Revisión

Epilepsia en el paciente oncológico: prevención primaria e importancia en la selección del paciente de alto riesgo

S. López-Anguita, B. Gutiérrez-Ruano, A. Muñoz-González, F.J. Valenzuela-Rojas, M.N. Olmedilla-González [REV NEUROL 2022;75:349-356] PMID: 36440747 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7511.2022200 OPEN ACCESS
Volumen 75 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 1.088 | Nº de descargas del PDF 103 | Fecha de publicación del artículo 01/12/2022
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción La epilepsia en el paciente oncológico presenta una prevalencia del 13%, especialmente elevada en pacientes con tumores cerebrales, así como una mayor morbimortalidad respecto de la epilepsia no tumoral. Sus mecanismos fisiopatógenos son diferenciadores, e incluyen la distorsión de la arquitectura cortical y la alteración del microambiente molecular tumoral y peritumoral favorecedor de glutamato. A pesar de ello, existe evidencia científica escasa e inconsistente acerca de aspectos fundamentales, como la profilaxis primaria postoperatoria, el perfil farmacológico idóneo o el tiempo de retirada de fármacos anticrisis tras la libertad de éstas.

Desarrollo Características como el bajo grado tumoral, el número/tamaño de las lesiones corticales, la localización (frontal, cortical/subcortical o área elocuente), las crisis tempranas y las alteraciones moleculares, como mutación IDH1/2, son factores favorecedores para la aparición de crisis. Dentro del tratamiento, la cirugía aportará citorreducción y control de crisis por escisión del área epileptógena, con libertad de crisis incapacitantes del 75-90%. Aunque sigue siendo un tema controvertido, el uso postoperatorio de fármacos anticrisis está contraindicado por las principales sociedades científicas por la escasa evidencia y el amplio espectro de efectos secundarios. Sin embargo, se emplean frecuentemente en la práctica clínica diaria.

Conclusiones Todo ello nos obliga a establecer un grupo de pacientes de ‘alto riesgo’ de crisis postoperatorias, que precisará seleccionar el fármaco anticrisis idóneo en prevención primaria, con una vía de administración que facilite un rápido efecto de acción y una farmacocinética que evite el metabolismo hepático y la inducción de CYP450 para conseguir un menor número de interacciones con quimioterápicos, corticoides y radioterapia. A pesar de ello, se describen tasas de farmacorresistencia del 20-40% y recidiva del 25-29%.
Palabras claveEpilepsiaFarmacorresistenciaGliomaMetástasisOncologíaPrevención CategoriasCáncer y tumoresEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


La epilepsia en el paciente oncológico continúa actualmente siendo un tema de debate, tanto por su mecanismo de epileptogenia, específico y distintivo respecto de otras etiologías, como por la falta de evidencia científica de calidad para establecer guías clínicas que aclaren su correcto tratamiento. Ya descrita por Huhglings Jackson en 1882 [1], hasta un 13% de los pacientes oncológicos presentará crisis epilépticas a lo largo de la evolución de su enfermedad [2], y alcanza el rango del 40-90% en los tumores cerebrales. Aparecen como síntoma de presentación (el 15-30% de los casos) o como signo de progresión [3-8], y suponen la cuarta causa más frecuente de estado epiléptico en los países desarrollados, con un riesgo hasta tres veces superior comparado con el estado de causa no oncológica [1,3,5]. Los gliomas constituyen el 80% de los tumores primarios de origen maligno, y es bien conocida la relación entre glioma de grado 2 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y epilepsia (en adelante, ‘bajo grado’; a diferencia de ‘alto grado’, OMS 3-4), con una incidencia aproximada del 70-90% en astrocitomas de grado 2 de la OMS IDH-mutado [4] y en oligodendrogliomas, en comparación con un 25-60% en gliomas de grado 4 de la OMS (astrocitoma de grado 4 y gliomas multifocales) [6]. Todo ello conlleva un aumento significativo en cifras de morbimortalidad asociada a epilepsia para este tipo de pacientes, con menoscabo en sus estándares de calidad de vida, fundamentalmente por los efectos cognitivos derivados tanto de la localización del tumor como de los efectos secundarios del tratamiento [9]. El hecho de cómo conseguir un adecuado control de crisis en el paciente oncológico y su influencia en la calidad de vida y la progresión de la enfermedad es, en efecto, un tema especialmente ausente en artículos de revisión, quizás por la dificultad, que desglosaremos en apartados posteriores, para seleccionar tratamientos eficaces y bien tolerados en pacientes con especial beneficio por una politerapia racional [4,8].
 

