Guía

Tratamiento farmacológico de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson: actualización y recomendaciones de un experto

J. Kulisevsky [REV NEUROL 2022;75 (Supl. 4):S0-S10] PMID: 36342310 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.75S04.2022217

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Volumen 75 | Número S04 | Nº de lecturas del artículo 21.667 | Nº de descargas del PDF 882 | Fecha de publicación del artículo 31/10/2022

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Introducción Tratamiento inicial para los síntomas motores Enfoque neuroprotector Intervenciones farmacológicas Intervenciones no farmacológicas Tratamiento de síntomas específicos en la enfermedad de Parkinson inicial: temblores Algoritmo de tratamiento para la enfermedad de Parkinson inicial Progresión de la enfermedad y reducción de la ventana terapéutica Reconocimiento de las fluctuaciones en la respuesta a la levodopa Tratamiento de las fluctuaciones de la respuesta Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo multisistémico que afecta aproximadamente al 1% de la población mayor de 55 años, con una edad media de aparición a los 60 años y una prevalencia en rápido crecimiento.

Desarrollo La EP es una enfermedad progresiva, caracterizada por presentar síntomas motores y no motores combinados que afectan a la vida diaria de los pacientes. Sin embargo, tanto la presentación como la progresión clínica de la enfermedad son muy variables. A pesar de que ningún tratamiento ha demostrado clínicamente un efecto neuroprotector convincente, la mayoría de los síntomas motores son aceptablemente manejados con fármacos dopaminérgicos. Más de 50 años después de su introducción, la levodopa sigue siendo el tratamiento más eficaz para tratar los síntomas motores de la EP, que mantiene los beneficios a nivel motor durante todo el curso de la enfermedad. Sin embargo, después de un período variable de entre dos y cinco años desde el inicio del tratamiento, suelen aparecer fluctuaciones en la respuesta motora y no motora a las distintas dosis de la medicación. La identificación precoz y el tratamiento adecuado de estas fluctuaciones tienen un fuerte impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes. El control de las fluctuaciones, frecuentemente acompañadas por movimientos involuntarios, requiere ajustes periódicos de la medicación y el uso de adyuvantes con acción dopaminérgica y no dopaminérgica, siguiendo las recomendaciones de un experto.

Conclusiones El objetivo principal de este artículo es ofrecer una guía práctica actualizada para neurólogos sobre el uso de agentes dopaminérgicos desde la etapa inicial de la EP. Sobre todo, durante el período crítico después de la fase de ‘luna de miel’, cuando la aparición de variaciones en los síntomas presentados por cada paciente requiere el ajuste personalizado de la medicación existente. Palabras claveAlgoritmo Enfermedad de Parkinson Fluctuaciones motoras Inhibidores de la MAO-B Levodopa Tratamiento CategoriasNeurodegeneración Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo crónico que, actualmente, carece de cura [1,2]. Por esta razón, los objetivos principales del tratamiento de la EP son mantener al paciente funcionalmente independiente durante el mayor tiempo posible, intentar mejorar tanto los síntomas motores como los no motores y encontrar un equilibrio entre la opción más eficiente y la menos perjudicial. La finalidad fundamental de cualquier programa de manejo es mejorar la calidad de vida del paciente [3].

Cada vez es más claro que la EP no es una patología con una única característica clínica, sino un síndrome compuesto por múltiples condiciones patológicas, resultado de diferentes mecanismos neurodegenerativos subyacentes [4,5]. Consecuentemente, el desarrollo de terapias más personalizadas podría verse facilitado [6]. Más allá de las variantes genéticas específicas con fenotipos característicos (que incluyen edad de aparición, distonía, complicaciones motoras, discinesia y discapacidad cognitiva) [7], diferentes subtipos motores han sido definidos en la EP esporádica [6,8-10]. Éstos incluyen el subtipo con predominio de temblores y el que presenta inestabilidad postural con trastornos de la marcha [11-13].

Otro tipo de clasificación de la EP, basado en el análisis agrupado de las características clínicas y marcadores biológicos de los pacientes con EP inicial (pacientes en estadios iniciales de la enfermedad), ha definido tres variantes dependiendo de la presentación de la enfermedad, el efecto de la medicación dopaminérgica sobre los síntomas motores y la progresión de la patología [8]. El subtipo con ‘predominio motor medio’ se presenta con más frecuencia (49-53%) y está caracterizado por aparecer en edad joven, tener una buena respuesta al tratamiento y una progresión lenta de la enfermedad. Le sigue el subtipo ‘intermedio’ (35-39%), caracterizado por una edad intermedia de aparición, síntomas motores y no motores moderados, respuesta al tratamiento dopaminérgico de moderada a buena y progresión moderada. Finalmente, el subtipo ‘maligno difuso’ parece menos frecuente (9-16%), y presenta una edad de aparición variable, trastornos del sueño en fase REM, discapacidad cognitiva media, hipotensión postural, síntomas motores graves, problemas posturales tempranos y progresión rápida de deficiencias motoras y cognitivas [6]. Al mismo tiempo, es posible observar un déficit dopaminérgico profundo, un incremento de la atrofia en las redes neuronales y un perfil del líquido cefalorraquídeo similar al del Alzheimer [6].

Aunque la denervación dopaminérgica es esencial en la aparición y progresión de síntomas motores y no motores [14], las anomalías en otros neurotransmisores son también clave en el desarrollo de estos síntomas y pueden detectarse en fases tempranas de la EP. La alteración de la inervación colinérgica, junto con las deficiencias noradrenérgicas y de serotonina, está asociada con varios síntomas no motores, como ansiedad, depresión, discapacidad cognitiva, psicosis y trastornos del sueño [15-18]. La hiperactividad glutamatérgica, seguida de desnervación dopaminérgica, está también implicada en la aparición de estos síntomas, junto con complicaciones motoras, desarrollo de discinesias inducidas por levodopa y muerte celular excitotóxica de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra pars compacta [19,20]. Por lo tanto, es simplista considerar que el tratamiento terapéutico de la EP debería limitarse sólo a tratar de restaurar el funcionamiento normal del circuito ganglionar corticobasal, abordando únicamente el déficit dopaminérgico.

Mientras que las terapias para personas con EP (PcEP) portadoras de una mutación genética hereditaria han sido evaluadas en ensayos clínicos, focalizados en inhibidores de cinasas para tratar la EP asociada a LRRK2 o en la potenciación de la actividad glucocerebrosidasa en la EP asociada a GBA [21,22], no está claro si el subtipo esporádico de la EP debería tratarse de manera diferencial.

Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de esta enfermedad, junto con la identificación de diferentes fenotipos con implicación en el diagnóstico, la respuesta esperada al tratamiento y la prognosis, ayudará a los médicos a incorporar tratamientos personalizados dentro de la práctica clínica diaria [6].

Mientras tanto, es importante reconocer que la EP es un trastorno altamente heterogéneo y que no existe una única solución para todos los casos [8]. Por lo tanto, el tratamiento debería ser: a) individualizado, basado en la edad del paciente, con presunción de fenotipo motor, considerando el estado cognitivo y mental, el grado de disrupción funcional, las expectativas, y las condiciones laborales y sociales; y b) adaptado y corregido periódicamente, basado en la respuesta inicial al tratamiento y en los eventuales efectos adversos [3].

Tratamiento inicial para los síntomas motores

Enfoque neuroprotector

Los tratamientos neuroprotectores están enfocados a prevenir o detener la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias, al detener o retrasar la pérdida de neuronas. El desarrollo de un tratamiento neuroprotector que cambie el curso natural de una enfermedad con una intervención es el objetivo de cualquier enfermedad neurodegenerativa [3]. Los mecanismos más comunes responsables de la neurodegeneración incluyen el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la disfunción mitocondrial, la acumulación de hierro, la apoptosis, el déficit de factores neurotróficos, la inflamación y la acumulación de proteínas patógenas agregadas [23-26]. Se han hipotetizado diferentes mecanismos de neuroprotección para los inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), como la selegilina y la rasagilina [27]. Entre ellos se incluyen la prevención de la producción de especies reactivas de oxígeno y el aumento de los factores neurotróficos y antiapoptósicos [28]. Sin embargo, los estudios clínicos no han podido demostrar tales efectos beneficiosos [27]. Un ensayo clínico en el que se retrasó el inicio del tratamiento con rasagilina mostró algunos resultados indirectos interesantes, pero no se consideraron pruebas suficientes de neuroprotección [3,29].

Ninguno de los compuestos desarrollados recientemente ha demostrado de forma concluyente que se modifique la progresión de la EP. Los ensayos clínicos dirigidos a evitar la acumulación de α-sinucleína con inmunoterapia parecían prometedores [3,30]. Si bien hay varios estudios en curso, los recientes fracasos por alcanzar los objetivos primarios (cambios significativos frente a placebo en la puntuación total de la Movement Disorder Society-Sponsored–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) han disminuido, en cierta medida, el entusiasmo original por esta estrategia [31]. En realidad, una limitación común de cualquier estrategia modificadora de la enfermedad en la EP es la falta de biomarcadores fiables capaces de relacionar los mecanismos de acción de la intervención con la fisiopatología de la enfermedad [3,32].

Intervenciones farmacológicas

El tratamiento de primera elección para las PcEP se centra en la sustitución farmacológica de la dopamina, que mejora los síntomas y la calidad de vida [3]. Aunque no hay pruebas concluyentes de que un tratamiento sintomático más temprano pueda modificar el curso de la enfermedad, no hay ninguna razón de peso para retrasar el tratamiento dopaminérgico en un paciente que presenta cierta discapacidad. Como se demostró en el estudio LEAP, el inicio temprano del tratamiento se asocia potencialmente con efectos positivos en la calidad de vida de las PcEP, incluso cuando la incapacidad sea imperceptible. No obstante, no es obligatorio iniciar un tratamiento sintomático en los sujetos que presentan síntomas detectables no acompañados por incapacidad [29].

Los pacientes que necesitan terapia farmacológica pueden iniciar el tratamiento con cualquiera de los medicamentos disponibles: IMAO-B, agonistas dopaminérgicos y preparados de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida. Según numerosas guías y revisiones de la evidencia, varias estrategias diferentes pueden ser eficaces; pero, actualmente, no existe un consenso oficial que favorezca ninguna estrategia específica [33]. Dado que no hay datos comparativos suficientes para apoyar una línea de tratamiento concreta, deberían aplicarse terapias individualizadas [3].

La monoterapia con IMAO-B suele ser bien tolerada en la EP de novo, pero se limita a períodos cortos de tiempo en individuos con una discapacidad muy leve. Los agonistas dopaminérgicos –como los preparados orales de ropinirol o pramipexol y el parche transdérmico de rotigotina– presentan un efecto sintomático más sólido y prolongado [27,33]. Se ha demostrado que las PcEP que toleran la monoterapia con agonistas dopaminérgicos en sus primeros años de tratamiento presentan menos incidencias de fluctuaciones motoras y discinesias que las tratadas inicialmente con levodopa. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad, su eficacia disminuye y la mayoría de las PcEP, si no todas, necesitarán levodopa después de tres a cinco años de tratamiento [27]. Al reexaminar los estudios comparativos pivotales de los agonistas dopaminérgicos frente a levodopa en la EP inicial, se sugirió recientemente que, en lugar de retrasar las discinesias, los agonistas dopaminérgicos eran en su mayoría incapaces de extender su efecto más allá de un período de tiempo relativamente corto. Como consecuencia, proporcionaban menos beneficio global que la levodopa, aunque el grupo tratado con levodopa tenía significativamente más discinesias [34,35]. En la dosis más alta tolerable, los agonistas dopaminérgicos mostraron una menor eficacia en la mejora de los síntomas motores y de la calidad de vida, tuvieron un perfil de efectos secundarios menos seguro que la levodopa y pudieron haber inducido o empeorado las discinesias una vez que la PcEP necesitó levodopa oral concurrente [27,34,35]. Si bien no debemos exagerar y demonizar este valioso grupo de fármacos, el uso de agonistas dopaminérgicos para mejorar los síntomas de la EP inicial debe evaluarse teniendo en cuenta su menor potencia relativa y su mayor riesgo general de efectos secundarios en comparación con la levodopa [27], concretamente, psicosis, somnolencia diurna excesiva, edema en las piernas y trastornos del control de los impulsos [36,37]. Las PcEP deberían ser cuidadosamente monitorizadas, ya que estos efectos secundarios podrían conllevar un riesgo de consecuencias económicas, legales y psicosociales catastróficas, así como síntomas de abstinencia graves, como ansiedad y deseo de tomar la medicación cuando las PcEP intentan interrumpir el uso de los fármacos prescritos [38].

