Revisión

Estado epiléptico pediátrico

V. Soto-Insuga, E. González-Alguacil, J.J. García-Peñas [REV NEUROL 2022;75:225-238] PMID: 36218253 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7508.2022196 OPEN ACCESS
Volumen 75 | Número 08 | Nº de lecturas del artículo 3.349 | Nº de descargas del PDF 304 | Fecha de publicación del artículo 16/10/2022
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El estado epiléptico se define como la situación resultante del fallo de los mecanismos responsables de finalizar una crisis epiléptica. En 2015, se adoptó internacionalmente un concepto operativo en el que se identifican dos tiempos: un primer momento, en el que hay que comenzar un tratamiento (cinco minutos para los estados convulsivos, 10-15 minutos para los estados focales y no convulsivos); y un segundo tiempo, a partir del cual se considera que hay un riesgo elevado de secuelas posteriores (30 minutos en los convulsivos). Ocurre en 3-42/100.000 niños al año, y son refractarios o superrefractarios en el 10-40% de las ocasiones.

Desarrollo En este artículo se revisarán las diferentes opciones terapéuticas del estado, desde el tratamiento precoz domiciliario hasta los diferentes tratamientos de primera línea (benzodiacepinas), segunda línea (fenobarbital, ácido valproico, fenitoína, levetiracetam y lacosamida) o tercera línea, que incluyen tanto terapias farmacológicas (anestésicos, propofol, cetamina, lidocaína, topiramato, brivaracetam o perampanel) como no farmacológicas (dieta cetógena, tratamientos inmunomoduladores o cirugía de epilepsia).

Conclusiones Son fundamentales la identificación y el tratamiento precoz de una crisis prolongada para evitar la evolución a estado. Aunque con menores secuelas que en los adultos, el estado epiléptico en niños representa una causa de mortalidad hasta del 3-5%, al mismo tiempo que un 25% de ellos desarrollará una epilepsia posterior, así como un porcentaje considerable de secuelas neurológicas.
Palabras claveÁcido valproicoBenzodiacepinaDieta cetógenaEstado epilépticoEstado epiléptico de reciente inicio (NORSE)lacosamida
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


El estado epiléptico (EE) se define actualmente como la situación resultante del fallo de mecanismos responsables de finalizar una crisis epiléptica [1]. Esta definición se ha ido modificando desde sus primeras redacciones en 1970, cuando la Liga Internacional contra Epilepsia (ILAE) definió el EE como la crisis persistente o múltiples crisis entre las que no se produce una recuperación de consciencia. En 1993, la ILAE especificó una duración concreta y definió el EE como una única crisis de más de 30 minutos de duración. Este tiempo límite se estableció basándose en la duración a partir de la cual se ha demostrado que una crisis produce lesiones neuronales en un modelo animal, aunque se hubiesen mantenido las constantes respiratorias y cardíacas. Sin embargo, esta definición contrastaba con la necesidad de tratamiento precoz, ya que clínicamente se había observado que las convulsiones que duraban más de cinco minutos presentaban una alta probabilidad de desarrollo de estado [2,3]. En este sentido, Lowenstein, en 1999, propuso una definición más operativa que consideraba EE a toda crisis de más de cinco minutos [4]. En un intento de unificar ambas concepciones, surgió la redefinición de la ILAE de 2015, que diferencia dos tiempos: el tiempo 1, a partir del cual la crisis debe considerarse como una ‘actividad epiléptica continua’ y habría que evitarla mediante un tratamiento antiepiléptico precoz; y el tiempo 2, a partir del cual esta actividad epiléptica produciría secuelas a largo plazo en el paciente e indicaría la necesidad de un tratamiento más intensivo (Tabla I, Figura) [5].

 

Tabla I. Definición de estado epiléptico [1].
 
Tiempo 1

Tiempo 2

Tonicoclónico

5 minutos

30 minutos

Focal con alteración de consciencia

10 minutos

>60 minutos

Estado de ausencia

10-15 minutosa

Desconocido

a Evidencia limitada.

 

Figura. Terminología para definir diferentes estados [1].






 


Desarrollo


Fisiopatología


Se ha demostrado, tanto en modelo animal como en humanos, que durante los primeros 20-40 minutos de una crisis epiléptica se activan mecanismos compensadores que intentan revertir la situación de hipoxia gracias al aumento de la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y el flujo sanguíneo cerebral [6]. Pero, si la convulsión continúa, estos mecanismos compensadores comienzan a agotarse, lo que conlleva una hipoxia crónica cerebral y sistémica. La mayor probabilidad de daño neuronal y potencial desarrollo de epilepsia posterior en un EE se debe también a la propia actividad epiléptica que produce una apoptosis neuronal debido a la activación glutamatérgica –N-metil-D-aspartato (NMDA)–, que provoca una entrada de calcio a nivel intracelular, lo que, a su vez, genera la síntesis de radicales libres de oxígeno y una disfunción mitocondrial [7]. Por todo ello, es fundamental iniciar un tratamiento precoz ante una crisis epiléptica.

Asimismo, cuanto mayor es la duración de la crisis, más probabilidad existe de que se perpetúe y no ceda espontáneamente. Esta persistencia de la crisis se debe a: generación de péptidos epileptógenos, alteración en neurotransmisores, modificación de la expresión de genes involucrados en la excitabilidad neuronal, daño en la barrera hematoencefálica y producción de sustancias neuroinflamatorias, como anticuerpos y citocinas [3].

Igualmente, conocemos que, cuanto más se prolongue una crisis epiléptica, existirán más probabilidades de que los tratamientos antiepilépticos fracasen. Esto se debe, en parte, a la modificación de los receptores celulares. Mientras persiste la crisis, se produce una internalización de receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), al mismo tiempo que receptores del NMDA se movilizan hacia la membrana celular, lo que produce una disminución del control inhibitorio y un aumento de excitación celular que favorece la persistencia de la crisis [8]. Este es el principal motivo por el cual las benzodiacepinas pierden eficacia si la crisis epiléptica se mantiene. Por ello, ante un EE, probablemente serían más eficaces tratamientos que actúen contra el receptor del NMDA o contra el receptor del GABA extrasináptico, el cual no se internaliza en un estado.

Epidemiología

  • Incidencia. Oscila entre 3 y 42 episodios por 100.000 habitantes por año [9-15], pero difiere según los distintos estudios poblacionales realizados (Tabla II). La mayor incidencia anual se observó en menores de 2 años, lo que puede deberse a una tasa mayor de causas sintomáticas, a una mayor susceptibilidad de convulsiones en un cerebro en desarrollo o al curso natural de enfermedades genéticas/metabólicas [10].
  • Refractariedad. Los factores de riesgo para presentar un estado refractario o superrefractario incluyen: convulsiones prolongadas (duración >120 minutos), etiología sintomática aguda, estado no convulsivo y edad menor de 5 años. Esta refractariedad conlleva una mayor morbimortalidad [9].

 

Tabla II. Datos epidemiológicos del estado epiléptico en niños.
 