Desarrollo


Material y métodos


Utilizando las plataformas PubMed y Google Académico, se han seleccionado, con la combinación de palabras clave ‘epilepsy’, ‘oncology,’ ‘brain tumor’, ‘brain metastasis’, ‘glioma’, ‘antiepileptic drug’, ‘prevention’, ‘recurrence’ y ‘oncological comorbidity’, los artículos originales y de revisión relacionados con el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia en pacientes oncológicos (tanto con tumores primarios del sistema nervioso central, metástasis o complicaciones derivadas del propio tumor o tratamientos oncológicos) y publicados en los últimos 10 años en revistas de interés. Se han descartado casos clínicos aislados y cartas al editor. De los artículos seleccionados, en función de sus referencias bibliográficas, se ha completado, además, la bibliografía necesaria para una mejor comprensión del tema de entre los publicados en los últimos 10 años. Finalmente, se han seleccionado 35 artículos para realizar esta revisión. Los niveles de evidencia mencionados en la revisión siguen los criterios de Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence and Grades of Recommendation (https://www.cebm.net/ 2009/06/oxford-centre-evide ncebased-medicine-levels-evide nce-march-2009/).

Revisión de antecedentes sobre el tema


Causas de crisis epilépticas en el paciente oncológico

Las crisis epilépticas en el paciente oncológico presentan diversas etiologías, de las cuales únicamente un 4-5% es consecuencia directa del tumor [5]. Cabe destacar, entre otras:
  • Lesiones cerebrales: tumor primario, metástasis leptomeníngeas o lesiones durales.
  • Causas metabólicas: insuficiencia hepática o renal, alteraciones iónicas o perfil glucémico o tiroideo.
  • Toxicidad farmacológica: fármacos anticrisis, quimioterápicos (cisplatino, etopósido, fludarabina, ifosfamida, y busulfano, entre otros), terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, anticuerpos monoclonales como blinatumomab (anti-CD19/CD3 indicado en la leucemia linfoblástica) o complicaciones del tratamiento radioterápico, como el síndrome SMART.
  • Infecciones del sistema nervioso central en pacientes inmunosuprimidos: meningitis, encefalitis o abscesos.
  • Patología cerebrovascular, consecuencia del proceso tumoral e inductor de crisis: ictus, encefalopatía hipóxico-isquémica o hipertensiva, o encefalopatía posterior reversible (farmacológica por rituximab o bevacizumab, entre otros).
  • Síndromes paraneoplásicos: encefalitis límbica.

Mecanismos fisiopatógenos en pacientes con tumor cerebral

La fisiopatología de la epilepsia en pacientes con tumores cerebrales, descrita en el caso de gliomas tanto de alto como de bajo grado IDH-mutado, se debe a la combinación de dos mecanismos: distorsión de la arquitectura cortical y alteración del microambiente molecular, tanto en tejido tumoral como peritumoral [1,3,7]. Secundaria a alteraciones derivadas del propio tumor, como edema peritumoral, compresión vascular, isquemia cerebral o hemorragia con efecto masa, existe una distorsión de la arquitectura cortical que llevará a la formación de nuevas redes epileptógenas. Esto se asocia a alteraciones a nivel celular que desencadenan un funcionamiento errático de la sinapsis, formación de radicales libres, exotoxicidad y expresión de genes que codifican proteínas encargadas de la conectividad intracelular, transporte de fármacos, farmacorresistencia, y crecimiento y supresión tumorales. Todo ello va a condicionar una alteración en la homeostasis de neurotransmisores, lo que llevará a un aumento de la conectividad de baja frecuencia (delta y theta), favorecedor de crisis epilépticas [7].