Hasta hace poco, las directrices clínicas para el tratamiento de la EP solían recomendar el uso preferente de agonistas de la dopamina sobre la levodopa como terapia inicial. Esto se basaba, principalmente, en la creencia no fundamentada de que la levodopa podría promover el estrés oxidativo y acelerar tanto las complicaciones motoras como la progresión de la enfermedad. A pesar de que las directrices recientes recomiendan la levodopa como la terapia más eficaz para el tratamiento de la EP [33,39], la tendencia a evitar el inicio de la levodopa basándose en estas creencias, la ‘levodopafobia’, sigue presente en la práctica clínica y puede ser perjudicial o causar retrasos innecesarios en la mejora de los síntomas parkinsonianos y la calidad de vida [29,40]. En este sentido, tres grandes estudios (ELLDOPA, PD-MED y LEAP) evaluaron la levodopa como tratamiento de novo para la EP y ninguno aportó pruebas significativas en su contra [4,27,29,41]. Además, las observaciones realizadas en pacientes de EP del África subsahariana que tenían dificultades para acceder a la medicación y permanecían sin tratamiento, demostraron que retrasar el tratamiento no reducía la probabilidad de tener complicaciones motoras y discinesias [34]. Por lo tanto, no existe ninguna contraindicación para prescribir levodopa a las PcEP recién diagnosticadas, ni tampoco hay ninguna indicación para considerar a la levodopa como la última opción de tratamiento después de que otros fármacos dopaminérgicos hayan resultado insuficientes para controlar los síntomas motores.

Dado que las fluctuaciones y las discinesias están relacionadas con la duración de la enfermedad y no con la exposición acumulada a la levodopa, ya no se recomienda retrasar el tratamiento con este fármaco [34]. No obstante, el tratamiento crónico con dosis elevadas de preparados de levodopa de vida media corta sigue asociado al desarrollo de discinesias, especialmente en las PcEP más jóvenes [42], y debe evitarse para aumentar innecesariamente el riesgo de complicaciones motoras [4,29,34].

Intervenciones no farmacológicas

Existe una creciente evidencia que apoya el papel de las actividades físicas y mentales en la mejora de los resultados motores (marcha, postura, equilibrio, habla y deglución) y no motores (estado de ánimo, cognición) en la EP. Entre ellas figuran el ejercicio aeróbico, el entrenamiento cognitivo, la concentración y el yoga, la danza y el entrenamiento del equilibrio. Estas actividades deben considerarse una parte integral del manejo multidisciplinar de la EP, además de ser útiles y aconsejables desde las primeras fases de la enfermedad [43-47].

Tratamiento de síntomas específicos en la enfermedad de Parkinson inicial: temblores

Si bien se ha recomendado probar agentes anticolinérgicos como el trihexifenidilo en pacientes con EP relativamente jóvenes con predominio sintomatológico de temblores, no hay suficiente evidencia de su utilidad. Al mismo tiempo, su uso puede asociarse a efectos secundarios adversos, especialmente relacionados con la cognición [48,49].

Ciertas diferencias interindividuales recientemente descubiertas en la respuesta del temblor estático al tratamiento dopaminérgico han demostrado que el temblor en reposo puede resultar sensible o resistente a la dopamina. Por esta razón, es importante no forzar dosis excesivas de medicación dopaminérgica durante el tratamiento de las PcEP [50].

Algoritmo de tratamiento para la enfermedad de Parkinson inicial

Existen muchos enfoques para iniciar el tratamiento sintomático en la EP. Los algoritmos publicados son simples guías asistenciales que corren el riesgo de excluir a las PcEP del proceso de toma de decisiones. Las PcEP deberían ser informadas de las distintas posibilidades terapéuticas y advertidas sobre la inexistencia de un único tratamiento [8]. La finalidad de los distintos algoritmos es la mejora y el mantenimiento de la calidad de vida, con un esfuerzo continuo por equilibrar el pragmatismo con el rigor basado en la evidencia. Asimismo, las PcEP deberían ser informadas de que la combinación de fármacos de diferentes clases para obtener beneficios complementarios es una práctica común en la EP que no se correlaciona necesariamente con la gravedad de la enfermedad.

Todos los fármacos antiparkinsonianos tienen efectos secundarios que pueden reducir significativamente la calidad de vida de las PcEP. Por lo tanto, es muy importante evaluar las condiciones de salud de las PcEP e identificar y abordar adecuadamente los efectos secundarios específicos del tipo de fármaco o de la combinación de fármacos utilizada. El inicio del tratamiento con levodopa permite una mejora sustancial de la calidad de vida en comparación con los fármacos que presentan resultados menos predecibles [27,29]. Entre los agentes dopaminérgicos disponibles, la levodopa promueve una mejor respuesta funcional, pero aumenta el riesgo de provocar discinesias en dosis elevadas [27,34]. Por este motivo, una estrategia útil podría ser empezar con dosis bajas de levodopa (no más de 300 o 400 mg/día) dosificando hasta alcanzar el umbral terapéutico, y reservar otros fármacos como tratamientos complementarios para etapas posteriores durante el trascurso de la enfermedad [51]. La mayoría de los pacientes con EP inicial, independientemente de su grado de discapacidad, mostrarán un beneficio motor consistente y una buena tolerancia a la medicación si ésta se dosifica lentamente (durante un período de dos a tres semanas) hasta 100 mg de levodopa tres veces al día (Figura). Puede aconsejarse a los pacientes que tomen domperidona durante unos días si experimentan náuseas. Dosis superiores a 30 mg de domperidona al día sólo deben prescribirse tras considerar cuidadosamente sus posibles efectos cardiotóxicos [52].

Figura. Algoritmo de tratamiento. DF: discapacidad funcional; ICOMT: inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa: IMAO-B:inhibidores de la monoaminooxidasa B; MAO-B: monoaminooxidasa B. a Hasta donde se sabe, todos los sujetos con EP, en algún momento, necesitarán tratamiento con levodopa; no hay ninguna razón suficiente para evitar la prescripción de levodopa desde las primeras fases de la enfermedad o para retrasar su introducción a expensas de la funcionalidad del paciente.