Richmond  [11]

Rochester [12]

Suiza [13]

California [14]

Japón [10]

Norte de Londres [15]


Tipo de estado
 

Convulsivo y no convulsivo

Convulsivo y no convulsivo

Convulsivo y no convulsivo

Convulsivo y
no convulsivo

Convulsivo

Convulsivo


Categorías de edad
 

Adultos y niños

Adultos y niños

Niños

Adultos y niños

Niños

Niños


Diseño de estudio
 

Prospectivo

Prospectivo

Prospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo

Prospectivo


Incidencia (episodios por cada 100.000 habitantes/año)
 

41

18,3

9,9
(44%, convulsivo)

6,18




Incidencia pediátrica (episodios por cada 100.000 habitantes/año)
 

38
(71%, convulsivo)

24

0-4: 38,7

5-14: 10,9

3,86

42 (86%, convulsivo)

18-20


Pico máximo de incidencia por edad
 

<1 y >60

<1 y >65

0-4

<5 y >60

<2

<1


Mortalidad pediátrica
 

3%


6,2%

Menores de 5 años: 1,4%

<1%

3%


 

Clasificación


La clasificación de la ILAE de 2015 propone una clasificación basada en cuatro ejes [1,16] (Tabla III):
 
  • Semiología. Se refiere a la presentación clínica, basada en la presencia de síntomas motores y grado de deterioro del nivel de consciencia. Hemos de tener en cuenta que el EE es un proceso dinámico [16], por lo que la semiología, al igual que el patrón electroencefalográfico, puede modificarse en poco tiempo y conducir a diferentes clasificaciones (por ejemplo, un EE tonicoclónico generalizado inicialmente puede evolucionar a un EE no convulsivo sutil).
  • Etiología. Según la etiología, se divide en conocidos (sintomáticos) y desconocidos (criptógenos) [1,16].
  • Electroencefalograma (EEG). En general, se considera que el valor del EEG es controvertido en un niño con EE que presenta síntomas motores debido a la identificación clínica de estos movimientos sin necesidad de pruebas complementarias. No obstante, el aumento de la frecuencia de crisis psicógenas y otros trastornos paroxísticos no epilépticos justifica la creciente demanda de muchos autores y protocolos diagnósticos de realización de un EEG de forma ‘urgente’. Esta necesidad de monitorización inicial mediante EEG es especialmente manifiesta para las formas no convulsivas. Desde la ILAE se ha propuesto la utilización de los criterios de Salzburgo como guía práctica que permita el diagnóstico de EE no convulsivo mediante EEG. En un reciente estudio retrospectivo en el que participaron niños y adultos (aunque la mediana de edad fue de 65 años), se demostró una sensibilidad del 97,7% y una especificidad del 89,6% para identificar EE no convulsivos [17].
  • Edad (Tabla IV).

 

Tabla III. Clasificación del estado epiléptico (EE) según la última definición propuesta por la Liga Internacional contra Epilepsia [1,16].

1. Con síntomas motores prominentes (incluye todas las formas convulsivas)

EE convulsivo

   Generalizado convulsivo

   Inicio focal con evolución a EE convulsivo bilateral

   Inclasificable como generalizado o focal

EE mioclónico (mioclonías prominentes)

   Con coma asociado

   Sin coma asociado

Focal motor

   Crisis focales recurrentes (crisis jacksonianas)

   Epilepsia parcial continua

   Crisis con desviación oculocefálica (‘versivo’)

   EE oculoclónico

   Paresia ictal (EE inhibitorio focal)

EE tónico

EE hipercinético

2. Sin síntomas motores prominentes (EE no convulsivo)

EE no convulsivo con coma asociado (incluido el denominado EE ‘sutil’)

EE no convulsivo sin coma asociado

   Generalizado

   EE de ausencias típicas

   EE de ausencias atípicas

   EE de ausencias mioclónicas

Focal

   Sin alteración de la conciencia (aura continua, con síntomas autonómicos, sensitivos, visuales, olfativos, gustativos, emocionales/psíquicos/experienciales o auditivos)

   EE afásico

   Sin alteración de la consciencia

   Inclasificable como generalizado o focal

   EE con síntomas autonómicos

 

Tabla IV. Estado epiléptico en síndromes electroclínicos seleccionados de acuerdo con la edada [1].

1. Estado epiléptico en el período neonatal y de lactante:

   Estado tónico (síndrome de Ohtahara o síndrome de West)

   Estado mioclónico (síndrome de Dravet)

   Estado focal

   Estado epiléptico febril

2. Estado epiléptico en la infancia y la adolescencia

   Estado epiléptico autonómico en el síndrome de Panayiotopoulos

   Estado epiléptico en síndromes epilépticos específicos de la infancia y otras etiologías (cromosoma 20 en anillo, otras anormalidades en el cariotipo, síndrome de Angelman, epilepsia con cris atónicas y mioclonías y otras encefalopatías mioclónicas)

   Estado tónico en el síndrome de Lennox-Gastaut

   Estado mioclónico en epilepsias mioclónicas progresivas

   Estado epiléptico en punta onda continua del sueño

   Estado epiléptico afásico en el síndrome de Landau-Kleffner

3. Estado epiléptico en la adolescencia-edad adulta:

   Estado mioclónico en la epilepsia mioclónica juvenil

   Estado de ausencia en la epilepsia ausencia juvenil

   Estado mioclónico en el síndrome de Down

a Estas formas de EE se pueden encontrar predominantemente en algunos grupos de edad, pero no exclusivamente.

 

Etiología


Las principales etiologías se recogen en la tabla V.

 

Tabla V. Etiología del estado epiléptico.

Estado epiléptico febril (32-52%)

Infección del sistema nervioso central

Hipoglucemia, desequilibrios hidroelectrolíticos

Traumática

Accidente cerebrovascular (isquémico/hemorrágico)

Tóxica

Malformación del sistema nervioso central/tumor cerebral

Errores congénitos del metabolismo 

Encefalopatías epilépticas y del desarrollo 

Idiopática

Criptógena

Etiología desconocida: alrededor del 7%

 

Pruebas complementarias


Como en cualquier proceso neurológico, ante un EE, lo principal es realizar una anamnesis y una exploración meticulosas que incluyan [18,19]:
 
  • Antecedentes familiares y personales, con especial atención a la presencia previa de crisis epilépticas o alguna enfermedad neurológica de cara a descartar etiologías que requirieran un tratamiento urgente (como en infecciones del sistema nervioso central o hipertensión intracraneal).
  • Anamnesis del episodio: factores precipitantes, características de síntomas al inicio de la crisis y su progresión, nivel de consciencia, duración y postcrisis.

En muchos casos será necesario realizar pruebas complementarias. De esta forma, ante un paciente con una primera crisis, se recomienda realizar una serie de pruebas complementarias, recogidas en la tabla VI.

 

Tabla VI. Pruebas complementarias que se deben realizar ante una primera crisis.
 
Indicación

Analítica sanguínea: perfil renal, hepático, ionograma (sodio, potasio, cloro, calcio y magnesio en lactantes), gasometría venosa y glucemia

Todos los EE

Hemograma, hemocultivo y reactantes de fase aguda (CRP, velocidad de sedimentación globular y/o procalcitonina)

Signos de infección

Coagulación

Exantemas purpúricos, sospecha de sepsis o si en la prueba de neuroimagen se objetiva una lesión hemorrágica

Tóxicos en la orina

Sin etiología definida

Neuroimagen urgente (que, debido a la necesidad de realización precoz, suele ser una TAC craneala)

Alteración persistente del nivel de consciencia (>1 hora tras la crisis), sospecha de HTIC, antecedente de traumatismo craneal, déficit neurológico que persiste más de 1-2 horas tras la crisis, EE no febril, riesgo de complicación intracraneal (tumor del sistema nervioso central, portador de válvula ventriculoperitoneal, inmunodeprimidos, enfermedades hemorrágicas o protrombóticas, tratamiento con anticoagulantes o drepanocitosis) y valorar individualmente en aquellos con crisis no presenciada

Punción lumbar

Sospecha de infección del SNC, crisis desencadenada por fiebre en menores de 6 meses, crisis febril en menores de 12 meses sin pauta de vacunación completa, estado febril o alteración del nivel de consciencia >1 hora

CRP: proteína C reactiva; EE: estado epiléptico; HTIC: hipertensión intracraneal; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial computarizada. a En lactantes con fontanela anterior permeable, podría valorarse realizar una ecografía transfontanelar en casos de sospecha de hipertensión intracraneal.

