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Miastenia gravis y embarazo: impacto y abordaje

K. Alfaro-Paredes, C. Aguilar-Ydiáquez, R. Aguirre-Flores, H. Schulz-Cáceres [REV NEUROL 2022;75:117-122] PMID: 35880965 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7505.2022207

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Volumen 75 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 12.306 | Nº de descargas del PDF 266 | Fecha de publicación del artículo 01/09/2022

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Introducción Desarrollo Impacto de la miastenia gravis en el embarazo Impacto del embarazo en la miastenia gravis Abordaje de la miastenia gravis antes y durante el embarazo, el parto y el puerperio Complicaciones en el recién nacido Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La miastenia gravis (MG) se caracteriza por debilidad del músculo esquelético, que es la presentación inicial más común, debilidad ocular con ptosis asimétrica y diplopía binocular. Alrededor del 19-50% de las gestantes con MG experimentará un empeoramiento de la enfermedad. El objetivo de este artículo fue revisar la información actual respecto a la interrelación entre la MG y el embarazo, así como su abordaje.

Desarrollo Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos como PubMed, ScienceDirect, SciELO, Google Scholar y medRxiv. Se incluyeron artículos originales, de revisión, series e informes de casos comprendidos entre 2013 y 2022.

Conclusiones La MG no afectaría significativamente al embarazo; sin embargo, el embarazo puede exacerbar la enfermedad, principalmente durante el primer trimestre o después del parto. El abordaje de la gestante con MG debe ser multidisciplinario e implica el ajuste del tratamiento farmacológico y un seguimiento constante. Palabras claveEmbarazo Farmacología clínica Manejo de la enfermedad Miastenia gravis Neonato Parto obstétrico CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La miastenia gravis (MG) es un trastorno autoinmune causado por anticuerpos que se unen a la membrana postsináptica en la unión neuromuscular [1,2]. A nivel global, se estima una prevalencia de 12,4 personas por cada 100.000 habitantes [3], y una tasa de mortalidad del 5 al 9% [4]. La MG afecta principalmente a mujeres de 20-30 años, coincidiendo con sus años fértiles. En países occidentales, se ha comunicado una incidencia durante el embarazo de 1 de cada 20.000; mientras que en Latinoamérica existen pocos estudios al respecto [5-7].

La MG se caracteriza por debilidad del músculo esquelético, que es la presentación inicial más común, debilidad ocular con ptosis asimétrica y diplopía binocular [2,8]. De acuerdo con la clasificación de Osserman, existen cinco grados de MG para la determinación clínica, desde una miastenia ocular pura hasta una miastenia generalizada grave con requerimiento de intubación [6]. El curso clínico durante el embarazo es variable y alrededor del 19-50% de las gestantes miasténicas experimentará un empeoramiento. Las exacerbaciones ocurren principalmente en el primer trimestre o el puerperio [9].

La MG supone un alto riesgo para la madre y el feto por sus complicaciones potenciales, y son necesarios un adecuado manejo y seguimiento [10]. Por ello, el presente estudio tiene como objetivo revisar la información actual respecto a la interrelación entre la MG y el embarazo, así como su abordaje.

Desarrollo

Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos como PubMed, ScienceDirect, Scielo, Google Scholar y medRxiv utilizando los términos ‘Myasthenia gravis’, ‘Pregnancy’, ‘Clinical Pharmacology’, ‘Disease Management’, ‘Newborn’, ‘Obstetric delivery’ [MeSH], ‘Miastenia gravis’, ‘Embarazo’, ‘Farmacología clínica’, ‘Manejo de la enfermedad’, ‘Neonato’, ‘Parto obstétrico’ [DeCS] y todas sus combinaciones posibles. Se incluyeron artículos originales, de revisión, series e informes de casos comprendidos entre 2013 y 2022. No se excluyeron artículos por sus idiomas. Se seleccionaron los estudios pertinentes mediante la lectura de títulos y resúmenes, y posteriormente se procedió con la revisión completa de ellos, analizando un total de 21 artículos.

**Impacto de la miastenia gravis en el embarazo**

Los estudios señalan que la MG no afectaría significativamente al embarazo, pues la mayoría de las complicaciones, incluidas la preeclampsia y la eclampsia, suceden con una frecuencia similar en gestantes con y sin MG [1,9]. Sin embargo, se ha hallado un mayor riesgo de ruptura prematura de las membranas amnióticas en gestantes con MG. Los abortos espontáneos, en cambio, ocurren con una frecuencia similar en pacientes con MG (alrededor del 15%) y en la población general (10-20%) entre mujeres conocedoras de su embarazo [1,10].