Probar el tratamiento con un IMAO-B podría estar justificado en los pacientes que presenten una discapacidad mínima. A los pacientes que presentan una discapacidad leve y no tienen antecedentes de enfermedades cardiovasculares, psicosis, depresión, insuficiencia renal o hepática [53] y son conscientes del riesgo incrementado que tienen los agonistas dopaminérgicos de causar efectos secundarios (y aun así prefieren no tomar tres dosis diarias de levodopa), se les podría ofrecer una prueba con agonistas dopaminérgicos (Figura).

Si la progresión de la enfermedad da lugar a una respuesta motora insuficiente, tanto los pacientes tratados como los no tratados con levodopa podrían sustituir o combinar sus terapias actuales con dosis de levodopa no superiores a 600 mg/día. Dependiendo de la discapacidad del paciente, sería posible administrar un IMAO-B y/o un agonista dopaminérgico junto con 300 mg/día como máximo de levodopa (Figura). Aunque algunos efectos secundarios son idiosincrásicos, la probabilidad de experimentar efectos adversos aumenta con la cantidad de medicación tomada (especialmente con dosis altas de agonistas dopaminérgicos) [53]. Por lo tanto, si se notifican efectos secundarios de los agonistas dopaminérgicos, éstos deberían reemplazarse por la monoterapia con levodopa.

Una vez que se observan fluctuaciones de la respuesta por primera vez, se sugiere combinar los tratamientos anteriores con safinamida, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) o agonistas dopaminérgicos. También es posible la administración de rasagilina en combinación con levodopa si no se ha prescrito un IMAO-B anteriormente. La intensificación y el aumento de la frecuencia de las fluctuaciones de la respuesta requerirán un ajuste de la medicación oral y podrían incluir levodopa combinada con fármacos adyuvantes. En este punto, debe considerarse una terapia de rescate con apomorfina. Si se producen discinesias incapacitantes, debe considerarse cuidadosamente la administración de amantadina teniendo en cuenta sus efectos secundarios.

Progresión de la enfermedad y reducción de la ventana terapéutica

Las PcEP recién diagnosticadas e iniciadas en el tratamiento dopaminérgico suelen experimentar una fase de ‘luna de miel’ de tres a cinco años, durante la cual los síntomas de la enfermedad no son demasiado incapacitantes [54,55]. Sin embargo, la EP es una enfermedad clínicamente heterogénea con mucha variación interindividual que incluye formas de progresión rápida y lenta [34,56]. El fenotipo motor y la respuesta motora a la medicación no son fijos y pueden cambiar con la progresión de la enfermedad, y presentar un aumento a lo largo del tiempo del porcentaje de casos con un fenotipo motor sin temblores [57].

Con la progresión de la EP, los preparados sin levodopa, como los IMAO-B y los agonistas dopaminérgicos, tanto solos como en combinación, suelen mostrar limitaciones para proporcionar una buena respuesta motora. De esta forma, después de dos o tres años de tratamiento, la mayoría de los pacientes necesitará iniciar el tratamiento con levodopa [33]. Estos pacientes, y los que hasta entonces sólo habían tomado levodopa, suelen notar una disminución de la duración de los beneficios de cada dosis con el paso del tiempo [35,58,59]. Si bien la levodopa proporciona un beneficio terapéutico a lo largo de todo el trascurso de la EP [60], serán necesarias dosis más altas y más frecuentes en algún momento del tratamiento. La discinesia inducida por la levodopa se observa con frecuencia y suele producirse en el momento de máxima concentración de levodopa en el cerebro [4,34].

Cuando se prescribe por primera vez, la levodopa suele administrarse tres veces al día, lo que proporciona concentraciones adecuadas de dopamina durante las horas del día [61,62]. El deterioro gradual de la respuesta motora a cada dosis de levodopa, acompañado de la reaparición de síntomas motores entre cada dosis (temblor, bradicinesia, rigidez y problemas de la marcha), suele denominarse ‘wearing off’ o ‘end-of-dose deterioration’ [63,64]. También pueden aparecer síntomas no motores, como ansiedad, fatiga, tristeza, sudoración, disnea, dolor, piernas inquietas, parestesias y otros síntomas que son más difíciles de definir para el paciente o de reconocer como fluctuantes [60,65].

Todos estos problemas están relacionados, principalmente, con la farmacocinética y la farmacodinámica del uso de levodopa a largo plazo [58,59,62]. La progresión de la enfermedad se asocia a una disminución de la llamada ‘respuesta de larga duración’ a la levodopa y a una incapacidad para almacenar el exceso de dopamina acumulado por las dosis repetidas de medicación dopaminérgica [58,59]. Una vez que esta respuesta de larga duración ha disminuido considerablemente o se ha perdido, la corta vida media plasmática de los preparados actuales de levodopa es insuficiente para cubrir la llamada ‘respuesta de corta duración’ (respuesta antiparkinsoniana paralela a los niveles plasmáticos de levodopa) [58].

Durante la fase de agotamiento de la dopamina en la EP, las dosis intermitentes de levodopa dan lugar a marcadas fluctuaciones en los niveles de dopamina estriada, al contrario de los niveles estables que se encuentran en condiciones normales [66]. La disponibilidad sináptica pulsátil de la dopamina conduce a cambios moleculares y neurofisiológicos subyacentes a la aparición de las fluctuaciones motoras [58,66]. Este fenómeno, que puede verse aún más complicado por el vaciado gástrico errático de la levodopa, se considera responsable de la respuesta de ‘wearing off’ [58,66]. A su vez, los cambios progresivos de receptores y neurotransmisores que se producen en el cerebro, asociados a la estimulación dopaminérgica fásica, se consideran responsables de las discinesias [34,67]. Varios estudios preclínicos y clínicos muestran una mejoría de las discinesias con fármacos antiglutamatérgicos [68-70]. Se ha demostrado que la hiperfunción de las vías glutamatérgicas y de los receptores del N-metil-D-aspartato en las neuronas eferentes estriadas también está asociada a la estimulación dopaminérgica crónica no fásica que contribuye a la patogenia de las discinesias [34,54,71].

Por el contrario, las pruebas aportadas por estudios como COPPADIS o CamPaIGN demostraron que las complicaciones motoras son relativamente comunes después de dos años de EP y no confieren necesariamente un pronóstico negativo [72,73]. Así pues, tras un período variable de buena respuesta al tratamiento dopaminérgico, generalmente entre dos y cinco años [54,55], y sin tener en cuenta la modalidad de inicio del tratamiento, se produce una reducción progresiva de la ventana terapéutica de las dosis de levodopa hasta en el 50% de los pacientes. Éstos suelen desarrollar fluctuaciones en la respuesta a la farmacoterapia dopaminérgica, acompañadas o no de discinesias [59,60].