Esta región tumoral y peritumoral, proepileptógena, presenta niveles de glutamato hasta 100 veces más elevados que el resto del parénquima sano y muy superiores a los hallados en pacientes epilépticos sin causa tumoral, lo que propicia un ambiente de despolarización excesiva. Además, va a favorecer el crecimiento del tumor y la invasión y la migración celulares, por lo que el glutamato se considera un factor de crecimiento tumoral [10]. Son múltiples los mecanismos que favorecen este balance positivo hacia un exceso de glutamato extracelular, como el déficit de glutamina-sintetasa en el glioblastoma multiforme (catalizador de glutamato en glutamina), la desregulación en el transportador de aminoácidos excitatorios dependientes de sodio (EAAT2; intercambiador de glutamato extracelular con cisteína intracelular) o el aumento de catálisis de isocitrato en D-2-hidroxiglutarato, estructuralmente similar al glutamato, con activación de receptores del N-metil-D-aspartato, lo que justifica la elevada tendencia de los gliomas de bajo grado IDH1 mutado a presentar mayor frecuencia de crisis epilépticas [1,4,7,10-12]. Por eso, se hipotetiza el posible beneficio de fármacos antagonistas de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico para el control de los gliomas, como el demostrado en un ensayo clínico aleatorizado en fase II con talampanel y temozolomida + radioterapia, con un aumento de supervivencia a los dos años del 41,7% frente al 26,5% en los controles [3,5,7].

Existe, además, un descenso en la densidad de interneuronas gabérgicas parvalbúmina-positivas peritumorales, lo que, junto con la reducción en la expresión del transportador KCC2 (expulsión de Cl intracelular para mantener el potencial revertido) [13] y su infrarregulación por menor fosforilación en ser940 mediada por glutamato, condiciona un importante déficit de neurotransmisores inhibitorios [1,3,4]. Se especula la participación de otros posibles factores implicados, como LGI-1 y mTOR [1,14].

Consecuencia de todo lo explicado anteriormente, se crea un ambiente ‘proexcitatorio’ y ‘antiinhibitorio’, que favorecerá, junto con los cambios estructurales macroscópicos, la génesis de crisis epilépticas.

Factores favorecedores de crisis en pacientes con tumor cerebral

Además de conocer estos mecanismos específicos y diferenciadores de las crisis en pacientes con tumor cerebral, existen ciertas características que van a aumentar su riesgo de aparición:
  • Tumores de bajo grado: presentan un crecimiento lento con menor mortalidad, aunque mayor capacidad para desarrollar mecanismos intrínsecos de epileptogenia (reorganización celular, vascularización y desarrollo de redes epileptógenas), especialmente en el caso de gliomas de grado 1 de la OMS [14]. Sus crisis habitualmente son de aparición temprana [3,4]. Dentro de los tumores de bajo grado, los que presentan una mayor incidencia de crisis son los que tienen un componente disembrioplásico (tumor disembrioplásico neuroepitelial, hasta el 100%) y oligodendroglial (70-100%), frente a los gliomas de alto grado (25-60%), los meningiomas (20-50%) o las metástasis, especialmente de melanoma (67%), por su elevada tendencia a lesiones hemorrágicas corticales [1,4,5,7].
  • Localización del tumor: en un estudio publicado en 2018 por Cayuela et al en el que se analizaron áreas de riesgo para la aparición de crisis epilépticas en pacientes con glioblastoma multiforme, se demostró que la corteza frontal (opérculo rolándico, área pre- y poscentral, giro central, ínsula y fascículo longitudinal superior) es el área con mayor potencial epileptógeno. Sin embargo, en pacientes sin diagnóstico de crisis al inicio de la enfermedad, se objetivó un aumento de riesgo en áreas subcorticales de dicho lóbulo (cápsula interna retrolenticular, cápsula externa, radiación talámica posterior, hipocampo, putamen o globo pálido), además de en la región occipital superior, lo que resalta la importancia de la participación de circuitos subcorticales. El área con menor riesgo para génesis de crisis fue la temporal medial y la inferolateral [15,16].
  • Carga tumoral: elevado número y tamaño de lesiones con localización cortical, como ocurre en el caso de la esclerosis tuberosa. Sin embargo, esta relación es poco consistente y ampliamente discutida en estudios que objetivaron que una elevada carga de túberes no implica obligatoriamente desarrollo de epilepsia [4].
  • Crisis tempranas en la historia natural de la enfermedad, que suponen un factor predictor para el desarrollo de epilepsia a largo plazo [6,17].
  • Factores moleculares [1,3-7,18]:
    • Mutación IDH1 e IDH2, con mayor expresión en tumores de bajo grado (el 70-80% frente al 21% en el astrocitoma de grado 4), lo que condiciona una mayor tendencia a la farmacorresistencia [10-12,19,20].
    • Metilación del promotor del gen MGMT: patrones anómalos de metilación del ADN, incluida metilación excesiva, que favorecen la farmacorresistencia [18-21].
    • Metaloproteinasas de la matriz: actividad excesiva de metaloproteinasas que alteran la arquitectura tisular y favorecen la angiogenia y la invasión tumoral. Se ha asociado en modelos animales al fenómeno de kindling [15,21].
    • Adenosincinasa: reducción de adenosina intracelular en gliomas de alto grado [21].
    • Sobreexpresión de Ki67: peor evolución en crisis postoperatorias, y la infraexpresión se considera un factor de buen pronóstico [22].
    • Gen promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT-p): relacionado con tumores de menor tamaño con mayor supervivencia, pero mayor epileptogenia [21].