 

En los pacientes con epilepsia previa se interrogará activamente por posibles factores de descompensación y entre las pruebas complementarias que se deben realizar habría que considerar determinar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos, así como posibles descompensaciones metabólicas-infecciosas [18-21].

Tratamiento


Tratamiento sistémico

Se debe iniciar un tratamiento precoz dirigido no sólo al control de las crisis, sino a evitar la disfunción multisistémica producida por la actividad epiléptica continua [2]. Por ello, todas las guías clínicas recomiendan que en los cinco primeros minutos se adopten las siguientes medidas: asegurar la vía aérea de forma no invasiva, mantener una adecuada oxigenación, ventilación y tensión arterial, así como corregir la hipoglucemia y la hipertermia asociadas. Asimismo, se debe conseguir, al menos, un acceso venoso periférico y monitorizar de forma continua la frecuencia respiratoria y cardíaca, la tensión arterial y la saturación de oxígeno del paciente [22].

En los EE refractarios es fundamental la atención a las complicaciones que pueden presentar, lo que obliga a una atención en la unidad de cuidados intensivos. Se deberán vigilar especialmente las alteraciones respiratorias (hipoventilación, neumonías aspirativas), la inestabilidad hemodinámica, las renales (oligoanuria, necrosis tubular), las metabólicas (acidosis respiratoria o metabólica, alteraciones electrolíticas, rabdomiólisis) y las secundarias a la infusión de medicaciones antiepilépticas [2].

Tratamiento específico

En caso de detectar causas tratables que se identifiquen como causantes del estado (como pueden ser infecciones, descompensaciones metabólicas o tóxicos, entre otras), se debe iniciar un tratamiento precoz y específico [22].

Tratamiento antiepiléptico

Tratamiento prehospitalario

El tratamiento prehospitalario se debe iniciar precozmente antes de llegar al límite de los cinco minutos de duración para evitar el desarrollo de un auténtico EE [2,20-22]. Aunque este tratamiento debe realizarse de forma secuencial, protocolizada y usando las dosis correctas de los fármacos, cuando se analizan estas pautas de actuación prehospitalaria, se objetiva que solo se hacen de forma adecuada en un 2-51% de los casos [2,21-23].

En el medio extrahospitalario, es muy difícil lograr un acceso intravenoso de forma precoz, por lo que hay que considerar otras vías de administración de fármacos, como la rectal, la intranasal, la bucal transmucosa, la sublingual o la intramuscular, dependiendo de cada fármaco y de cada paciente [2,21-23].

La vía rectal ha sido la más usada durante los últimos 40 años, y el diacepam se ha demostrado una opción eficaz (nivel de evidencia B) [24]. Sin embargo, esta vía tiene muchas limitaciones, que incluyen: limitada gama de presentaciones, estigma social en niños mayores, dificultad de administrar la medicación rectal en pacientes con crisis focales sin alteración de consciencia, pacientes en silla de ruedas y/o con parálisis cerebral infantil espástica o discinética, y absorción rectal errática del producto, que se ve empeorada aún más en casos de impacto fecal o diarrea [2,22].

En la actualidad, para el tratamiento prehospitalario de las crisis en el niño, se emplea fundamentalmente diacepam rectal, midazolam bucal y midazolam intramuscular [22,23].

Fármacos de primera línea: benzodiacepinas

Los fármacos primera línea en el EE siguen siendo las benzodiacepinas (Tabla VII). Como ventajas de este grupo terapéutico destacan: la acción potente y rápida y el efecto potenciador del GABA. Hasta un 80% de las crisis prolongadas en niños se controlan con benzodiacepinas [2]. Hay un amplio rango de duración según el fármaco y la vía de administración (para la vía intravenosa, midazolam: 5-10 minutos, diacepam: 15-30 minutos, loracepam: 12-24 horas). Como defectos globales del grupo, destacan la tolerancia evolutiva, la redistribución tisular tras dosis repetidas del fármaco, la potencial depresión respiratoria (nivel de evidencia A) –aunque es mucho menos frecuente que en los adultos (nivel de evidencia B) –, la afectación de la consciencia, el riesgo de hipotensión arterial y posibles reacciones locales (flebitis) tras su administración intravenosa [22-25]. En caso de clúster de crisis o EE, debe complementarse su uso con un fármaco de duración prolongada de segunda línea, para evitar la recurrencia de las crisis.

 

Tabla VII. Dosis de las principales benzodiacepinas empleadas en estado pediátrico.
 
Vía

Dosis

Dosis máxima

Efectos secundarios

 

Clonacepam

Ampollas de 1 mg/mL

Intravenosa

0,025-0,075 mg/kg

2 mg

Tolerancia evolutiva, redistribución tisular tras dosis repetidas, depresión respiratoria, alteración de la consciencia

Diacepam

Cánulas de 5-10 mg

Ampollas de 10 mg/10 mL

Intravenosa

0,15 mg/kg

10 mg

Rectal

Dosificación del peso:

0,3-0,5 mg/kg

Dosificación del peso estimado:

5 mg (<15 kg)

10 mg (>15 kg)

10 mg

Midazolam

Ampollas de 1 mg/mL

Ampollas de 5 mg/mL

Intravenosa o intramuscular

0,15-0,2 mg/kg

10 mg

Nasal (con atomizador)

0,3 mg/kg

10 mg

Bucal

Dosificación por peso:

0,5 mg/kg

Dosificación por edad (en caso de que el peso no sea fiable):

3-12 meses: 2,5 mg

1-5 años: 5 mg

5-10 años: 7,5 mg

10-18 años: 10 mg

10 mg

 
  • Diacepam. Se mantiene como tratamiento de primera línea, claramente eficaz para el manejo inicial de las crisis convulsivas con duración ≥5 minutos (nivel de evidencia A). Tiene una rápida acción antiepiléptica: tres minutos vía intravenosa y 5-7 minutos vía rectal. Es eficaz en todo tipo de EE convulsivos, aunque deberemos extremar las precauciones en el síndrome de Lennox-Gastaut, ya que puede agravar el EE de crisis tónicas generalizadas. [2,22-25].
  • Clonacepam. Es 10 veces más potente que el diacepam, y es una opción válida tanto en clúster de crisis como en EE no convulsivos. Aunque presenta un menor riesgo de depresión respiratoria que el diacepam, sus principales desventajas son la broncorrea y la corta duración de la acción [2,22-25].
  • Loracepam. Su uso intravenoso es igual de eficaz que el diacepam intravenoso para las crisis prolongadas (nivel de evidencia A), aunque la forma de administración parenteral no está comercializada aún en España [24].
  • Midazolam. Su vida media, más corta que la del diacepam y el loracepam, es una ventaja, dado que la duración de los efectos sedantes es menor y se produce un menor acúmulo de fármaco en tejidos [2,22-25]. Se tolera mejor globalmente que el resto de las benzodiacepinas y con menor riesgo de depresión respiratoria, aunque sin una clara significación estadística [24]. Las vías de administración intranasal (se recomienda usar con atomizador para disminuir la cantidad deglutida) o por vía bucal transmucosa son igual de eficaces que el diacepam intravenoso y más eficaces que el diacepam rectal, con menos efectos adversos globales (nivel de evidencia B). La administración intramuscular es una ruta alternativa de administración eficaz, principalmente para el manejo prehospitalario (nivel de evidencia B) [22,26].