Reconocimiento de las fluctuaciones en la respuesta a la levodopa

Los primeros signos de reaparición de los síntomas parkinsonianos no están bien establecidos ni son los mismos para todas las PcEP que experimentan el fenómeno de ‘wearing off’ [60]. Mientras que para algunas personas los primeros signos se caracterizan por el retorno de los síntomas motores parkinsonianos clásicos, para otras, los síntomas no motores también podrían surgir de forma independiente o combinada [60,65]. Los médicos deberían preguntar rutinariamente sobre la presencia recurrente de estos signos próximos o en el momento de la siguiente dosis de la medicación [60]. Los estudios clínicos que utilizan escalas adecuadas han demostrado que estas fluctuaciones pueden producirse, incluso, de forma subclínica en pacientes que, por lo demás, niegan padecerlas cuando se les pregunta [61,74].

Se ha propuesto una herramienta para identificar y cuantificar el paralelismo entre las fluctuaciones neuropsiquiátricas y las motoras con el fin de facilitar la autoevaluación del estado de las PcEP durante las fases de on-off [75]. Para ello, los pacientes y sus cuidadores deben registrar una historia clínica detallada para identificar diferentes problemas, como la infradosificación, los signos motores y no motores, las fluctuaciones y los efectos secundarios de la medicación [54]. A su vez, el uso de diarios de autoinforme y dispositivos portátiles podría servir de ayuda en el análisis de los síntomas recurrentes de las PcEP.

Tratamiento de las fluctuaciones de la respuesta

Se pueden aplicar varias estrategias cuando la fase de ‘luna de miel’ termina y los pacientes empiezan a experimentar una respuesta de ‘wearing off’ a la medicación dopaminérgica [1,3,76]. Las más utilizadas son: a) la fragmentación de la dosis de levodopa oral para ajustar el momento y la cantidad de dosis; y b) el aumento de la vida media de la levodopa entre dosis utilizando fármacos adyuvantes [1,3,54,76].

Fragmentar la dosificación de la levodopa podría ayudar durante un período de tiempo limitado –por ejemplo, tomar cuatro en lugar de tres dosis de levodopa–, ya que el paciente suele necesitar una modificación de la cantidad total de levodopa diaria para evitar dosis ineficaces y discinesias [77,78]. En cuanto al uso de medicamentos adyuvantes, la administración estable de levodopa en el cerebro podría ayudar a restaurar los niveles fisiológicos de dopamina y reducir el riesgo de fluctuaciones motoras [34]. Las terapias combinadas de levodopa con IMAO-B, ICOMT o agonistas dopaminérgicos mejoran la transmisión dopaminérgica, reducen las dosis necesaria de levodopa y muestran un mejor control de las complicaciones motoras que puedan surgir como consecuencia del perfil farmacocinético subóptimo de la levodopa convencional [56,58,79]. Además, los agentes de doble efecto, como la safinamida, un IMAO-B y modulador del glutamato, deberían poder ayudar a reducir las discinesias inducidas por la levodopa en pacientes con EP moderada o grave [69,80].

Una opción práctica y útil para los pacientes que empiezan a presentar fluctuaciones de cualquier tipo es el uso de medicación adyuvante (Figura) [54]. Ésta puede ayudar a mantener un número limitado de dosis diarias (tres o cuatro), con menos riesgo de dosis ineficaces y una cantidad relativamente baja de levodopa diaria total, si bien no evita el aumento del riesgo de discinesias [76]. Los medicamentos complementarios incluyen el uso de IMAO-B (selegilina o rasagilina), ICOMT (entacapona o opicapona), agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o parche transdérmico de rotigotina) o fármacos combinados, como la safinamida (IMAO-B + modulador glutamatérgico) [33,69,77]. En un estudio reciente se ha observado que el uso de agonistas dopaminérgicos o IMAO-B como terapia adyuvante inicial es preferible al uso de ICOMT. Los IMAO-B presentaron un control de la enfermedad equivalente al de los agonistas dopaminérgicos, por lo que debería darse más importancia al uso de estos inhibidores [81].

Los estudios doble ciego y observacionales a gran escala han demostrado que la safinamida se tolera bien y tiene un efecto beneficioso sobre algunos de los síntomas no motores que acompañan a la EP, así como un posible efecto beneficioso a largo plazo sobre las discinesias relacionado con sus propiedades moduladoras glutamatérgicas [69,82]. También puede utilizarse en combinación con la amantadina [69,82].

Existen nuevas preparaciones de levodopa en proceso para optimizar las terapias con levodopa oral y superar las limitaciones de las formulaciones convencionales, al tiempo que proporcionan un control sintomático eficaz [62,74,83,84].

Diferentes preparaciones de levodopa se han probado en pacientes con EP avanzada [62,84]. Aun así, los estudios futuros deberán intentar correlacionar los niveles plasmáticos estables de levodopa con un efecto protector frente a las fluctuaciones.

Es posible que llegue un momento en el que la medicación administrada en forma de comprimidos, cápsulas o parches ya no funcione bien para controlar las fluctuaciones motoras y las discinesias. Es entonces cuando se pueden considerar otras posibles soluciones, como la estimulación cerebral profunda, el gel intestinal continuo de levodopa-carbidopa y la infusión subcutánea continua de apomorfina [85,86].

Conclusiones

En la actualidad, las terapias disponibles pretenden preservar la autonomía de las PcEP durante el mayor tiempo posible. Por este motivo, las PcEP en la fase inicial de la EP deberían comenzar su tratamiento tan pronto como se detecte cualquier discapacidad, independientemente de la medicación de elección. Con la progresión de la enfermedad se prescriben de forma rutinaria diferentes combinaciones de levodopa, IMAO-B o safinamida, agonistas dopaminérgicos y amantadina para controlar adecuadamente los síntomas motores y no motores de la EP, y reducir al mínimo los posibles efectos secundarios. Desafortunadamente, el fenómeno de ‘wearing off’ es difícil de evitar en las PcEP que reciben tratamiento con levodopa durante varios años. Si bien existe un esfuerzo global para ampliar la biodisponibilidad de la levodopa, los médicos deberían prestar especial atención a la aparición de cualquier fluctuación de los síntomas de la EP mediante un control rutinario de sus pacientes. Por el momento, el uso de medicación complementaria debería ayudar a recuperar un estado estable de la enfermedad. Dada la creciente evidencia de respuestas variables que dependen del tipo de paciente, en necesario continuar con investigaciones clínicas adicionales para ayudar a definir algoritmos personalizados de tratamiento.