El estado epiléptico ocurre en el paciente oncológico hasta en un 15-22% de los casos y pasa inadvertido en forma de estado no convulsivo en un 6% de ellos [3-5]. Presenta unas características diferenciales respecto de las crisis aisladas: es más frecuente en enfermedad avanzada y como signo de progresión que las crisis aisladas, se presenta en tumores de alto grado con una mortalidad del 50% a los tres meses y la respuesta a los fármacos anticrisis es paradójicamente más favorable que en las crisis aisladas [3,4].

Con todo lo expuesto hasta el momento, y conociendo las características diferenciadoras de este tipo de epilepsia respecto de otras etiologías, cabe deducir la importancia de disponer de algoritmos terapéuticos específicos, que se comentarán en el siguiente apartado.

Aportaciones recientes al tema


Dentro del tratamiento o terapéutica de la epilepsia en pacientes con tumores del sistema nervioso central, desempeñan un papel fundamental tanto el tratamiento quirúrgico como el farmacológico.

Tratamiento quirúrgico y libertad de crisis tras la citorreducción

La cirugía, cuya justificación desde el punto de vista de la epilepsia es que en dos tercios de los pacientes el foco epileptógeno se encuentra dentro de la masa tumoral, tiene dos objetivos principales: control de crisis y citorreducción, que aporta, además, un diagnóstico anatomopatológico [3,5]. Esta área epileptógena puede variar su localización con la recurrencia del tumor y, en ocasiones, existe cierta dificultad para establecerla por neuroimagen [1]. En estos casos nos será de gran utilidad la monitorización invasiva con tiras o mallas subdurales o incluso la estereoelectroencefalografía. Se han descrito un 5-30% de complicaciones (hemorragia, infección, inflamación, infarto arterial o venoso e hidrocefalia), con morbilidad permanente hasta en un 2-5% de los casos, y la tasa de complicaciones con tiras o mallas subdurales es superior. Estas técnicas están contraindicadas en pacientes con importante componente de edema por la posibilidad de que aumente y la difícil interpretación de los resultados obtenidos. Existe una libertad de crisis incapacitantes tras la resección tumoral de un 75-90%, y la citorreducción de al menos el 80%, la cirugía temprana, la estirpe tumoral (superior con tumores glioneurales, 70-90%), el buen control prequirúrgico de las crisis, la ausencia de crisis focales y la corta duración de la epilepsia (<1 año) son factores predictores favorables para conseguirla [1,3,6]. Hasta un 25% de los pacientes puede presentar crisis tempranas en las primeras semanas tras la intervención quirúrgica, consecuencia de niveles aberrantes de ácido gamma-aminobutírico y de aumento del glutamato peritumoral. Los factores de riesgo para desarrollarlas son la localización diencefálica del tumor, la histología y volumen tumoral, y la magnitud del edema u otras complicaciones quirúrgicas, como hemorragia o neumoencéfalo. Es importante conocer que ni la presencia ni el tratamiento de éstas van a aumentar el riesgo de desarrollar una epilepsia posterior [1,5].

