en pasos de 0,5 mm, hasta 3 mm por debajo del objetivo teórico o hasta que se sobrepasó el tálamo. La impedancia estuvo siempre por encima de 900 kΩ –1.576 ± 90 kΩ (900, 2.900)–.

Los registros con microelectrodos se obtuvieron a través de 3-4 microelectrodos (FHC®, Maine, EE. UU.) separados por 2 mm. Se fijó un microposicionador a un marco de coordenadas estereotáctico Leksell (Elekta®, Estocolmo, Suecia). El ancho de banda para la actividad espontánea fue de 200 Hz a 5 kHz, con una frecuencia de muestreo de 24 kHz, sin filtro de línea. La región posteromedial del hipotálamo se identificó por registro con microelectrodos y la respuesta a la estimulación eléctrica [24,25], mientras que para la identificación del centromediano se utilizó la determinación de potenciales evocados somatosensoriales mediante registro con microelectrodos [26].

La reconstrucción de la trayectoria se realizó fuera de línea y se describe en detalle en otro lugar [26]. Reconstruimos la trayectoria real del electrodo en un espacio tridimensional en intervalos de 1 mm, de modo que se podía identificar la posición de cada microelectrodo a lo largo de toda la trayectoria.

Análisis de los potenciales de acción extracelulares


Los datos se exportaron como archivos ASCII y los análisis se realizaron fuera de línea. Las grabaciones abarcaron 30-90 segundos (72-216 × 104 puntos) y se filtraron digitalmente a 500 Hz-5 kHz utilizando un Butterworth de sexto orden [11,20].

El algoritmo de análisis se realizó en las siguientes etapas (Fig. 1):

 

Figura 1. Esquema del algoritmo empleado para la selección y análisis de los potenciales de acción extracelular medios. Agrup: agrupación mediante método aglomerativo; ∆t: intervalo de tiempo entre dos picos consecutivos opuestos; dV(t): derivada; magd: magnitudes de duración; magV: magnitudes de amplitud; V(t): amplitudes. Entre paréntesis se muestra el intervalo de tiempo para el que se considera que la separación de picos opuestos puede ser un potencial de acción extracelular.






 
  • Identificación de los PAE. Identificamos un PAE tentativo cuando una fase positiva/negativa (P/N) se siguió por una fase negativa/positiva (N/P) en un período de 0,2-0,65 ms. Los PAE se definieron como positivos (P/|N| >1) o negativos (P/|N| <1).
  • El agrupamiento se realizó por un método jerárquico aglomerativo. Los PAE que comparten morfologías similares se atribuyeron a la misma neurona. Para cada PAE, medimos los voltajes máximo (Vmáx) y mínimo (Vmín, en µV), la duración de las fases negativa (dtN) y positiva a la mitad de la amplitud (dtP en ms), y los valores máximo (dVmáx) y mínimo (dVmín) de la primera derivada (en mV/s). Estas medidas se pueden considerar como un vector de seis dimensiones para cada elemento k, es decir,




  • Construcción del potencial de acción extracelular medio (PAEm). Todos los PAE del mismo grupo se promediaron para obtener una forma de potencial canónico, al igual que las derivadas para obtener la derivada media. Se promedió un mínimo de 10 PAE. Los primeros 300 µs (72 puntos) de línea base se usaron para calcular los umbrales de voltaje utilizados para identificar puntos característicos en PAEm. Cada fase se puede caracterizar por su polaridad (P/N), duración (dti) y amplitud (Vi, i = 1, 2, 3).

Para comparar la estructura de los diferentes tipos de PAEm, hemos tenido en cuenta las características de la primera fase, es decir, la duración (dPF) y el valor absoluto de la amplitud (|VPF|), la fase de despolarización, es decir, la duración (dDep) y la amplitud (VDep), la fase de repolarización, es decir, la duración (dRep) y la amplitud (VRep), los valores máximo y mínimo de la primera derivada (dVmáx y dVmín, respectivamente), y la duración total (dPAEm) y la amplitud (VPAEm) de los PAEm (Fig. 2).

 

Figura 2. Propiedades y análisis de los potenciales de acción extracelular medios (PAEm). a) Potencial de tipo N1P1; b) Potencial de tipo N1P1N2. Azul: derivada; rojo: PAEm. Se indican las amplitudes y duraciones de las diferentes fases. 