Bibliografía

↵ 1. Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson’s disease. Lancet 2021; 397: 2284-303.

↵ 2. Dogra N, Mani RJ, Katare DP. The gut-brain axis: two ways signaling in Parkinson’s disease. Cell Mol Neurobiol 2022; 42: 315-32.

↵ 3. Kulisevsky J, Oliveira L, Fox SH. Update in therapeutic strategies for Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol 2018; 31: 439-47.

↵ 4. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508.

↵ 5. Riederer P, Wuketich S. Time course of nigrostriatal degeneration in Parkinson’s disease. A detailed study of influential factors in human brain amine analysis. J Neural Transm 1976; 38: 277-301.

↵ 6. Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma RB. Clinical criteria for subtyping Parkinson’s disease: biomarkers and longitudinal progression. Brain 2017; 140: 1959-76.

↵ 7. Li D, Mastaglia FL, Fletcher S, Wilton SD. Progress in the molecular pathogenesis and nucleic acid therapeutics for Parkinson’s disease in the precision medicine era. Med Res Rev 2020; 40: 2650-81.

↵ 8. De Pablo-Fernández E, Lees AJ, Holton JL, Warner TT. Prognosis and neuropathologic correlation of clinical subtypes of Parkinson disease. JAMA Neurol 2019; 76: 470-9.

↵ 9. Selikhova M, Williams DR, Kempster PA, Holton JL, Revesz T, Lees AJ. A clinico-pathological study of subtypes in Parkinson’s disease. Brain 2009; 132: 2947-57.

↵ 10. Van Rooden SM, Colas F, Martínez-Martín P, Visser M, Verbaan D, Marinus J, et al. Clinical subtypes of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011; 26: 51-8.

↵ 11. Zetusky WJ, Jankovic J, Pirozzolo FJ. The heterogeneity of Parkinson’s disease: clinical and prognostic implications. Neurology 1985; 35: 522-6.

↵ 12. Burn DJ, Rowan EN, Allan LM, Molloy S, O’Brien JT, McKeith IG. Motor subtype and cognitive decline in Parkinson’s disease, Parkinson’s disease with dementia, and dementia with Lewy bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 585-9.

↵ 13. Jankovic J, McDermott M, Carter J, Gauthier S, Goetz C, Golbe L, et al. Variable expression of Parkinson’s disease: a base-line analysis of the datatop cohort. The Parkinson Study Group. Neurology 1990; 40: 1529-34.

↵ 14. Sampedro F, Martínez-Horta S, Marín-Lahoz J, Pagonabarraga J, Kulisevsky J. Apathy reflects extra-striatal dopaminergic degeneration in de novo Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis 2022; 12: 1567-74.

↵ 15. Perez-Lloret S, Barrantes FJ. Deficits in cholinergic neurotransmission and their clinical correlates in Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis 2016; 2: 16001.

↵ 16. Muñoz A, Lopez-Lopez A, Labandeira CM, Labandeira-Garcia JL. Interactions between the serotonergic and other neurotransmitter systems in the basal ganglia: role in Parkinson’s disease and adverse effects of l-dopa. Front Neuroanat 2020; 14: 26.

↵ 17. Van der Zee S, Kanel P, Gerritsen MJJ, Boertien JM, Slomp AC, Müller M, et al. Altered cholinergic innervation in de novo Parkinson’s disease with and without cognitive impairment. Mov Disord 2022; 37: 713-23.

↵ 18. Paredes-Rodriguez E, Vegas-Suarez S, Morera-Herreras T, de Deurwaerdere P, Miguelez C. The noradrenergic system in Parkinson’s disease. Front Pharmacol 2020; 11: 435.

↵ 19. Pagonabarraga J, Tinazzi M, Caccia C, Jost WH. The role of glutamatergic neurotransmission in the motor and non-motor symptoms in Parkinson’s disease: clinical cases and a review of the literature. J Clin Neurosci 2021; 90: 178-83.

↵ 20. Campanelli F, Natale G, Marino G, Ghiglieri V, Calabresi P. Striatal glutamatergic hyperactivity in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2022; 168: 105697.

↵ 21. Wojewska DN, Kortholt, A. Lrrk2 targeting strategies as potential treatment of Parkinson’s disease. Biomolecules 2021; 11: 1101.

↵ 22. Menozzi E, Schapira AHV. Enhancing the activity of glucocerebrosidase as a treatment for Parkinson disease. CNS Drugs 2020; 34: 915-23.

↵ 23. Seidl SE, Potashkin JA. The promise of neuroprotective agents in Parkinson’s disease. Front Neurol 2011; 2: 68.

↵ 24. Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drug therapy in stroke: from preclinical to clinical studies. Pharmacology 2013; 92: 324-34.

↵ 25. Dunnett, SB, Björklund A. Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in Parkinson’s disease. Nature 1999; 399(6738 Suppl): S32-9.

↵ 26. Andersen JK. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? Nat Med 2004; 10 (Suppl): S18-25.

↵ 27. Gray R, Ives N, Rick C, Patel S, Gray A, Jenkinson C, et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase b inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 2014; 384: 1196-205.

↵ 28. Szökő É, Tábi T, Riederer P, Vécsei L, Magyar K. Pharmacological aspects of the neuroprotective effects of irreversible MAO-B inhibitors, selegiline and rasagiline, in Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna) 2018; 125: 1735-49.

↵ 29. Olanow CW. Levodopa is the best symptomatic therapy for PD: nothing more, nothing less. Mov Disord 2019; 34: 812-5.

↵ 30. Schenk DB, Koller M, Ness DK, Griffith SG, Grundman M, Zago W, et al. First-in-human assessment of PRX002, an anti-α-synuclein monoclonal antibody, in healthy volunteers. Mov Disord 2017; 32: 211-8.

↵ 31. Pagano G, Boess FG, Taylor KI, Ricci B, Mollenhauer B, Poewe W, et al. A phase ii study to evaluate the safety and efficacy of prasinezumab in early Parkinson’s disease (Pasadena): rationale, design, and baseline data. Front Neurol 2021; 12: 705407.