Impacto del embarazo en la miastenia gravis

Durante el embarazo suceden cambios en la señalización inmunológica y endocrina que pueden influir en la MG. El curso clínico de la enfermedad varía durante la gestación entre una mujer y otra, e incluso entre embarazos de una misma. Se ha informado de deterioro en el 35-45% de los embarazos con MG y de tasas más altas de exacerbación que de mejoría. Las exacerbaciones suelen ser de leves a moderadas y ocurren principalmente durante el primer trimestre o después del parto, mientras que las crisis miasténicas durante el embarazo son raras [1,9]; se entiende por crisis miasténica el conjunto de condiciones clínicas que predisponen (dentro de pocos días o inusualmente horas) a una debilidad grave de los músculos bulbares o de los músculos respiratorios, con la necesidad de instaurar soporte nutricional, intubación o ventilación; en cambio, las exacerbaciones pueden considerarse como una etapa prodrómica de una crisis y se caracterizan por deterioro progresivo del síndrome miasténico en no más de 30 días, restricción de las funciones bulbofaríngeas, de los músculos de la cabeza y el cuello o de la fuerza de las extremidades, y una puntuación de al menos 8 puntos en la escala cuantitativa de MG, pero de no más de 5 en cuanto a los hallazgos oculares [11].

Los principales desencadenantes de las exacerbaciones son: hipoventilación debida a la debilidad de los músculos respiratorios y elevación del diafragma durante el embarazo, infecciones puerperales, medicamentos y estrés del parto [10]. La mejoría de los síntomas o incluso la remisión completa se observan durante el segundo o el tercer trimestres, por inmunosupresión fisiológica inducida por el alto nivel de alfafetoproteína, que inhibe la unión de los anticuerpos del receptor de acetilcolina (AChR) [12,13].

Otras complicaciones raras incluyen supresión de la médula ósea, posiblemente por una reacción autoinmune contra la unidad formadora de colonias de megacariocitos, así como infecciones en pacientes que reciben terapia inmunosupresora [14].

Dado que las crisis miasténicas y la mortalidad tienden a ocurrir dentro de los dos primeros años después del diagnóstico, se recomienda retrasar el embarazo hasta después de este período. Por otra parte, la gestación no tiene un efecto sobre la enfermedad a largo plazo [15].

**Abordaje de la miastenia gravis antes y durante el embarazo, el parto y el puerperio**

Antes del embarazo

Se debe planificar el embarazo con tiempo suficiente para evitar o ajustar la medicación teratógena, y el posible impacto en el curso del embarazo y la enfermedad. Además, se recomienda un manejo multidisciplinario que involucre a un neurólogo, un anestesiólogo, un especialista perinatal y un neonatólogo [16,17].

La MG por sí misma no afecta a la fertilidad; en cambio, sí lo hacen los medicamentos inmunosupresores comúnmente utilizados en el tratamiento [11]. El metotrexato y el micofenolato mofetilo deben suspenderse tres meses y seis semanas antes del embarazo, respectivamente, debido a su mayor riesgo teratógeno y de aborto espontáneo. Sobre el rituximab, se sugiere un intervalo de 12 meses entre la última dosis y el embarazo, ya que puede alterar la respuesta inmunitaria neonatal. En contraste, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los corticosteroides y la azatioprina se pueden continuar durante el embarazo [17,18].

La timectomía solo debe realizarse en pacientes no embarazadas [16]. Si bien este procedimiento optimiza el control de la enfermedad, reduce las exacerbaciones y disminuye el riesgo de MG neonatal transitoria; estos efectos protectores comienzan a mostrarse después de al menos un año [18].

Se recomienda administrar suplementos con ácido fólico desde tres meses antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo. Si no hay antecedentes de defectos del tubo neural, se recomiendan dosis de 400 µg [18].

Dado que la MG puede asociarse con otras condiciones autoinmunes, se debe realizar un examen clínico detallado y una revisión de la historia clínica, considerando pruebas de anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos contra la enfermedad tiroidea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o anticuerpos anti-Ro, pues pueden alterar el curso del embarazo [18].

Durante el embarazo

Terapia farmacológica

El tratamiento de primera línea consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa (piridostigmina en dosis inferior a 600 mg/día), que proporcionan suficiente control de los síntomas en pacientes con manifestaciones leves o síntomas oculares aislados. Puede ser necesario ajustar las dosis debido al aumento de la depuración renal y del volumen sanguíneo materno, el retraso del vaciamiento gástrico y los vómitos frecuentes. Ante una respuesta insuficiente a la piridostigmina, se pueden reducir los intervalos entre las administraciones del fármaco; las dosis sólo deben aumentarse si los síntomas persisten [11,16]. La administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa vía intravenosa debe evitarse, ya que puede inducir contracciones uterinas y parto prematuro [10].