 

Estadística


Se calculó la curtosis (K) para cada grupo, y sólo los valores entre 2 y 8 se consideraron aceptables para definir un grupo como homogéneo.

La comparación entre grupos se realizó mediante el test ANOVA de una vía, con el test de Dunn como post hoc para los pares de variables. Se utilizó la prueba de χ2 para evaluar la diferencia entre los grupos.

La dispersión de una variable dentro de un grupo se caracterizó mediante el coeficiente (CV) de variación, definido como:





 

Donde σ es la desviación estándar y x–, la media.

Para los análisis estadísticos se utilizó el software SigmaStat® 3.5 (Point Richmond, California, EE. UU.) y MATLAB®R2018 (MathWorks, Natik, MA, EE. UU.).

La composición de los diferentes núcleos se definió como el porcentaje de los distintos tipos de células que se han registrado. La similitud de los diferentes núcleos se analizó mediante el análisis multidimensional escalado, utilizando la distancia euclídea para la definición de la matriz de distancias [27]. Los resultados se mostraron mediante un gráfico bidimensional, utilizando las dos primeras coordenadas principales.

El nivel de significación se fijó en p < 0,05 y los resultados se muestran como la media ± error estándar de la media.
 

Resultados


Analizamos el registro procedente de 16 trayectorias consecutivas que abarcan entre 3 y 5 mm de nueve pacientes. Hemos analizamos 706 células talámicas y 142 células hipotalámicas. Dado que cada PAEm estaba compuesto por un conjunto con una distribución de 35,6 ± 11 PAE (media ± error estándar de la media), el número total de PAE unitarios analizados fue superior a 30.000. Se han analizado seis tipos de morfologías de los PAEm (Fig. 3), que son: P1N1, P1N1P2, N1P1N2 y células negativas, que pueden simbolizarse como xNyPk, donde x = P1, N1 o 0; y = 1,2; k = 1,2. Estos tipos celulares se han analizado para los siguientes núcleos o subnúcleos: posteromedial en el hipotálamo, y centromediano parvocelular y magnocelular, ventral intermedio y ventrocaudal en el tálamo. También se han identificado células con características atípicas en el núcleo posteromedial del hipotálamo, pero no en el tálamo, por lo que no serán objeto de análisis en este trabajo [28].

 

Figura 3. Tipos de potenciales de acción extracelular medios. a) P1N1; b) N1P1N2; c) P1P2; d) N1P1; e) N1N2P1; f) P1N1P2; g) y h) Células hipotalámicas atípicas.






 

Estructura de los diferentes núcleos


Aunque se han registrado los mismos tipos de PAE canónicos en todos los núcleos analizados, la composición de estos puede variar. En la tabla II se muestra la frecuencia absoluta y el porcentaje de los diferentes tipos celulares canónicos para cada núcleo. Dado que las células atípicas sólo se han registrado en el núcleo posteromedial del hipotálamo, no se incluyen en estos análisis. El análisis mediante el test de la χ2 ha encontrado diferencias altamente significativas entre todos los pares (p < 0,01 o p < 0,001), con la excepción de los pares centromediano parvocelular/centromediano magnocelular, centromediano parvocelular/ventrocaudal y ventral intermedio/ventrocaudal. Con el objeto de valorar la similitud entre los diferentes núcleos, se ha utilizado el análisis multidimensional escalado (Fig. 4).

 

Tabla II. Tipos celulares analizados canónicos en función del núcleo hipotalámico o el subnúcleo talámico. En la columna derecha se muestra el porcentaje de cada tipo de potencial de acción extracelular medio en función del núcleo.
 

HPM

Ce.pc

Ce.mc

Vim

Vc

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%


P1N1
 

68

41,7

10

11,4

9

11,8

5

3,2

23

6


P1P2N1
 

31

19

57

64,8

42

55,3

119

75,8

268

69,6


N1P1N2
 

43

26,4

20

22,7

20

26,3

29

18,5

89

23,1


xNyPk
 

21

12,9

1

1,1

5

6,6

4

2,5

5

1,3


Σ
 

142

100

88

100

76

100

157

100

385

100


Ce.mc: centromediano magnocelular; Ce.pc: centromediano parvocelular; HPM: posteromedial del hipotálamo; Vc: ventrocaudal; Vim: ventral intermedio.