Tratamiento farmacológico y uso de fármacos anticrisis como prevención primaria

Dentro del tratamiento farmacológico, vamos a diferenciar entre tratamiento oncológico (quimioterápicos con temozolomida o procarbacina-lomustina-vincristina y radioterapia) y fármacos anticrisis.

El primer concepto que se debe tener en cuenta es que, a pesar de que hasta un 88% de los pacientes intervenidos va a recibir fármacos anticrisis como tratamiento profiláctico de crisis quirúrgicas y posquirúrgicas, esta pauta aparece contraindicada por las principales asociaciones expertas (AAN Quality Standards Subcommittee 2000, Congress of Neurological Surgeons y American Society of Therapeutic Radiology and Oncology) por su falta de evidencia acerca del potencial beneficio, pero sí de los múltiples efectos adversos derivados de estos tratamientos [1,3,5,7,8,23]. Se han publicado estudios, como el presentado por Ansari et al en Journal of Neuro-Oncology en 2014, en el que se revisaron cerca de 600 pacientes con tumores cerebrales que recibieron fármacos anticrisis como prevención primaria, y se notificó incluso una probabilidad 1,62 veces mayor de presentar crisis en pacientes que recibieron profilaxis frente a los que no la recibieron [24]. A pesar de ello, según encuestas realizadas a neurocirujanos expertos, alrededor de un 70% de ellos omite estas recomendaciones, por lo que se han intentado elaborar guías de recomendación para establecer profilaxis una hora antes de la cirugía en función de los siguientes factores de riesgo [6,8,23]:
  • Gliomas frontales o temporales.
  • Implante de polímeros de quimioterapia durante la cirugía.
  • Gliomas corticales o daño cortical grave durante la resección.
  • Componente oligodendroglial.
  • Gliomas malignos recurrentes o progresivos.
  • Cirugía prolongada (>4 horas) o con potencial aparición de edema o hemorragia posquirúrgica.
  • Edad joven.

En cualquier caso, esta profilaxis intentará suspenderse en el plazo de 1-2 semanas, con tendencia a mantenerse un máximo de seis meses si el paciente presenta crisis intraoperatorias, por lo que sigue siendo un tema de enorme debate [23].

Selección de pacientes de ‘alto riesgo’ y fármaco anticrisis con perfil ideal

La evidencia en publicaciones científicas acerca de cuál sería el fármaco anticrisis ideal en este tipo de pacientes es limitada, por lo que la tendencia es intentar emplear un fármaco indicado para la epilepsia focal con el mejor perfil farmacocinético y farmacodinámico posible [3,5]. El problema principal son las interacciones farmacológicas con la terapia oncológica, que dependerán del tipo de fármaco utilizado y el tumor o complicación consecuente presentada por el paciente. Condicionan modificaciones en absorción, eliminación, metabolismo hepático e inducción de CYP450, y esta última aumenta el metabolismo y la excreción de corticoides y quimioterápicos tan frecuentemente utilizados como paclitaxel, ciclofosfamida, doxorubicina, etopósido, topotecán/irinotecán, nitrosoureas, adriamicina, metotrexato e inhibidores de la tirosincinasa [1,3-6,9,15,23-25]. Existe, por tanto, preferencia por fármacos anticrisis de segunda y tercera generación con eliminación renal y escasas interacciones farmacológicas, como el levetiracetam, la lacosamida, el clobazam, la pregabalina o la vigabatrina. Además, dado el contexto clínico, se priorizan los fármacos con posología intravenosa que faciliten un rápido inicio de acción y su uso en situaciones en las que no estuviese disponible la vía oral (sedación farmacológica o situación poscrítica).