Los corticosteroides (prednisona) se usan como terapia de segunda línea cuando la piridostigmina no logra el alivio sintomático [16,18]. La terapia es eficaz, pero la remisión parece conservarse sólo durante la terapia continua y la abstinencia puede causar exacerbaciones miasténicas; por estas razones, debe mantenerse durante todo el embarazo y el puerperio [19]. Su uso se ha correlacionado con mayor riesgo de paladar hendido (en el primer trimestre del embarazo), diabetes gestacional, preeclampsia y eclampsia, infección del tracto urinario y parto prematuro. La recomendación es utilizar la dosis más baja posible para lograr el estado de manifestación mínima [17]. Un régimen típico es comenzar con 5 mg de prednisolona una vez al día y luego aumentar 5 mg cada 5-7 días hasta alcanzar la dosis objetivo (0,75-1 mg/kg) [10].

En la MG refractaria o la intolerancia a corticoides, se pueden usar inmunosupresores no esteroideos, preferiblemente azatioprina o ciclosporina, que son relativamente seguros. Se deben administrar en la dosis más baja posible, pues altas dosis pueden causar aborto espontáneo, parto prematuro, bajo peso al nacer, daño cromosómico (contraindicados en el primer trimestre del embarazo) y supresión hematológica. En estos casos, se deben sopesar los riesgos y beneficios [16,18].

Otras consideraciones en el tratamiento son [16,20]:

Tratar la hipertensión con α-metildopa o hidralacina y no usar β-bloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio.
Como profilaxis contra la eclampsia, utilizar levetiracetam o ácido valproico; no utilizar sulfato de magnesio para tratar la preeclampsia y eclampsia, porque puede desencadenar una crisis miasténica grave.
No iniciar terapia inmunosupresora durante el embarazo, ya que tardará varios meses en ser eficaz e implica riesgos en el feto.

Cuidado prenatal

El momento y la frecuencia de las visitas prenatales deben guiarse por el estado clínico de la enfermedad y la naturaleza de los medicamentos, pero deben ser al menos una vez por trimestre. Las mujeres sintomáticas preferiblemente deben ser controladas una vez cada dos semanas durante los dos primeros trimestres y una vez cada semana durante el tercer trimestre, mientras que las en remisión clínica, con menos frecuencia [10,18].

Se recomienda la evaluación ecográfica desde el primer trimestre para detectar signos tempranos de acinesia fetal, aumento de la translucencia nucal o hidropesía, pie zambo y posición anormal de las extremidades [15]. La ecografía de 11 a 13 semanas sirve para evaluar la anatomía y el desarrollo fetal normal, incluida la apariencia del paladar, las extremidades y las articulaciones fetales. También es importante llevar a cabo una exploración temprana de anomalías de las semanas 16 a 18, como, por ejemplo, artrogriposis múltiple congénita fetal; y la evaluación de rutina de anomalías de las semanas 20 a 24 [18]; y más adelante, monitorizar los movimientos fetales o el movimiento respiratorio y la evidencia de polihidramnios después de las 25 semanas de gestación [19].

La cardiotocografía y la evaluación del perfil biofísico son los métodos de elección. Tras una crisis miasténica, hay que monitorizar con cardiotocografía continua desde la semana 23 de gestación debido al alto riesgo de hipoxia materna y fetal [16].

Crisis miasténica

Consiste en el deterioro crítico de la MG, que puede desencadenarse por fármacos que afectan a la transmisión neuromuscular, errores al prescribir y tomar medicamentos contra la MG, infecciones, fiebre, anestesia, perioperatoriamente y por causas idiopáticas. Se caracteriza por debilidad muscular grave con insuficiencia respiratoria y riesgo de aspiración [16].

El tratamiento de la crisis es el mismo para pacientes embarazadas o no embarazadas. Consiste en la monitorización de la paciente en una unidad de cuidados intensivos para asegurar el tracto respiratorio y las funciones vitales, junto con plasmaféresis o dosis altas de inmunoglobulinas intravenosas [9,16]. Con ninguna de ellas se observa un aumento de los efectos adversos [9], pero se prefiere la inmunoglobulina frente a la plasmaféresis por la posibilidad de provocar hipotensión de esta última [17].