Fármacos de segunda línea (Tablas VIII y IX)
 
  • Fenitoína. Es el fármaco que clásicamente se ha empleado en segunda línea. Su eficacia se estima en el 50,2% (40-91%, nivel de evidencia B). Su uso es complejo tanto en su indicación (no se debe emplear ante estado de ausencia), como en su farmacocinética (inductor hepático, metabolizado por el citocromo P450 y con un estrecho rango de dosis). Tiene frecuentes efectos secundarios (hipotensión, arritmias y reacciones locales cutáneas graves), que hacen necesaria la monitorización mediante electrocardiograma y tensión arterial durante su infusión [27]. La fosfenitoína, un profármaco de la fenitoína, presenta menos efectos secundarios debido a que no requiere diluirse en soluciones alcalinas, aunque su eficacia es similar.
  • Fenobarbital. Sigue siendo el fármaco antiepiléptico de elección en estado neonatales [28]. Tanto en niños como en adultos, sigue considerándose un fármaco útil en el EE convulsivo, y se le calcula una eficacia del 73,6% (58,3%-84,8%). Su uso se ha restringido en los últimos años debido a la fuerte inducción hepática, así como por los efectos secundarios de sedación, hipotensión y depresión respiratoria, que conllevan la necesidad de monitorizar la frecuencia respiratoria y la tensión arterial durante su uso [29].
  • Ácido valproico. Tiene una eficacia media del 70,9% (35-100%), y es eficaz para todo tipo de estado (mioclónicos, convulsivos y no convulsivos). Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, mareo y somnolencia. Son raros los efectos de sedación o cardiovasculares. Tiene riesgo de hepatotoxicidad (2-4%), pancreatitis, trombocitopenia e hiperamoniemia, por lo que se recomienda el control analítico mediante determinación de hemograma, amonio y perfil hepático. Se han descrito casos aislados de encefalopatía y, debido a que puede descompensar tras­­tornos mitocondriales o defectos de betaoxidación, se recomienda usarlo con precaución en pacientes menores de 2 años sin una causa conocida de epilepsia [30].
  • Levetiracetam. Es un fármaco antiepiléptico que ha demostrado presentar un amplio espectro terapéutico tanto en estados convulsivos como no convulsivos, con una eficacia estimada en los primeros metaanálisis del 68,5% (56,2-78,7%), y, en los últimos estudios, del 50-64%. Sus principales ventajas son la escasa interacción con otros fármacos, que no afecta al citocromo P450 (por lo que es de elección en pacientes polimedicados, como los que tienen una patología oncológica) y que no presenta efectos secundarios hemodinámicos ni respiratorios [31].
  • Lacosamida. En los últimos años ha demostrado su utilidad en EE refractarios tanto en adultos como en niños. La eficacia en estados convulsivos y no convulsivos es del 57-78%, especialmente en los focales. Los efectos secundarios suelen ser leves (mareo, diplopía, sedación leve), especialmente si se asocian a otros fármacos antiepilépticos bloqueantes de sodio, teniendo en cuenta la necesidad de monitorización electrocardiográfica por el riesgo excepcional de alargamiento del intervalo PR [32].
  • Estudios comparativos de fármacos antiepilépticos de segunda línea. Con la intención de conocer cuál debería ser el fármaco de elección en niños con EE refractarios, se han realizado recientemente tres amplios ensayos clínicos multicéntricos que han incluido a 743 niños. Sus conclusiones, tras comparar el uso de ácido valproico (dosis de 40 mg/kg), levetiracetam (dosis de 40-60 mg/kg) y fenitoína (dosis de 20 mg/kg), han sido que la eficacia de los tres es similar, por lo que la elección del fármaco antiepiléptico de segunda línea debe individualizarse según el tipo de EE y los posibles efectos secundarios que puedan producirse [33-35].

 

Tabla VIII. Dosis de los principales fármacos antiepilépticos empleados en el estado.
 
Vía

Dosis

Máximo

Efectos secundarios

Observaciones

Observaciones

Ácido valproico

Intravenosa

20-40 mg/kg

Posteriormente, valorar perfusión:
1-3 mg/kg/hora

1.500 mg

Hiperamoniemia, pancreatitis, hepatotoxicidad, trombopenia, encefalopatía

Precaución en menores de 2 años sin epilepsia previa y de causa desconocida

Precaución en menores de dos años sin epilepsia previa y de causa desconocida

Fenitoína

Intravenosa

15-20 mg/kg

1.000 mg

Hipotensión

Arritmias

Reacciones locales graves

No administrar más dosis de 50 mg/min y más de 20 minutos

Necesario diluirla en soluciones alcalinas

No administrar a más dosis de 50 mg/min y más de 20 minutos

Necesario diluirla en soluciones alcalinas

Fenobarbital

Intravenosa

15-20 mg/kg

1.000 mg

Hipotensión

Sedación

Depresión respiratoria

No administrar más de 1 mg/kg/min

No administrar más de 1 mg/kg/min

Levetiracetam

Intravenosa

30-40 mg/kg

3.000-4.500

Somnolencia

Irritabilidad
   

Lacosamida

Intravenosa

7-10 mg/kg

200-400 mg

Diplopía, ataxia, mareo

Raro alargamiento de PR (arritmia)

Posteriormente, mantenimiento con 5-10 mg/kg/día

Posteriormente mantenimiento
5-10 mg/kg/día

Alopregnanolona

Intravenosa

86-156 µg/kg/hora
 
Fiebre, hipotensión, diarrea, edema, anemia y aumento de la urea
   

Topiramato

Oral, sonda nasogástrica

5 mg/kg bolo y, posteriormente,
5-10 mg/kg/día cada 12 horas

10-25 mg/kg/día

Acidosis metabólica, glaucoma, disminución de la sudoración

Administrar por sonda nasogástrica

Se recomienda controlar la gasometría, el pH y el HCO3

Administrar por sonda nasogástrica

Se recomienda controlar gasometría pH y HCO3

Metilprednisolona

Intravenosa

20-30 mg/kg/día durante 3-5 días

1.000 mg/día

Hipopotasemia, hipertensión arterial, hiperglucemia, irritabilidad, disminución de la respuesta inmune, afectación gástrica

Se recomienda realizar Mantoux/Quantiferon antes del inicio. Debe administrarse junto con un antisecretor

Se recomienda realizar Mantoux/quantiferon previo al inicio. Debe administrarse junto con antisecretor.

Inmunoglobulinas inespecíficas

Intravenosa

2 g/kg durante 5 días (0,4 g/kg/día)

100 g (dosis total)

Reacción pseudogripal, reacción anafiláctica, hipotensión arterial

No hay dosis máxima establecida

No hay dosis máxima establecida

Brivaracetam

Intravenosa

2-5 mg/kg

100-200 mg

Somnolencia

No hay dosis completamente establecida en niños

No hay dosis completamente establecida en niños

Perampanel

Oral, sonda nasogástrica

20 kg: 2-4 mg (máximo, 6 mg)

20-30 kg: 4-6 (máximo, 8 mg)

>30 kg: 4-8 mg (máximo, 12 m)

20 kg: 6 mg

20-30 kg: 8 mg

>30 kg: 12 mg

Somnolencia, mareo, hipertransaminase­mia (especialmente si se asocia a fenitoína), colestasis

Administrar por sonda nasogástrica

Administrar por sonda nasogástica

 

Tabla IX. Dosis de las principales perfusiones pediátricas empleadas en el estado.
 