 

Figura 4. Análisis bidimensional escalado para la composición de los diferentes núcleos. Se han utilizado únicamente las dos primeras coordenadas principales. Cemc: centromediano magnocelular; Cepc: centromediano parvocelular; HPM: posteromedial del hipotálamo; Vc: ventrocaudal; Vim: ventral intermedio.






 

Como puede observarse, los núcleos centromediano parvocelular y centromediano magnocelular muestran una importante similitud en su composición, que es también próxima a la del núcleo ventrocaudal. La composición del núcleo posteromedial del hipotálamo es la más alejada de todos los núcleos talámicos, incluso sin tener en cuenta la presencia de células atípicas en su composición.

Tipos de potenciales de acción extracelulares


La morfología de los PAE presenta una estructura similar para todos los núcleos registrados, con la excepción de las células atípicas del núcleo posteromedial del hipotálamo, que no se han registrado en ningún núcleo talámico. Sin embargo, las propiedades de las diferentes fases no se han analizado hasta el momento. Globalmente, hemos encontrado 115 PAEm del tipo P1N1 (13,2%), 517 del tipo P1P2N1 (59,5%), 201 del tipo N1P1N2 (23,1%) y 36 del tipo xNyPk (4,2%). Dado que el tipo celular más frecuente de todos los analizados fue P1P2N1, hemos comparado las características numéricas de las diferentes fases en todos los núcleos analizados. Estos resultados se muestran en la figura 5.

 

Figura 5. Diagrama de cajas de las propiedades de las diferentes fases de los potenciales de acción extracelular medios para todos los núcleos estudiados. a) VPF; b) VDep; c) VRep; d) dPF; e) dDep; f) dRep; g) dVmáx; h) dVmín. Las líneas horizontales indican la existencia de una diferencia estadísticamente significativa para el par de núcleos indicado. Ce.mc: centromediano magnocelular; Ce.pc: centromediano parvocelular; HPM: posteromedial del hipotálamo; Vc: ventrocaudal; Vim: ventral intermedio.






 

El número de combinaciones posibles para un conjunto de cinco elementos tomados de dos en dos es  para cada una de las propiedades analizadas, que es el número máximo de propiedades que pueden ser diferentes. Si las propiedades de los diferentes núcleos para una característica son iguales, no habría ninguna pareja diferente. Por lo tanto, podemos ver que el recuento de pares estadísticamente diferentes (sobre un máximo de 10) es de VPF = 3, VDep = 5, VRep = 5, dPF = 4, dDep = 3, dRep = 5, dVmáx = 5 y dVmín = 5.

La primera fase es muy variable, pero precisamente por eso no presenta diferencias significativas entre pares, ya que el coeficiente de variación para las medidas de amplitud fue de 0,086 ± 0,014 para VPF, de 0,046 ± 0,009 para VDep y de 0,044 ± 0,007 para VRep. Como se puede ver, hay una variación superior al doble para las amplitudes de la primera fase que para las otras amplitudes características. Para las duraciones ocurre lo mismo, es decir, el CV promedio fue de 0,064 ± 0,015 para dPF, de 0,016 ± 0,004 para dDep y de 0,03 ± 0,009 para dRep. En este caso, también la variabilidad es mucho mayor para la primera fase que para las otras dos. Se da la circunstancia de que la dPF para los PAEm del núcleo posteromedial del hipotálamo es claramente mayor que para todos los otros núcleos talámicos, que no tienen diferencia entre ellos (Fig. 5d).

La VDep es similar para las células del centromediano, es claramente de mayor amplitud para el ventral intermedio y el ventrocaudal, y la menor amplitud es la del núcleo posteromedial del hipotálamo (Fig. 5b). La dDep es anómalamente homogénea para el centromediano parvocelular, es la única magnitud que diferencia ambos tipos celulares, y resulta así mismo menor que las células del ventral intermedio y del ventrocaudal (Fig. 5e).

La fase de repolarización es la más diferente entre núcleos, con una |VRep| mucho mayor para el ventral intermedio y el ventrocaudal (que también se diferencian entre ellos; Fig. 5c), con una duración muy acortada en el núcleo posteromedial del hipotálamo (Fig. 5f).