Los dos fármacos con mayor peso en los estudios publicados son el levetiracetam y el ácido valproico, hasta el punto de ser recomendación tanto en monoterapia como en biterapia combinada con nivel de evidencia Ib [6,8,17]. Históricamente, el fármaco con mayor bibliografía publicada es el ácido valproico. Su uso en la epilepsia de causa oncológica se encuentra avalado por un nivel de evidencia II, con un porcentaje de libertad de crisis al año del 30-62%. Además, gracias a su actividad inhibitoria sobre la histona-desacetilasa, se han publicado estudios retrospectivos en los que, combinado con temozolomida y radioterapia, se hipotetizaba su posible intervención en la apoptosis de células tumorales En pacientes con glioblastoma multiforme con un aumento de supervivencia media tres meses superior a la de los que no recibieron dicho tratamiento [26]. Este beneficio no se ha evidenciado en estudios post hoc, en los que sí se han objetivado efectos adversos frecuentes (trombopenia y neutropenia en pacientes que recibieron fotemustina/cisplatino) [2]. Sin embargo, el ácido valproico ha demostrado en estudios, como el publicado en Journal of Neuro-Oncology en 2012, un efecto negativo independiente sobre el recuento plaquetario, sin efecto sobre una trombocitopenia crítica que justifique la suspensión del tratamiento en pacientes con astrocitoma de grado 4 [27]. Dada su metabolización hepática e inhibición de CYP450, con las interacciones farmacológicas que ello conlleva, además de sus potenciales efectos adversos, se considera actualmente una segunda opción terapéutica [1,3-5,8].

El levetiracetam, por su perfil de seguridad, sin interacciones farmacológicas notables ni metabolismo hepático, y tras conseguir un porcentaje de libertad de crisis al año del 68-96% y una reducción ≥50% a los 6 meses en un 71-100% de los casos, se considera fármaco de elección en primera línea [1,3,4,7,15,27,28]. Se han realizado estudios poblacionales que comparan el levetiracetam y el ácido valproico, sin diferencias significativas en supervivencia ni incidencia acumulada de fallo terapéutico por efectos adversos o toxicidad, alcanzando un 15-21% de efectos adversos, más frecuentes en el sexo femenino: plaquetopenia en el ácido valproico y agitación en el levetiracetam. En combinación, interfieren en la metilación del promotor MGMT, y favorecen una menor resistencia farmacológica [27,29]. Sin embargo, el levetiracetam ha demostrado una mayor eficacia tanto en primera como en segunda línea, con una menor incidencia acumulada de fallo terapéutico por crisis recurrentes o incontroladas (el 44% frente al 64% a los 36 meses). Estos resultados podrían estar sesgados por un menor escalado de dosis con el ácido valproico, posiblemente por una mayor variabilidad e impredecibilidad de los niveles plasmáticos [9,30].

En combinación con estos dos fármacos anticrisis, se utilizan otros ya comentados con perfil farmacológico favorable. Como coadyuvancia, la lacosamida ha mostrado el mismo porcentaje de libertad de crisis que el levetiracetam, con entre un 66 y un 77% de reducción de crisis ≥50% a los seis meses y efecto antineoplásico objetivado únicamente in vitro (como lo observado también con la oxcarbazepina y el brivaracetam) [1,3,8,9,28]. Este efecto ha sido desestimado en estudios posteriores, en los que se ha descartado una mejora significativa en la supervivencia global y libre de progresión tanto para el ácido valproico como para el levetiracetam [27]. Existen estudios de cohorte retrospectivo que comparan el levetiracetam con la lamotrigina, ambos fármacos no inductores enzimáticos. Aunque con pequeñas muestras que dificultan el análisis por subgrupos, se observa una eficacia similar y buena tolerancia, sin diferencias significativas en incidencia acumulada por fallo por crisis incontroladas o nivel de toxicidad, con fallo de tratamiento por cualquier causa del 30-38%. El efecto adverso más frecuente del levetiracetam fue el mareo, y el principal inconveniente de la lamotrigina fue la necesidad de una titulación lenta, pudiéndose utilizar ambos como fármacos de primera línea [9,31].