Mecanismo de acción

Dosis inicial

Ajuste

Dosis habitual

Dosis máxima

Comentarios

Midazolam

Agonista del GABA

0,2 mg/kg (máximo 10 mg) seguido de perfusión,
0,05-2 mg/kg/h

Aumentos de 0,2 mg/kg/hora cada 15-20 minutos

0,05-0,2 mg/kg/hora

100 mg/hora

Depresión cardiorrespiratoria, tolerancia, hipotensión, rabdomiólisis, acidosis metabólica

Pentobarbital

Agonista del GABA y anti-NMDA

5-10 mg/kg, seguido de perfusión, 0,5-1 mg/kg/h

Aumentos de 0,5 mg/kg/hora cada 15-20 minutos

0,5-5 mg/kg/hora

10 mg/kg/hora
(15 mg/kg/hora)

Macada depresión cardiorrespiratoria, hipotensión arterial e inmunosupresor

Monitorizar la toxicidad del propilenglicol (acidosis, osmolaridad)

Propofol

GABA y anti-NMDA

2-3 mg/kg seguido de perfusión de 1-2 mg/kg/hora

Aumentos de 25 mcg/kg/min cada 15-20 minutos

1-4 mg/kg/hora

5 mg/kg/hora

Depresión cardiorrespiratoria, arritmia, hipertrigliceridemia, pancreatitis

De infusión de propofol (precaución su dieta cetógena)

Discinesias

Cetamina

NMDA

Bolo 1-3 mg/kg y posterior perfusión

0,5-1 mg/kg/h

Aumentos de 0,5 mg/kg/h cada 15-20 minutos

1-5 mg/kg/h

10 mg/kg/hora

Se administra junto a benzodiacepinas para evitar el síndrome disociativo

Lidocaína

Bloqueo de los canales de Na

1-2 mg/kg

Aumentos cada 6 horas

2-4 mg/kg/h
 
Monitorización hemodinámica y electrocardiográfica

GABA: ácido gamma-aminobutírico; NMDA: N-metil-D-aspartato.

 

Fármacos de tercera línea

No hay estudios aleatorizados que comparen cuál es el mejor tratamiento, con lo que suele basarse en la experiencia de cada centro o médico.
 
  • Anestésicos (coma inducido). Clásicamente, se acepta que en los pacientes con un EE refractario debería valorarse inducir un coma farmacológico. El inicio de estos tratamientos implica una mayor morbilidad y mortalidad, con lo que, unido a la necesidad de intubación en la mayoría de las ocasiones, monitorización hemodinámica y mayor riesgo de infecciones, estos tratamientos deberían iniciarse en una unidad de cuidados intensivos. Aunque no está completamente establecido, se acepta que el objetivo de este tratamiento es el control completo de crisis o un registro de brote-supresión en el EEG que debe mantenerse 24-48 horas. Este tiempo debería considerarse un período ‘ventana’ en el que iniciar nuevos tratamientos que sean eficaces al finalizar su perfusión [36].

Los agentes más frecuentemente empleados son:

– Benzodiacepinas, especialmente perfusión continua de midazolam con una eficacia del 80-96%. Suele ser el más empleado en España, ya que es el que menos afectación hemodinámica y respiratoria suele producir.

– Tiopental (o su metabolito pentobarbital), con una eficacia del 74-100%. Tiene frecuentes efectos secundarios, que incluyen una elevada liposolubilidad que provoca una sedación prolongada incluso tras su retirada, marcados efectos secundarios hemodinámicos y respiratorios, y efectos debidos a la toxicidad del propilenglicol como acidosis láctica o hiperosmolaridad que evoluciona a un fallo multiorgánico.

– Propofol: con una eficacia del 64-67%, su uso se ha limitado debido a la probabilidad de desarrollar el ‘síndrome de infusión del propofol’, caracterizado por insuficiencia cardíaca, rabdomiólisis, acidosis metabólica y fallo renal. Sucede especialmente cuando se emplean dosis altas, prolongadas o cuando se asocia a dieta cetógena.

– Anestésicos inhalados (isoflurano y desflurano): se ha limitado su uso debido a la recurrencia frecuente de crisis tras su empleo y su potencial neurotoxicidad [36].
 
  • Cetamina. Es un fármaco anestésico, analgésico y con propiedades antiepilépticas gracias a su mecanismo antagonista no competitivo de receptores del NMDA. Una revisión reciente en 248 personas con EE refractario (principalmente convulsivo) demostró una eficacia del 61-64%, similar en niños y adultos, especialmente si se administraba en los primeros tres días tras el inicio del estado. Una de las principales ventajas respecto al resto de los anestésicos es la escasa afectación cardiovascular y respiratoria (salvo riesgo de laringoespasmos y sialorrea), por lo que, en la mayoría de las ocasiones, no será necesaria la intubación de estos pacientes. Los efectos secundarios más importantes son psiquiátricos, como alucinaciones, delirio y estado disociativo, que suelen corregirse mediante administración conjunta con benzodiacepinas. No produce hipertensión intracraneal [37].
  • Lidocaína. Aparte de como anestésico y antiarrítmico, se ha empleado desde los años cincuenta del siglo pasado, especialmente en Japón, como antiepiléptico, por sus mecanismos de acción de bloqueo de canales de sodio y antiinflamatorios. Hay escasas series de casos pediátricos publicados que estiman su eficacia en EE refractarios en el 35-58%. Algunos autores indican una mayor eficacia en los estados de causa infecciosa o autoinmune –incluidos niños con síndrome epiléptico por infección febril asociada (FIRES) con buena respuesta–, así como un posible efecto sinérgico con fenitoína. Aunque tiene escasos efectos sedativos, debe monitorizarse mediante electrocardiograma por riesgo de bradicardia y arritmias (1,5-10%), y hemodinámicamente por el riesgo de hipotensión [38].
  • Topiramato. Es uno de los fármacos más eficaces de tercera línea debido a su mecanismo de acción múltiple, que incluye bloqueo de canales del calcio y sodio, así como modulación de receptores del glutamato. Su limitación fundamental es la necesidad de administrarse mediante sonda nasogástrica, aunque debido a una buena biodisponibilidad oral se observa una cinética lineal que permite administrar dosis altas y observar sus efectos en 24-48 horas. Su eficacia es mayor en los niños que en los adultos. El estudio más extenso es el realizado por Akyildiz y Kumandas en 15 niños (0,5-12 años) con estado refractario en el que demostraron que el topiramato fue eficaz en 12 (80%). Suele tolerarse bien, y se debe vigilar la posibilidad de desarrollar acidosis metabólica [39].
  • Brivaracetam. Posee una afinidad 15-30 veces mayor por la vesícula SV2A que el levetiracetam, además de una mayor liposolubilidad, que permite alcanzar antes la barrera hematoencefálica. Esto implica que los pacientes en los que el levetiracetam no haya sido eficaz pueden beneficiarse del tratamiento con brivaracetam. Se considera un fármaco prometedor para el tratamiento del estado pediátrico, ya que ha demostrado una eficacia del 27-53% en adultos, tanto en estados focales generalizados como en los no convulsivos, así como un buen perfil de seguridad sin efectos de sedación ni hemodinámicos. Su principal limitación radica en la escasa experiencia en niños y que aún no se ha establecido una dosis recomendada para la edad pediátrica, aunque se asume que deben emplearse dosis de al menos 2 mg/kg [40].
  • Perampanel. Es un antagonista de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxa­zol­propiónico, que ha comenzado a emplearse en estados en adultos con una eficacia moderada estimada del 27% (17-36%), con especial utilidad en los focales, los mioclónicos o los de etiología postanóxica. Sus limitaciones fundamentales son la necesidad de administrarlo por sonda nasogástrica, que su mayor efecto se obtiene a partir del tercer día de administración, que tiene el riesgo de empeorar estados no convulsivos y la escasa evidencia de la dosis que se debe emplear en niños [41].
  • Alopregnanolona. Es un neuroesteroide agonista de los receptores del GABA extrasinápticos, los cuales no se internalizan durante un estado, como ocurre con los receptores del GABA sinápticos. Sus primeros resultados fueron alentadores, y se publicaron varios casos tanto en adultos como en niños, especialmente si tenían un componente autoinmune, en los que demostró ser eficaz. Posteriormente, en 2017, en un estudio de fase II en 22 pacientes de 10-76 años, el uso de la alopregnanolona consiguió retirar las perfusiones anestésicas en el 77% de los pacientes. Lamentablemente, al año siguiente, un estudio doble ciego contra placebo en 132 pacientes con EE superrefractario no demostró mejor eficacia, con lo que su uso se ha visto limitado [42].
  • Dieta cetógena. Dada la experiencia preliminar positiva, tanto en las formas convulsivas como en las no convulsivas, se debe considerar su uso en la primera semana de evolución del EE refractario. La respuesta terapéutica se obtiene a los 4-7 días de iniciada, o bien a los 2-4 días de conseguir una cetosis eficaz. El control total o subtotal del EE refractario se consigue hasta en el 50-80% (media: 71%). La mejoría en el EEG se objetiva en el 75-100%, aunque este efecto puede ser diferido en el tiempo. Es fundamental comprobar que no existan aportes extra de glúcidos en las perfusiones intravenosas usadas. Los corticoides concomitantes no contraindican el empleo de dieta cetógena, pero dificultan obtener una cetosis eficaz [43].
    Puede ser especialmente útil para la fase aguda y crónica del FIRES, especialmente si se instaura en las primeras dos semanas tras su inicio, y objetiva una eficacia del 75-80%. En los FIRES tratados con dieta cetógena se objetiva una mejoría significativa evolutiva en la atención sostenida, la memoria operativa, el control de impulsos y las funciones ejecutivas, de forma independiente al patrón de lesiones en la resonancia magnética cerebral [43].
  • Tratamientos inmunomoduladores. Se sabe que los mecanismos inflamatorios tienen una gran relevancia en la etiopatogenia del estado. Por este motivo, aparte de los pacientes con estado epiléptico de reciente inicio/FIRES, para estados superrefractarios se han empleado terapias inmunomoduladoras de amplio espectro, como corticoides, inmunoglobulinas y plasmaféresis, así como terapias específicas contra citocinas proinflamatorias, como la anakinra (antagonista del receptor de la interleucina 1) y el tocilizumab (antagonista del receptor de la interleucina 6). La eficacia de este tipo de terapias en el estado es controvertida y actualmente sólo se recomienda en los casos en los que sospechemos una etiología autoinmune o inflamatoria [44].
  • Cirugía de epilepsia. Aunque la evidencia se basa en series limitadas de casos, en general se admite que, ante un estado superrefractario secundario a lesión estructural, debería valorarse la realización de una cirugía de epilepsia en el momento agudo. En una serie reciente de 10 niños con EE lesionales (cuatro con hemimegalencefalia, tres con displasia cortical, dos con Rasmussen y uno con porencefalia) en los que se realizó una cirugía resectiva con una mediana de tiempo desde el inicio de EE de 3,7 días (2-6 días), se consiguió su resolución en todos ellos sin complicaciones graves [45].
  • Otros. De manera anecdótica, se han publicado casos de pacientes pediátricos con estados que han respondido a diferentes tratamientos, como cannabidiol, bumetanida, piridoxina o sulfato de magnesio.