También los valores absolutos máximo y mínimo de la derivada presentan grandes diferencias entre los núcleos, son máximos en el ventral intermedio y el ventrocaudal (Fig. 5g y h), y reproducen bien las relaciones observadas para la VDep.
 

Discusión


En este trabajo hemos demostrado que los PAEm de diferentes núcleos cerebrales tienen características propias específicas de cada núcleo. Este hallazgo tiene, por un lado, una evidente relevancia científica que arroja luz sobre la fisiología del cerebro humano, y otro aspecto práctico, ya que la demostración de la especificidad de la neurofisiología de diferentes regiones cerebrales permite el desarrollo de sistemas de identificación automáticos durante el registro con microelectrodos en intervenciones de ECP. Esto cobra aún más importancia al considerar que gran parte de las propiedades de la descarga, como la frecuencia promedio o el patrón de agrupamiento de las células, se superponen y no son tan discriminantes [9,20].

Hemos mostrado que el porcentaje de diferentes tipos de células que forman los núcleos analizados es diferente, incluso aunque no se tuvo en cuenta la presencia de los PAE atípicos en el hipotálamo [22,28] Sin embargo, no sólo la estructura de esos núcleos es diferente, sino que también las propiedades de los mismos tipos de células son muy diferentes. Hasta fechas recientes, sólo se había informado sobre la anchura de la duración de los PAE para el núcleo pedunculopontino [17,18], aunque, recientemente, nuestro grupo ha descrito las propiedades de PAE de los núcleos talámicos [8] y del hipotálamo [22,28].

El potencial de acción es un proceso altamente conservativo que está definido por las propiedades de la membrana celular, la arborización dendrítica y la dotación de canales iónicos [14-16,29]. Existen numerosas evidencias de la especificidad neuronal de la morfología de los potenciales de acción [30], y de la relación entre éstos y los PAE [31,32], a pesar de lo cual prácticamente no se ha prestado atención a su morfología en registros de ECP.

Desde un punto de vista metodológico, debemos considerar que todos los pacientes estaban bajo anestesia general, lo que puede modificar la descarga neuronal y posiblemente la función sináptica [33]. Además, tanto la frecuencia media y otras propiedades electrofisiológicas, como los potenciales de campo locales [34,35], se modifican con la anestesia. Sin embargo, las propiedades de sus potenciales de acción [30] se ven mucho menos afectadas por la anestesia que, por ejemplo, la frecuencia de descarga.
 

Conclusiones


Por primera vez hemos demostrado que diversos núcleos cerebrales profundos tienen propiedades específicas de la morfología de los PAE. Esto permitirá una interpretación más acorde con la fisiología neuronal de la actividad de dichos núcleos y, además, dicha especificidad puede permitir mejorar la identificación durante el registro con microelectrodos en la ECP.

 

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 35. Malekmohammadi M, Sparks H, AuYong N, Hudson A, Pouratian N. Propofol anesthesia precludes LFP-based functional mapping of pallidum during DBS implantation. Stereotact Funct Neurosurg 2018; 96: 249-58.

 

Towards a positive physiological definition of the deep brain nuclei in humans


Introduction. Using microelectrodes for recording purposes in deep brain stimulation (DBS) has proven to be very useful. Their efficiency can be improved by characterising the properties of extracellular action potentials (EAPs).

Patients and methods. We analysed the records of nine patients who underwent surgery for epilepsy or aggressiveness under general anaesthesia. The properties of the EAPs of the centromedian, ventral intermediate, ventrocaudal and posteromedial hypothalamic nuclei of the thalamus have been determined.

Results. We have analysed 706 thalamic and 142 hypothalamic cells. The proportion of cell types was found to be specific to each cell nucleus. The most frequent cell type was P1P2N1 (59.5%), followed by N1P1N2 (23.1%). The first phase of the EAP is highly variable. The properties of the EAP phases of the same morphology differ greatly from one nucleus to another.

Conclusions. We have shown that several deep brain nuclei have properties that are specific to the morphology of the EAPs. This will allow for improved localisation of these nuclei during DBS.

Key words. Deep brain stimulation. Extracelular action-potentials. Hypothalamic cells. Micro-electrode recording. Thalamic cells. Thalamic nuclei.
 

 

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