Original

Acceso a medicamentos huérfanos para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en España

B. García-Parra, J.M. Guiu, P. Modamio, A. Martínez-Yélamos, E.L. Mariño-Hernández, M. Povedano [REV NEUROL 2022;75:261-267] PMID: 36285446 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7509.2022298

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Volumen 75 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 4.148 | Nº de descargas del PDF 78 | Fecha de publicación del artículo 01/11/2022

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Introducción Materiales y método Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad rara cuyo diagnóstico y tratamiento es complejo. En España hay dos medicamentos huérfanos financiados por el Sistema Nacional de Salud, nusinersén y onasemnogén abeparvovec, y un tercero, risdiplam, pendiente. El objetivo fue analizar el acceso a los fármacos modificadores de la AME y detectar posibles causas de inequidad. Materiales y método. Estudio descriptivo realizado en dos fases: revisión bibliográfica y entrevistas semiestructuradas a expertos clínicos en AME de las comunidades autónomas (CC. AA.) de Andalucía, Castilla-La Mancha, Cataluña y Murcia.

Resultados El número de centros, servicios o unidades de referencia, la disponibilidad de planes autonómicos para enfermedades raras y los programas piloto de cribado neonatal pueden modular el acceso a los nuevos tratamientos farmacológicos. El número de nuevos pacientes diagnosticados al año se estimó entre uno y seis en cada una de las CC. AA. estudiadas. Dos de las cuatro CC. AA. estaban participando en ensayos clínicos. El tiempo desde la prescripción a la administración de nusinersén estaba entre siete y 60 días. Sólo Cataluña comunicó experiencia con onasemnogén abeparvovec a 30 de junio de 2022. Dos CC. AA. de las cuatro estudiadas disponen de plan autonómico para enfermedades raras; no obstante, se identificó como relevante para el tratamiento de la AME sólo en una de ellas.

Conclusiones No se identificaron diferencias importantes en el acceso al nusinersén en las CC. AA. estudiadas. El diagnóstico de la AME requiere personal clínico experto y centros especializados para iniciar precozmente los tratamientos modificadores de la enfermedad. Palabras claveAcceso a medicamentos Atrofia muscular espinal Enfermedad rara Equidad España Medicamento huérfano CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

En la Unión Europea, las enfermedades raras son aquéllas cuya prevalencia es igual o inferior a cinco casos por cada 10.000 habitantes [1]. Presentan un alto nivel de complejidad con evolución crónica y, según datos de la Organización Europea de Enfermedades Raras, tan sólo el 5% tiene un tratamiento disponible [2,3]. Se estima que, en España, unos tres millones de personas tienen una enfermedad rara [4]. En España se dispone de centros, servicios o unidades de referencia con capacidad para el diagnóstico y el tratamiento de algunas enfermedades raras que están regulados por el Ministerio de Sanidad [5]. Actualmente hay siete centros, servicios o unidades de referencia de enfermedades neuromusculares distribuidos en cuatro comunidades autónomas (CC. AA.) españolas: Andalucía (uno), Cataluña (cuatro), Comunidad Valenciana (uno) y Madrid (uno) [6].

El documento Estrategia Nacional de Enfermedades Raras de 2014 defiende la humanización y plantea apostar por la atención primaria para el abordaje de las enfermedades raras, a la vez que corregir las desigualdades en el acceso a los tratamientos [7]. A pesar de que la participación de pacientes y cuidadores ayuda a definir las necesidades, la sostenibilidad, la transparencia, la responsabilidad y la democratización del proceso de toma de decisiones [8], las asociaciones de pacientes aún no tienen representación en los órganos de decisión de la fijación del precio y el reembolso de medicamentos en España.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva, causada por una mutación del gen SMN1 que produce un déficit en la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN) y una degeneración de las motoneuronas alfa del asta anterior de la médula que precede a los síntomas de debilidad y atrofia muscular progresiva. En España hay unas 900 personas con AME, y antes de la aparición de los tratamientos farmacológicos era la primera causa genética de mortalidad infantil en menores de 2 años. La mayor parte de los pacientes presenta AME 5q (97%), clasificados en los tipos 0, 1, 2, 3 y 4 según la edad de inicio y el hito motor alcanzado [9,10]. El cribado neonatal para esta enfermedad está disponible como programa piloto en la Comunidad Valenciana (Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia, desde 2021) y en Andalucía (Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, desde 2021, y Hospital Regional de Málaga, desde 2022) [11,12].