Tipos específicos de estado


Estado epiléptico convulsivo febril

El EE febril es una importante causa de EE en niños menores de 6 años. En el 40-42% son refractarios. El 30-35% tiene características focales. Entre los factores epidemiológicos asociados al EE febril destacan la alta tasa de anomalías neurológicas previas al inicio del EE, la presencia de antecedentes familiares de epilepsia (9-11%), la baja tasa de antecedentes familiares de crisis febriles con respecto a otros niños con crisis focales que no desarrollan EE y la baja tasa global de morbimortalidad respecto a otros EE pediátricos [2,46].

Existe una controversia acerca de si el EE febril produce de forma evolutiva una esclerosis mesial temporal. Aunque el 40-50% de éstas tienen antecedentes de EE febril y el estudio FEBSTAT calculó que un 4,5% de 199 niños con crisis febriles prolongadas desarrollaban posteriormente esclerosis mesial temporal, esta relación no está completamente establecida [46].

Estado epiléptico psicógeno (pseudoestado epiléptico)

Según estudios recientes, los pacientes con eventos clínicos sin correlato eléctrico representan hasta el 8% (5-27%) de todos los estados ingresados en la unidad de cuidados intensivos. Es fundamental su identificación de cara a iniciar un tratamiento psiquiátrico precoz y evitar intervenciones terapéuticas agresivas. Esta entidad es más prevalente en adolescentes y adultos jóvenes (15-29 años), de sexo femenino, presencia de comorbilidad psiquiátrica (trastorno de personalidad, ansiedad, depresión y trastorno somatomorfo), alteración cognitiva y frecuente evidencia de un desencadenante de tipo estrés postraumático [2,47]. Por otra parte, el 50% de estos pacientes presenta crisis epilépticas o una historia pasada de epilepsia, lo que complica aún más el diagnóstico. Para el diagnóstico es fundamental la realización de un video-EEG del episodio, y es de gran utilidad la visualización por parte del médico de la grabación del episodio por teléfono móvil, lo que proporciona 2,5 veces más probabilidad de diagnosticar un pseudoestado. Entre las características clínicas de estos episodios no epilépticos destacan la ausencia de lesiones físicas (mordedura de lengua o traumatismos) tras la crisis, el lenguaje ictal, las fluctuaciones de intensidad de la clínica durante el episodio, la postura en opistótonos, la secuencia de movimientos alternos entre la musculatura agonista y la antagonista durante la crisis (más evidente a nivel pélvico), la resistencia a la exploración física, la tendencia a tener los ojos cerrados durante la crisis y la ausencia de poscrisis evidente [2,47].

Estados epilépticos de tipo estado epiléptico de reciente inicio y FIRES

El estado epiléptico de reciente inicio no es un diagnóstico específico, sino que indica una presentación clínica con inicio de EE refractario en pacientes sin historia previa de epilepsia activa u otro trastorno neurológico relevante. Cuando empleamos el término FIRES, nos referimos a una subcategoría de estado epiléptico de reciente inicio en la que existe un proceso febril entre 24 horas y dos semanas antes del inicio del EE refractario, con presencia o no de fiebre en el momento del inicio agudo del EE. Se desconoce actualmente cuál es la causa primaria del FIRES, aunque se piensa que el mecanismo fundamental es una respuesta inflamatoria mediada por citocinas, principalmente por la vía de las interleucinas, especialmente la interleucina 1 y la interleucina 6.

El FIRES predomina en la edad preescolar-escolar (media 6,5 años). La presentación inicial es la de crisis agudas repetitivas con alteración evolutiva de consciencia entre crisis y evolución hacia crisis prolongadas y EE que se muestra refractario a los fármacos anticonvulsivos habituales de primera y segunda línea de actuación y con respuesta variable al coma barbitúrico. Las crisis suelen ser focales (75-80%), con frecuente semiología perisilviana, insular o mesial temporal, y destacan las crisis focales versivas u operculares. Los pacientes pueden permanecer hasta 3-4 meses en situación de EE incontrolable. Posteriormente, muchas veces sin intervalo libre, desarrollan una epilepsia crónica refractaria. Las crisis evolutivas suelen ser focales (simples motoras, complejas y/o secundariamente generalizadas) y se suelen presentar en clústeres cada 2-4 semanas [2,48].

En el EEG en fase aguda, se describen con frecuencia patrones de lentificación difusa, ‘seudoencefalíticos’, y patrones de lentificación frontotemporal multifocales, que pueden simular una encefalitis viral. La resonancia magnética cerebral inicial, en la fase de EE, es normal en un 55-80% de los casos. En el resto de las ocasiones, se encuentran hiperseñales en secuencias en T2 y FLAIR en las regiones mesiales temporales y/o insulares con un patrón similar al de una encefalitis límbica.