↵ 32. Espay AJ, Schwarzschild, MA, Tanner CM, Fernandez HH, Simon DK, Leverenz JB, et al. Biomarker-driven phenotyping in Parkinson’s disease: a translational missing link in disease-modifying clinical trials. Mov Disord 2017; 32: 319-24.

↵ 33. Pringsheim T, Day GS, Smith DB, Rae-Grant A, Licking N, Armstrong MJ, et al. Dopaminergic therapy for motor symptoms in early Parkinson disease practice guideline summary. A Report of the AAN Guideline Subcommittee 2021; 97: 942-57.

↵ 34. Espay AJ, Morgante F, Merola A, Fasano A, Marsili L, Fox SH, et al. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson disease: current and evolving concepts. Ann Neurol 2018; 84: 797-811.

↵ 35. Group PS. A randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early Parkinson’s disease: design and methods of the calm-pd study. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 34-44.

↵ 36. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J, Ferreira J, Hawker RJ, et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2008: Cd006564.

↵ 37. Marín-Lahoz J, Sampedro F, Martinez-Horta S, Pagonabarraga J, Kulisevsky J. Depression as a risk factor for impulse control disorders in Parkinson disease. Ann Neurol 2019; 86: 762-9.

↵ 38. Solla P, Fasano A, Cannas A, Mulas CS, Marrosu MG, Lang AE, et al. Dopamine agonist withdrawal syndrome (DAWS) symptoms in Parkinson’s disease patients treated with levodopa-carbidopa intestinal gel infusion. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 968-71.

↵ 39. Sociedad Española de Neurología. Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Española de Neurología 2019. Guía oficial de recomendaciones clínicas en la enfermedad de Parkinson. Barcelona: Sociedad Española de Neurología; 2019.

↵ 40. Titova N, Levin, O, Katunina E, Ray Chaudhuri K. ‘Levodopa phobia’: a review of a not uncommon and consequential phenomenon. NPJ Parkinsons Dis 2018; 4: 31.

↵ 41. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, Post B, Bloem BR, van Hilten JJ, et al. Randomized delayed-start trial of levodopa in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2019; 380: 315-24.

↵ 42. Kostic V, Przedborski S, Flaster E, Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease. Neurology 1991; 41: 202-5.

↵ 43. Song R, Grabowska W, Park M, Osypiuk K, Vergara-Diaz, GP, Bonato P, et al. The impact of tai chi and qigong mind-
body exercises on motor and non-motor function and quality of life in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2017; 41: 3-13.

↵ 44. Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM, Hall DA, Delitto A, Comella CL, et al. Effect of high-intensity treadmill exercise on motor symptoms in patients with de novo Parkinson disease: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Neurol 2018; 75: 219-26.

↵ 45. Collett J, Franssen M, Meaney A, Wade D, Izadi H, Tims M, et al. Phase II randomised controlled trial of a 6-month self-managed community exercise programme for people with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88: 204-11.

↵ 46. Ferrazzoli D, Ortelli P, Zivi I, Cian V, Urso E, Ghilardi MF, et al. Efficacy of intensive multidisciplinary rehabilitation in Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89: 828-35.

↵ 47. Sharpe G, Macerollo A, Fabbri M, Tripoliti E. Non-pharmacological treatment challenges in early Parkinson’s disease for axial and cognitive symptoms: a mini review. Front Neurol 2020; 11: 576569.

↵ 48. Jankovic J, Aguilar LG. Current approaches to the treatment of Parkinson’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4: 743-57.

↵ 49. Jilani TN, Sharma S. Trihexyphenidyl. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519488/?report=classic. Fecha última consulta: 02.02.2022.

↵ 50. Zach H, Dirkx, MF, Roth D, Pasman JW, Bloem BR, Helmich RC. Dopamine-responsive and dopamine-resistant resting tremor in parkinson disease. Neurology 2020; 95: e1461-70.

↵ 51. Olanow CW, Kieburtz K, Rascol O, Poewe W, Schapira AH, Emre M, et al. Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease. Mov Disord 2013; 28: 1064-71.

↵ 52. Nakhlé G, Brophy JM, Renoux C, Khairy P, Bélisle P, LeLorier J. Domperidone increases harmful cardiac events in Parkinson’s disease: a bayesian re-analysis of an observational study. J Clin Epidemiol 2021; 140: 93-100.

↵ 53. Borovac JA. Side effects of a dopamine agonist therapy for Parkinson’s disease: a mini-review of clinical pharmacology. Yale J Biol Med 2016; 89: 37-47.

↵ 54. Verhagen-Metman L. Recognition and treatment of response fluctuations in Parkinson’s disease: review article. Amino Acids 2002; 23: 141-5.

↵ 55. Blanchet PJ, Allard P, Grégoire L, Tardif F, Bédar, PJ. Risk factors for peak dose dyskinesia in 100 levodopa-treated parkinsonian patients. Can J Neurol Sci 1996; 23: 189-93.

↵ 56. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: a review. JAMA 2020; 323: 548-60.

↵ 57. Santos-García D, Canfield H, de Deus-Fonticoba T, Cores-Bartolomé C, Naya-Ríos L, García-Roca L, et al. Parkinson’s disease motor subtypes change with the progression of the disease: results from the COPPADIS cohort at 2-year follow-up. J Parkinsons Dis 2022; 12: 935-55.

↵ 58. LeWitt PA. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov Disord 2015; 30: 64-72.

↵ 59. Cedarbaum JM. Clinical pharmacokinetics of anti-parkinsonian drugs. Clin Pharmacokinet 1987; 13: 141-78.

↵ 60. Stocchi F, Jenner P, Obeso JA. When do levodopa motor fluctuations first appear in Parkinson’s disease? Eur Neurol 2010; 63: 257-66.

↵ 61. Kulisevsky J, Bejr-Kasem H, Martinez-Horta S, Horta-Barba A, Pascual-Sedano B, Campolongo A, et al. Subclinical affective and cognitive fluctuations in Parkinson’s disease: a randomized double-blind double-dummy study of oral vs. Intrajejunal levodopa. J Neurol 2020; 267: 3400-10.

↵ 62. Hauser RA, Hsu A, Kell S, Espay AJ, Sethi K, Stacy M, et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol 2013; 12: 346-56.

↵ 63. Stacy MA, Murck H, Kroenke K. Responsiveness of motor and nonmotor symptoms of Parkinson disease to dopaminergic therapy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: 57-61.

↵ 64. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, Jankovic J, Tolosa E, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the stride-pd study. Ann Neurol 2010; 68: 18-27.