Por otra parte, la sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede desencadenar una crisis colinérgica, que se presenta con hipersecreción, bradicardia, diarrea y miosis. La terapia consiste en administrar atropina [16].

Otras recomendaciones

Hacer exámenes frecuentes para detectar una bacteriuria asintomática [10].
Tratar las infecciones de inmediato, ya que podrían empeorar la MG [10].
Hacer una evaluación periódica detallada de la potencia motora, el estado respiratorio y cardiovascular, y la función tiroidea, ya que varios medicamentos contra infecciones pueden asociarse con exacerbaciones miasténicas [10].
Investigar inmediatamente los síntomas pulmonares para determinar si se deben a un agravamiento de la MG [16].
Evitar la fatiga innecesaria, el estrés emocional y la falta de sueño; y consumir una dieta equilibrada que contenga alimentos ricos en potasio [19].
Aplicar vacunas contra la tos ferina (27-36 semanas de embarazo), la gripe (vacuna inactivada, inyección intramuscular) y la COVID-19 (idealmente con una vacuna de ARNm) [10].

Durante el parto

El parto debe realizarse en un centro perinatal de nivel 1 o 2 por la necesidad de seguimiento neonatal [21].

Tipo de parto

Se recomienda el parto vaginal. La primera etapa involucra contracciones del músculo liso del útero. Este contiene AChR muscarínicos y no se afecta por los anticuerpos de la MG. Durante la segunda etapa del parto (cuello uterino completamente dilatado y mayor descenso de la cabeza fetal), las contracciones uterinas continúan; sin embargo, el movimiento del bebé es ayudado por la contracción voluntaria de los músculos del piso pélvico. Estos músculos pueden resultar fatigados en el trabajo de parto prolongado y requerir asistencia de parto vaginal quirúrgico o cesárea. Sin embargo, la MG, en sí misma, no es una indicación para cesárea [9,16]; se realiza únicamente por indicación obstétrica, ya que supone un elevado riesgo de crisis miasténica [13].

Medicación

Se deben administrar inhibidores de la acetilcolinesterasa. La neostigmina intravenosa es de elección, pues permite controlar mejor la dosis administrada [9].

Se prefiere la anestesia epidural con anestésicos de tipo amida (ropivacaína) para el tratamiento del dolor, ya que reduce la necesidad de una administración sistémica de opioides y, por tanto, la afectación respiratoria [9].

Debido a la inmunodeficiencia de la madre, se considera la administración de antibióticos en partos prolongados [16].

El tratamiento profiláctico preferido para las convulsiones incluye fenitoína o diacepam/loracepam. El control de la hipertensión puede lograrse con hidralacina y, en casos refractarios, mediante labetalol con un control estricto [9,13].

Monitorización

Se debe tener una cuidadosa monitorización de la dificultad respiratoria, y la debilidad bulbar y muscular durante el trabajo de parto para diagnosticar y tratar rápidamente una crisis miasténica. Asimismo, es esencial el acceso rápido a un equipo de soporte respiratorio, si se requiere [9,21,22]. La unidad de cuidados intensivos debe estar disponible en el momento del parto y los neonatos deben ser monitorizados cuidadosamente durante las primeras 48-72 horas para detectar signos de dificultad respiratoria y debilidad muscular [13,23].

Puerperio: medicación y lactancia

El tratamiento farmacológico debe administrarse tras el parto para prevenir las crisis [13]. La piridostigmina se considera segura durante la lactancia, a menos que se requieran dosis altas, lo que puede causar síntomas gastrointestinales en los lactantes. En bebés amamantados por madres que toman azatioprina, es recomendable monitorizar un hemograma completo y realizar una prueba de función hepática. Los corticoides, en dosis menores de 20 mg/día, dan como resultado niveles bajos del medicamento en la leche materna y se consideran seguros, pues no se asocian con efectos secundarios negativos en el lactante. La seguridad del micofenolato mofetilo y el rituximab durante la lactancia es incierta, por lo que deben evitarse [9,12].

La lactancia materna no está contraindicada en madres miasténicas, pero puede empeorar los casos de MG neonatal transitoria, ya que los anticuerpos del AChR se secretan en la leche materna; por lo tanto, es recomendable evitar amamantar a los recién nacidos sintomáticos [9,12].