El perampanel, fármaco con gran interés en este campo de estudio por su bloqueo reversible de los receptores del glutamato, ha mostrado una libertad de crisis al año del 44-45%, con una reducción ≥50% a los seis meses del 82%. Presenta hasta un 5% de efectos adversos, dependientes de la dosis, por lo que es importante hacer un incremento paulatino mensual. Se ha comprobado una respuesta favorable en el 75% de los pacientes farmacorresistentes con dosis de 2-12 mg (mediana: 8 mg), y es especialmente relevante su efecto en pacientes con mutación IDH por el aumento peritumoral de los niveles de glutamato [9-11,28,32-34].

En la tabla se resumen los porcentajes de libertad de crisis a los seis y 12 meses, el porcentaje de reducción de crisis ≥50% a los seis meses y el porcentaje de efectos adversos de los principales fármacos anticrisis estudiados, y se concluye que el fármaco con probable mejor perfil de libertad de crisis es el levetiracetam, y los de peor perfil de efectos adversos, la oxcarbazepina y el ácido valproico [28,35]. Esta tabla surge del análisis y comparación de varios estudios retrospectivos y heterogéneos entre sí, por lo que, aunque aporta una aproximación al perfil farmacológico idóneo, los resultados han de tomarse con cautela por posibles sesgos de criterio y evaluación.

 

Tabla. Eficiencia y efectos adversos de los principales fármacos anticrisis estudiados en la epilepsia oncológica.
 

Porcentaje de libertad de crisis a los seis meses

Porcentaje de libertad de crisis a los 12 meses

Porcentaje de reducción de crisis ≥50% a los seis meses

Porcentaje de efectos adversos


LEV
 

39-96

68-96

71-100

1-15


LCM
 

26-43


66-77

5


PER
 

31-60

44-45

82-92

5


PGB
 


75

76

8


OXC
 


40

88

24


TPM
 

59

57-71

75-86

6


VPA
 

65

30-62


21


CLB
 

30


60



CLB: clobazam; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; OXC: oxcarbazepina; PER: perampanel; PGB: pregabalina; TPM: topiramato; VPA: ácido valproico.
 

 

Por último, se han utilizado como adyuvantes a otros fármacos anticrisis la corticoterapia con dexametasona en dosis de 4-16 mg/día por su efecto antiedema, con un nivel de evidencia III [23], así como la dieta cetógena, por su posible efecto antiangiógeno y antiproliferativo, consecuencia de evitar que la célula tumoral lleve a cabo la glucólisis anaeróbica (efecto Warburg), aportando un sustrato de ácidos grasos y cuerpos cetónicos que no es capaz de metabolizar. Esto ha demostrado un efecto sinérgico beneficioso con el tratamiento de quimioterapia y radioterapia en modelos de glioma de ratón [7].

No existe consenso acerca de cuándo retirar el tratamiento tras conseguir la libertad de crisis, con tendencia a suspenderlo a los 6-24 meses [1,3,8]. Existen unos criterios propuestos por Koekkoek en 2017 que tratan de individualizar a cada paciente en función del riesgo de recurrencia y de sus características basales, que podrían servirnos de apoyo para esta decisión [35]:
  • Libertad de crisis tras dos años.
  • Único tipo de crisis, no estado epiléptico.
  • Exploración neurológica y coefiente intelectual normales.
  • Electroencefalograma normal durante el tratamiento.
  • Gliomas anaplásicos de línea media u occipitales, o glioblastoma multiforme con resección completa, aunque en otras guías se recomienda no suspenderlo en ningún paciente con glioblastoma multiforme [6].
  • Tumores sin componente oligodendroglial.

Aun así, se han descrito tasas de recurrencia a los dos años de la discontinuación del tratamiento hasta del 25-29%, con mayor tendencia a una recurrencia temprana, y la recurrencia tras un largo período de tiempo posquirúrgico es un factor indicativo de recidiva tumoral o avance de la enfermedad oncológica [1,8].

Por último, y desde el punto de vista pronóstico, es importante conocer que existen en este tipo de pacientes unas tasas de farmacorresistencia del 20-40%. Un 60% de los casos será refractario a fármacos de primera línea, porcentaje superior al de la población epiléptica de otras causas, y los principales factores de riesgo para la refractariedad son el grado tumoral (el 60% de alto grado frente al 30% de bajo grado) y la fase perioperatoria, hasta con un 87% de farmacorresistencia [1,4,6,8].
 