↵ 65. Witjas T, Kaphan E, Azulay J, Blin, O, Ceccaldi M, Pouget J, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: frequent and disabling. Neurology 2002; 59: 408-13.

↵ 66. Stocchi F, Vacca L, Ruggieri S, Olanow CW. Intermittent vs continuous levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease: a clinical and pharmacokinetic study. Arch Neurol 2005; 62: 905-10.

↵ 67. Nutt JG, Chung KA, Holford NHG. Dyskinesia and the antiparkinsonian response always temporally coincide. A retrospective study. Neurology 2010; 74: 1191-7.

↵ 68. Abbruzzese G, Barone P, Lopiano L, Stocchi F. The current evidence for the use of safinamide for the treatment of Parkinson’s disease. Drug Des Devel Ther 2021; 15: 2507-17.

↵ 69. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt MH, Chirilineau D, et al. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov Disord 2014; 29: 1273-80.

↵ 70. Rascol O, Fabbri M, Poewe W. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease and other movement disorders. Lancet Neurol 2021; 20: 1048-56.

↵ 71. Chase TN, Engber TM, Mouradian MM. Contribution of dopaminergic and glutamatergic mechanisms to the pathogenesis of motor response complications in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1996; 69: 497-501.

↵ 72. Kim HJ, Mason S, Foltynie T, Winder-Rhodes S, Barker RA, Williams-Gray CH. Motor complications in Parkinson’s disease: 13-year follow-up of the campaign cohort. Mov Disord 2020; 35: 185-90.

↵ 73. Santos-García D, de Deus Fonticoba T, Suárez Castro E, Aneiros-Díaz A, McAfee D, Catalán MJ, et al. Non-motor symptom burden is strongly correlated to motor complications in patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2020; 27: 1210-23.

↵ 74. Kulisevsky J, Pascual-Sedano B, Barbanoj M, Gironell A, Pagonabarraga J, García-Sánchez C. Acute effects of immediate and controlled-release levodopa on mood in Parkinson’s disease: a double-blind study. Mov Disord 2007; 22: 62-7.

↵ 75. Schmitt E, Krack P, Castrioto A, Klinger H, Bichon A, Lhommée E, et al. The neuropsychiatric fluctuations scale for Parkinson’s disease: a pilot study. Mov Disord Clin Pract 2018; 5: 265-72.

↵ 76. Stocchi F. The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson’s disease: pharmacokinetic considerations. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 1399-407.

↵ 77. Vijiaratnam N, Foltynie T. Therapeutic strategies to treat or prevent off episodes in adults with Parkinson’s disease. Drugs 2020; 80: 775-96.

↵ 78. Destée A, Rérat K, Bourdeix I. Is there a difference between levodopa/dopa-decarboxylase inhibitor and entacapone and levodopa/dopa-decarboxylase inhibitor dose fractionation strategies in Parkinson’s disease patients experiencing symptom re-emergence due to wearing-off? Eur Neurol 2009; 61: 69-75.

↵ 79. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Barton B, de Bie RMA, Seppi K, et al. International Parkinson and Movement Disorder Society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2018; 33: 1248-66.

↵ 80. Cattaneo C, Ferla RL, Bonizzoni E, Sardina M. Long-term effects of safinamide on dyskinesia in mid- to late-stage Parkinson’s disease: a post-hoc analysis. J Parkinsons Dis 2015; 5: 475-81.

↵ 81. Gray R, Patel S, Ives N, Rick C, Woolley R, Muzerengi S, et al. Long-term effectiveness of adjuvant treatment with catechol-o-methyltransferase or monoamine oxidase b inhibitors compared with dopamine agonists among patients with Parkinson disease uncontrolled by levodopa therapy: the PD MED randomized clinical trial. JAMA Neurol 2022; 79: 131-40.

↵ 82. Abbruzzese G, Kulisevsky J, Bergmans B, Gomez-Esteban JC, Kagi G, Raw J, et al. A European observational study to evaluate the safety and the effectiveness of safinamide in routine clinical practice: the SYNAPSES trial. J Parkinsons Dis 2021; 11: 187-98.

↵ 83. Johansson D, Ericsson A, Johansson A, Medvedev A, Nyholm D, Ohlsson F, et al. Individualization of levodopa treatment using a microtablet dispenser and ambulatory accelerometry. CNS Neurosci Ther 2018; 24: 439-47.

↵ 84. Olanow, CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014; 13: 141-9.

↵ 85. Volkmann J, Albanese A, Antonini A, Chaudhuri KR, Clarke CE, de Bie RM, et al. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson’s disease: an evidence-based review. J Neurol 2013; 260: 2701-14.

↵ 86. Dijk JM, Espay AJ, Katzenschlager R, de Bie RMA. The choice between advanced therapies for Parkinson’s disease patients: why, what, and when? J Parkinsons Dis 2020; 10 (Suppl 1): S65-73.

Pharmacological management of Parkinson’s disease motor symptoms: update and recommendations from an expert

Introduction. Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative multisystemic disorder that affects approximately 1% of the population over 55 years old, with the mean age of onset at 60 years old, and the prevalence of the disease constantly growing.

Development. PD is a progressive disease characterized by motor and non-motor symptoms that compromise patients’ daily activities. It has a variable profile of onset and clinical evolution. Although currently available treatments have failed to clinically demonstrate neuroprotective properties, most motor symptoms are acceptably managed with dopaminergic medication. More than 50 years after launching levodopa, it remains the most effective treatment of motor symptoms in PD, able to provide sustained benefit throughout the entire course of the disease. Nevertheless, after two to three years of treatment, certain fluctuations start to appear in motor and non-motor responses to different doses of levodopa. Early identification and treatment of these fluctuations have a strong positive impact on the quality of life of the patient. Frequently accompanied by involuntary movements, proper control of fluctuations requires periodical adjustments of the medication and expert supplementation with dopaminergic and non-dopaminergic adjuvants.

Conclusions. The main purpose of this work is to offer a practical, updated guideline for neurologists regarding the use of dopaminergic agents from the initial stages of PD. Special emphasis is placed on the critical period after the end of the ‘honeymoon’ phase when variations in the symptomatology presented by each patient appear, forcing re-adjustment of the medication to fit their individual needs.

Key words. Algorithm. Levodopa. MAO-B inhibitors. Motor fluctuations. Parkinson’s disease. Treatment.

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