Aunque refractario, los fármacos antiepilépticos más eficaces en fase aguda pueden ser la fenitoína, perfusión de midazolam o dosis altas de fenobarbital intravenoso (hasta 80 mg/kg/día). Dado el curso refractario del EE, es habitual utilizar anestésicos barbitúricos, muchas veces durante varias semanas, y existe una alta tasa de morbimortalidad asociada a su empleo y una alta tasa de recurrencia del EE tras la retirada de éstos. En la fase aguda del EE refractario, se obtiene una respuesta variable a la inmunoterapia intravenosa, incluyendo ciclos de inmunoglobulinas (un 25-30% de respuestas), megadosis de metilprednisolona intravenosa (un 20-25% de respuestas) y/o rituximab (un 25-50% de respuestas), combinados o no con plasmaféresis (un 33-50% de respuestas). La dieta cetógena debe considerarse precozmente, dada su alta tasa de respuestas (un 75-80% de los casos). Los fármacos moduladores de interleucinas, como la anakinra y el tocilizumab, son una alternativa prometedora para el tratamiento del FIRES.

La tasa de mortalidad evolutiva del EE del FIRES es de un 9-30%. Se describen déficits neurocognitivos evolutivos en el 66-100% de los pacientes que sobreviven al EE, entre los que destacan las alteraciones de memoria operativa, el control de impulsos, las funciones ejecutivas y el lenguaje [2,48].

Pronóstico


El pronóstico del estado en niños es mejor que en la población adulta, donde se calcula una mortalidad a corto plazo del 13-38% y secuelas en el 35-46% de los casos [49].

La mortalidad a corto plazo en niños se calcula en el 3-5%, y los principales factores pronósticos son que suceda en un país de escasos recursos y la etiología (principal factor pronóstico). De esta forma, las causas sintomáticas causan una mortalidad del 12,5-16%, mientras que este porcentaje es mucho menor (0,2%) en los no provocados o febriles.

Tras un estado, la probabilidad de desarrollar una epilepsia posterior es del 25%, y es más frecuente en los niños con trastornos neurológicos previos (46%), especialmente los de causas metabólicas y estructurales, que en los neurotípicos que presentaron crisis sintomáticas agudas (13-14%). Asimismo, el riesgo de presentar nuevos estados es del 16-20%, especialmente en el primer año y en niños con enfermedades neurológicas de base (sobre todo, causas metabólicas y estructurales) [49,50].

Una situación de estado puede producir un daño a nivel estructural cerebral, y el hipocampo es una de las estructuras más vulnerables. Esto se produce por las alteraciones sistémicas secundarias a hipoxia, hipoglucemia e hipotensión, así como por la actividad epiléptica prolongada que provocaría efectos de entrada de calcio intracelular y disfunción mitocondrial [51]. Éste puede ser uno de los motivos que explique que al menos el 15% de niños con estado presenten secuelas a nivel neurológico. Aunque el estado neurológico previo es el factor que más influye en el desarrollo de secuelas, niños sin problemas de neurodesarrollo también pueden sufrir regresiones en diferentes aspectos del neurodesarrollo. En un estudio reciente, Gaínza et al describieron que el 39,3% de 107 niños con estado refractario presentó alguna secuela en el desarrollo posterior (83,3%, cognitivas; 57,1%, motóricas; y 61,9%, conductuales) [52].

 

Conclusiones


El EE en niños es una urgencia neurológica frecuente que asocia elevada morbilidad y mortalidad. En los últimos años, en los diferentes círculos médicos, se ha generalizado la frase ‘tiempo es cerebro’ para concienciar tanto a sanitarios como a familiares de la necesidad de un tratamiento precoz y eficaz de las crisis prolongadas. Esto ha llevado al desarrollo de ‘código crisis’ en diferentes regiones a nivel nacional.

Aún son muchos aspectos que se deben mejorar, como el conocimiento acerca de la fisiopatología del EE o la necesidad de diseñar estudios comparativos entre las diferentes opciones terapéuticas de cara a poder desarrollar guías de tratamiento estandarizadas ante los diferentes tipos de EE refractarios y superrefractarios.

 

Bibliografía
 


 1. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, et al. A definition and classification of status epilepticus-Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015; 56: 1515-23.

 2. Garcia-Peñas JJ, Molins A, Salas-Puig J. Status epilepticus: evidence and controversy. Neurologist 2007; 13: 62-73.

 3. Zawadzki L, Stafstrom CE. Status epilepticus treatment and outcome in children: what might the future hold? Semin Pediatr Neurol 2010; 17: 201-5.

 4. Lowenstein DH. Status epilepticus: an overview of the clinical problem. Epilepsia 1999; 40: 3-8. 

 5. Roldan S, Luengo O. Recomendaciones diagnósticas y terapéuticas en el estado epiléptico en el niño. En Ramos-
Lizana, ed. Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de las crisis epilépticas en la urgencia pediátrica. Editor Emisa: Madrid; 2009. p. 49-70.

 6. Aminoff MJ, Simon RP. Status epilepticus. Causes, clinical features and consequences in 98 patients. Am J Med 1980; 69: 657-66.

 7. Walker MC. Pathophysiology of Status Epilepticus. Neurosci Lett 2018; 22: 84-91.

 8. Burman RJ, Selfe JS, Lee JH, van den Berg M, Calin A, Codadu NK, et al. Excitatory GABAergic signalling is associated with benzodiazepine resistance in status epilepticus. Brain 2019; 142: 3482-501.

 9. Gurcharran K, Grinspan ZM. The burden of pediatric status epilepticus: epidemiology, morbidity, mortality, and costs. Seizure 2019; 68: 3-8.

 10. Nishiyama I, Ohtsuka Y, Tsuda T, Kobayashi K, Inoue H, Narahara K, et al. An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama, Japan: incidence, etiologies, and outcomes. Epilepsy Res 2011; 96: 89-95.

 11. De Lorenzo RJ, Garnett LK, Towne AR, Waterhouse EJ, Boggs JG, Morton L, et al. Comparison of status epilepticus with prolonged seizure episodes lasting from 10 to 29 minutes. Epilepsia 1999; 40: 164-9.

 12. Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Incidence of status epilepticus in Rochester, Minnesota, 1965-1984. Neurology 1998; 50: 735-41.

 13. Coeytaux A, Jallon P, Galobardes B, Morabia A. Incidence of status epilepticus in French-speaking Switzerland (EPISTAR). Neurology 2000; 55: 693-7.

 14. Wu YW, Shek DW, Garcia PA, Zhao S, Johnston SC. Incidence and mortality of generalized convulsive status epilepticus in California. Neurology 2002; 58: 1070-6. 

 15. Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott RC; NLSTEPSS Collaborative Group. Incidence, cause, and short-term outcome of convulsive status epilepticus in childhood: prospective population-based study. Lancet 2006; 368: 222-9.

 16. Santamarina E, Abraira L, Toledo M. Update in status epilepticus. Med Clin (Barc) 2019; 153: 70-7.

 17. Leitinger M, Trinka E, Gardella E, Rohracher A, Kalss G, Qerama E, et al. Diagnostic accuracy of the Salzburg EEG criteria for non-convulsive status epilepticus: a retrospective study. Lancet Neurol 2016; 15: 1054-62.

 18. Lawton B, Davis T, Goldstein H, Tagg A. An update in the initial management of paediatric status epilepticus. Curr Opin Pediatr 2018; 30: 359-63.

 19. Lee SK. Diagnosis and treatment of status epilepticus. J Epilepsy Res 2020; 10: 45-54.

 20. Abend NS, Loddenkemper T. Pediatric status epilepticus management. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 668-74.

 21. Falco-Walter JJ, Bleck T. Treatment of established status epilepticus. J Clin Med 2016; 5: 49.

 22. Wallace A, Wirrell E, Payne E. Seizure rescue medication use among US pediatric epilepsy providers: a survey of the pediatric epilepsy research consortium. J Pediatr 2019; 212: 111-6.