Conclusiones


La epilepsia en el paciente oncológico, especialmente en pacientes con tumor primario de sistema nervioso central, es un tema complejo que requiere un amplio conocimiento de los mecanismos específicos de epileptogenia generados por el tumor y las características diferenciales que favorecen una disminución del umbral epileptógeno. Todo ello nos será de gran utilidad a la hora de plantear qué perfil farmacológico según su mecanismo de acción resultará más favorable a la hora de decidir iniciar tratamiento o coadyuvancia, y es fundamental tener en cuenta su farmacocinética y farmacodinamia para evitar interacciones con la quimioterapia y la radioterapia, especialmente en este tipo de pacientes generalmente polimedicados y con una elevada predisposición a interacciones y efectos adversos. Son pacientes con una elevada tasa de farmacorresistencia, que requieren una individualización en cuanto a pauta de profilaxis farmacológica y momento de retirada tras conseguir la libertad de crisis, temas que aún se encuentran en discusión, dada la escasa evidencia científica de calidad en el momento actual. Es importante una exhaustiva investigación en busca de fármacos cuyo objetivo sea actuar a nivel enzimático, molecular e incluso genético para conseguir tratamientos más dirigidos a la causa y no sus síntomas derivados, y evitar los efectos secundarios de los tratamientos actuales. Esta revisión nos permite perfilar el tipo de paciente al que nos enfrentamos, la magnitud del problema y sus consecuencias en cuanto a la pérdida de calidad de vida que supone un mal control de las crisis en pacientes ya de por sí con una calidad generalmente mermada. Se revisan y esquematizan las características del tumor que favorecerán la epileptogenia en este tipo de pacientes, y nos harán establecer un perfil de ‘alto riesgo de crisis’ a la hora de manejarlos. Es un campo actualmente en desarrollo que plantea, por la escasa bibliografía disponible hasta el momento, temas aún en discusión, como el beneficio de establecer grupos de pacientes que, según sus características basales y las características de su tumor, nos permitan predecir una evolución y un pronóstico concretos, y así deducir su posible farmacorresistencia o la necesidad de iniciar una profilaxis dirigida.

 

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Epilepsy in cancer patients: primary prevention and the importance of high-risk patient screening


Introduction. Epilepsy in cancer patients has a prevalence of 13%, and is especially high in patients with brain tumours, with a higher morbidity and mortality rate compared to non-tumour-related epilepsy. Its physiopathogenic mechanisms are distinct and include distortion of the cortical architecture and alteration of the glutamate-enhancing tumoural and peritumoural molecular microenvironment. Nevertheless, there is scarce and inconsistent scientific evidence on some fundamental aspects, such as primary post-operative prophylaxis, the ideal pharmacological profile or the withdrawal time of antiseizure drugs after their release.

Development. Characteristics such as low tumour grade, number/size of cortical lesions, location (frontal, cortical/subcortical or eloquent area), early seizures and molecular alterations, such as IDH1/2 mutation, are factors that favour the occurrence of seizures. Within the treatment, surgery will provide cytoreduction and seizure control by excision of the epileptogenic area, with 75-90% freedom from disabling seizures. Although still a controversial issue, the post-operative use of antiseizure drugs is contraindicated by the main scientific societies due to the scarce evidence and the wide spectrum of side effects. However, they are frequently used in daily clinical practice.

Conclusions. All this forces us to establish a group of patients at ‘high risk’ of postoperative seizures, who will need to select the ideal antiseizure drug for primary prevention, with a route of administration that facilitates a rapid action effect and pharmacokinetics that prevents hepatic metabolism and CYP450 induction to achieve a lower number of interactions with chemotherapy, corticosteroids and radiotherapy. Despite this, drug resistance rates of 20-40% and relapse rates of 25-29% have been reported.

Key words. Epilepsy. Glioma. Metastasis. Oncology. Pharmacoresistance. Prevention.
 

 

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