Complicaciones en el recién nacido

Durante el embarazo, los anticuerpos del AChR de la madre pueden atravesar la placenta y pasar a la circulación fetal a través de las vías de transferencia fisiológica y afectar a la unión neuromuscular fetal, generando MG neonatal transitoria (el 10-20% de los casos) o, rara vez, artrogriposis múltiple congénita fetal (<1% de los casos). El inicio de los síntomas puede retrasarse de 12 horas a varios días en los hijos de mujeres tratadas con agentes anticolinesterásicos solubles en agua antes del parto. No existe una correlación entre la gravedad de los síntomas de la madre y la aparición de MG neonatal transitoria. Los recién nacidos afectados pueden desarrollar disminución del tono muscular, mala succión, ptosis y dificultades respiratorias. Aunque se ha informado que se revierte en tres semanas, este síndrome podría durar hasta cuatro meses [10,15,18]. Generalmente, la MG neonatal transitoria no necesita tratamiento; algunos casos requerirán alimentación por sonda o ventilación mecánica. Se pueden administrar pequeñas dosis de piridostigmina y la inmunoglobulina intravenosa se recomienda para casos graves [24,25].

En algunos bebés, puede ocurrir una forma más grave y potencialmente mortal de miastenia congénita. Ocurre con mayor frecuencia en los hijos de madres que generan anticuerpos contra el AChR fetal en lugar del AChR adulto (más común). La entrada transplacentaria de anticuerpos en la circulación fetal puede provocar una disminución de los movimientos fetales al principio del embarazo, lo que conduce a polihidramnios, debido a la alteración de la deglución fetal, así como a contracturas articulares como consecuencia de la artrogriposis múltiple congénita fetal. En embarazos posteriores existe un mayor riesgo de recurrencia de artrogriposis múltiple congénita fetal [9,10,15].

En casos menos graves, los fetos expuestos a anticuerpos maternos contra el receptor de tipo fetal desarrollarán una miopatía permanente conocida como síndrome de inactivación del AChR fetal [18]. Los sobrevivientes al período neonatal suelen mejorar, pero adquieren una facies miopática persistente. El tratamiento agresivo con inmunoterapia durante la gestación puede disminuir la gravedad del síndrome, pero no evita su desarrollo. La recurrencia del síndrome de inactivación del AChR fetal en embarazos posteriores es alta; sin embargo, la subrogación constituye una alternativa para prevenirla [26,27].

Otras complicaciones infrecuentes incluyen hipoplasia pulmonar e hiperbilirrubinemia en el recién nacido [28]. La hipoplasia pulmonar grave puede surgir debido al desarrollo anormal del tórax, al aumento del líquido amniótico y a la falta de movimientos diafragmáticos (requeridos para la maduración pulmonar normal) ocasionada por la transferencia pasiva de anticuerpos del AchR a los neonatos. La hiperbilirrubinemia transitoria en los recién nacidos de madres miasténicas se ha relacionado con el uso de prednisona y piridostigmina, como terapia, durante el embarazo [10,18].

Conclusiones

La MG no afecta significativamente al embarazo; sin embargo, este último sí lo hace al curso de la enfermedad, con exacerbaciones principalmente durante el primer trimestre o después del parto. El embarazo en pacientes miasténicas debe planificarse mediante un enfoque multidisciplinario. El abordaje de la MG durante la gestación consiste en tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa como terapia de primera línea, corticosteroides como terapia de segunda línea o azatioprina en casos de MG refractaria, así como en controles prenatales frecuentes. El parto debe ser, preferentemente, vaginal y debe tener una cuidadosa monitorización. Tras el parto, se debe administrar tratamiento farmacológico a la madre para prevenir la aparición de crisis y no se contraindica la lactancia, salvo en recién nacidos sintomáticos. Las principales complicaciones en el neonato son la MG neonatal transitoria y la artrogriposis múltiple congénita fetal.

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Myasthenia gravis and pregnancy: impact and approach

Introduction. Myasthenia gravis is characterized by skeletal muscle weakness, the most common initial presentation includes ocular weakness with asymmetric ptosis and binocular diplopia. Around 19-50% of pregnant women with myasthenia gravis will experience a worsening of the disease. The objective of this article was to review the current information regarding the interrelation between MG and pregnancy; as well as its approach.

Development. Bibliographic search in databases such as PubMed, ScienceDirect, SciELO, Google Scholar and medRxiv. Original articles, reviews, series and case reports between 2013 and 2022 are included.

Conclusions. Myasthenia gravis would not significantly effects on pregnancy; however, pregnancy can exacerbate the disease, especially during the first trimester or after delivery. The approach to pregnant women with myasthenia gravis must be multidisciplinary and involves the adjustment of pharmacological treatment and constant monitoring.

Key words. Clinical pharmacology. Disease management. Myasthenia gravis. Newborn. Obstetric delivery. Pregnancy.

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