 23. McKenzie KC, Hahn CD, Friedman JN. Emergency management of the paediatric patient with convulsive status epilepticus. Paediatr Child Health 2021; 26: 50-66.

 24. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, et al. Evidence-based guideline: treatment of convulsive status epilepticus in children and adults: report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016; 16: 48-61.

 25. Zhao ZY, Wang HY, Wen B, Yang ZB, Feng K, Fan JC. A comparison of midazolam, lorazepam, and diazepam for the treatment of status epilepticus in children: a network meta-analysis. J Child Neurol 2016; 31: 1093-107. 

 26. McMullan J, Sasson C, Pancioli A, Silbergleit R. Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in children and young adults: a meta-analysis. Acad Emerg Med 2010; 17: 575-82.

 27. Brigo F, Bragazzi NL, Lattanzi S, Nardone R, Trinka E. A critical appraisal of randomized controlled trials on intravenous phenytoin in convulsive status epilepticus. Eur J Neurol 2018; 25: 451-63.

 28. Ahrens S, Ream MA, Slaughter LA. Status epilepticus in the neonate: updates in treatment strategies. Curr Treat Options Neurol 2019; 21: 8.

 29. Malamiri RA, Ghaempanah M, Khosroshahi N, Nikkhah A, Bavarian B, Ashrafi MR. Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children: a randomised trial. Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 536-41.

 30. Liu X, Wu Y, Chen Z, Ma M, Su L. A systematic review of randomized controlled trials on the theraputic effect of intravenous sodium valproate in status epilepticus. Int J Neurosci 2012; 122: 277-83.

 31. Yasiry Z , Shorvon SD. The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepine-resistant convulsive status epilepticus: a meta-analysis of published studies. Seizure 2014; 23: 167-74.

 32. Strzelczyk A, Zöllner JP, Willems LM, Jost J, Paule E, Schubert- Bast S, et al. Lacosamide in status epilepticus: systematic review of current evidence. Epilepsia 2017; 58: 933-50.

 33. Chamberlain JM, Kapur J, Shinnar S, Elm J, Holsti M, Babcock L, et al. Neurological Emergencies Treatment Trials; Pediatric Emergency Care Applied Research Network investigators. Efficacy of levetiracetam, fosphenytoin, and valproate for established status epilepticus by age group (ESETT): a double-blind, responsive-adaptive, randomised controlled trial. Lancet 2020; 395: 1217-24.

 34. Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, et al; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2019; 393: 2135-45.

 35. Lyttle MD, Rainford NEA, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, et al. Paediatric Emergency Research in the United Kingdom & Ireland (PERUKI) collaborative. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of paediatric convulsive status epilepticus (EcLiPSE): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2019; 393: 2125-34.

 36. Tasker RC, Goodkin HP, Sanchez-Fernandez I, Chapman KE, Abend NS, Arya R, et al. Refractory status epilepticus in children: intention to treat with continuous infusions of midazolam and pentobarbital. Pediatr Crit Care Med 2016; 17: 968-75.

 37. Alkhachroum A, Der-Nigoghossian CA, Mathews E, Massad N, Letchinger R, Doyle K, et al. Ketamine to treat super- refractory status epilepticus. Neurology 2020; 95: 2286-94.

 38. Yildiz B, Citak A, Uçsel R, Karaböcüoğlu M, Aydinli N, Uzel N. Lidocaine treatment in pediatric convulsive status epilepticus. Pediatr Int 2008; 50: 35-9.

 39. Akyildiz BN, Kumandas S. Treatment of pediatric refractory status epilepticus with topiramate. Childs Nerv Syst 2011; 27: 1425-30.

 40. Moalong KMC, Adrian I Espiritu AI, Fernandez MLL. Efficacy and tolerability of intravenous brivaracetam for status epilepticus: a systematic review. J Neurol Sci 2020; 15: 413.

 41. Newey C, Mullaguri N, Hantus S, Punia V, George P. Super-refractory status epilepticus treated with high dose perampanel: case series and review of the literature. Case Rep Crit Care 2019; 2: 3218231.

 42. Rosenthal ES, Claassen J, Wainwright MS, Husain AM, Vaitkevicius H, Raines S, et al. Brexanolone as adjunctive therapy in super-refractory status epilepticus. Ann Neurol 2017; 82: 342-52.

 43. Arya R, Peariso K, Gaínza-Lein M, Harvey J, Bergin A, Brenton JN, et al; Pediatric Status Epilepticus Research Group (pSERG). Efficacy and safety of ketogenic diet for treatment of pediatric convulsive refractory status epilepticus. Epilepsy Res 2018; 144: 1-6.

 44. Cantarín-Extremera V, Jiménez-Legido M, Duat-Rodríguez A, García-Fernández M, Ortiz-Cabrera NM, Ruiz-Falcó-Rojas ML, et al. Tocilizumab in pediatric refractory status epilepticus and acute epilepsy: Experience in two patients. J Neuroimmunol 2020; 15: 340.

 45. Jagtap SA, Kurwale N, Patil S, Bapat D, Chitnis S, Thakor B, et al. Role of epilepsy surgery in refractory status epilepticus in children. Epilepsy Res 2021; 176: 106744.

 46. Leung AK, Hon KL, Leung TN. Febrile seizures: an overview. Drugs Context 2018; 7: 212536.

 47. Jungilligens J, Michaelis R, Popkirov S. Misdiagnosis of prolonged psychogenic non-epileptic seizures as status epilepticus: epidemiology and associated risks. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92: 1341-5.

 48. Specchio N, Pietrafusa N. New-onset refractory status epilepticus and febrile infection-related epilepsy syndrome. Dev Med Child Neurol 2020; 62: 897-905.

 49. Pujar SS, Martinos MM, Cortina-Borja M, Kling WK, de Haan M. Long-term prognosis after childhood convulsive status epilepticus: a prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 103-11.

 50. Chin RFM. The outcomes of childhood convulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2019; 101: 106286.

 51. Lewis DV, Shinnar S, Hesdorffer DC, Bagiella E, Bello JA, Chan S, et al. Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: the FEBSTAT study. Ann Neurol 2014; 75: 178-85.

 52. Gaínza-Lein M, Barcia Aguilar C, Piantino J, Chapman KE, Sánchez Fernández I, Amengual-Gual M, et al. Pediatric Status Epilepticus Research Group. Factors associated with long-term outcomes in pediatric refractory status epilepticus. Epilepsia 2021; 62: 2190-204.

 

Paediatric status epilepticus


Introduction. Status epilepticus is defined as the situation resulting from the failure of the mechanisms responsible for terminating an epileptic seizure. In 2015, an operational concept was adopted internationally in which two times are identified: a first time, at which treatment must begin (five minutes for convulsive status, 10-15 minutes for focal and non-convulsive status); and a second time, after which there is considered to be a high risk of subsequent sequelae (30 minutes in the case of the convulsive). It occurs in 3-42/100,000 children per year, who are refractory or super-refractory in 10-40% of cases.

Development. This article will review the different therapeutic options for status, from early treatment at home to the different first-line (benzodiazepines), second-line (phenobarbital, valproic acid, phenytoin, levetiracetam and lacosamide) or third-line treatments, which include both pharmacological (anaesthetics, propofol, ketamine, lidocaine, topiramate, brivaracetam or perampanel) and non-pharmacological (ketogenic diet, immunomodulatory treatments or epilepsy surgery) therapies.

Conclusions. Early identification and treatment of a prolonged crisis are essential to prevent progression to status. Although with fewer sequelae than in adults, status epilepticus in children represents a cause of mortality of up to 3-5%, while 25% of them will develop subsequent epilepsy, as well as a considerable percentage of neurological sequelae.

Key words. Benzodiazepine. Ketogenic diet. Lacosamide. New-Onset Refractory Status Epilepticus (NORSE). Status epilepticus. Valproic acid.
 

 

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