La Comisión Europea autorizó en 2017 el primer medicamento huérfano para el tratamiento de la AME 5q, nusinersén (Spinraza^®). Se trata de un oligonucleótido antisentido comercializado por Biogen que está disponible en España desde el 1 de marzo de 2018. Los estudios clínicos demuestran que aumenta la función motora y ralentiza la progresión de los síntomas [13]. Supuso el inicio de un nuevo modelo para la financiación de medicamentos con un alto impacto económico y sanitario en España, el cual se basa en criterios de inicio, seguimiento y discontinuación establecidos en un protocolo farmacoclínico aprobado en 2018 [14-16]. Recientemente, en 2022, un grupo de expertos clínicos ha publicado unas recomendaciones en las que se promueve una actualización de los criterios del mencionado protocolo farmacoclínico y se sugiere la necesidad de estudiar cada caso de forma individual [10]. En la fijación del precio se han acordado ajustes motivados por circunstancias como la superación real del techo de gasto fijado en el momento de la financiación, así como la revisión anual de ventas del medicamento [17].

En mayo de 2020, onasemnogén abeparvovec (Zolgensma^®), que fue incluido en el programa Priority Medicines (PRIME) de la Agencia Europea de Medicamentos [18], obtuvo la autorización condicional de comercialización y es el primer medicamento huérfano de terapia génica para el tratamiento de la AME. Se administra vía intravenosa en una única dosis, y proporciona una copia funcional a través de un vector viral del gen que codifica la proteína SMN [19]. Está financiado por el Sistema Nacional de Salud con restricciones a la indicación autorizada y mediante un acuerdo de pago por resultados y pago por volumen, bajo las condiciones y objetivos del protocolo farmacoclínico, aprobado por la Comisión Permanente de Farmacia en abril de 2022 [20]. Se estima que pueden beneficiarse unos 30 pacientes pediátricos al año [21]. De acuerdo con el informe de posicionamiento terapéutico, la elección entre onasemnogén abeparvovec y las alternativas existentes deberá basarse en criterios de eficiencia [22-24].

El risdiplam (Evrysdi^®), incluido también en el programa PRIME, fue autorizado por la Comisión Europea en marzo de 2021. Es un medicamento huérfano que actúa favoreciendo la producción de una proteína SMN plenamente funcionante y se administra por vía oral en una pauta diaria. Actualmente sólo está disponible en España en los ensayos clínicos abiertos y como acceso expandido [25-27]. Está pendiente de financiación por el Sistema Nacional de Salud, la cual se prevé para finales de 2022.

La detección de posibles causas de inequidad en el diagnóstico y/o tratamiento de pacientes pediátricos y adultos con AME en una serie de CC. AA. de España podría permitir plantear nuevas estrategias de mejora para alcanzar un acceso equitativo en cualquier lugar del país. Este estudio pretende evaluar el acceso a medicamentos huérfanos por parte de los pacientes pediátricos y adultos con AME en España, y, de manera específica, analizar los posibles factores determinantes del acceso equitativo a los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles, en concreto al nusinersén, el onasemnogén abeparvovec y el risdiplam, de pacientes pediátricos y adultos con AME a 30 de junio de 2022.

Materiales y método

Este estudio de investigación constó de dos fases. La primera fase fue una revisión bibliográfica sobre las enfermedades raras en la Unión Europea y la regulación del tratamiento por parte de la Agencia Europea de Medicamentos, la situación de la AME a nivel español y, particularmente, en las CC. AA. de Andalucía, Castilla-La Mancha, Cataluña y Murcia. Se eligieron cuatro CC. AA. consideradas representativas del sistema sanitario español, en lo que se refiere a políticas sanitarias de atención a enfermedades raras distintas y características poblacionales heterogéneas. Se realizó la búsqueda en PubMed y a través de páginas web de información sanitaria relacionada con el acceso a medicamentos huérfanos. Esta primera fase se realizó entre marzo y junio de 2022. La segunda fase se basó en la identificación de expertos clínicos de pacientes con AME pediátrica y adulta de cada una de las CC. AA. seleccionadas (Andalucía, Castilla-La Mancha, Cataluña y Murcia) y la posterior invitación a la realización de una entrevista semiestructurada anonimizada realizada basándose en los resultados obtenidos en la parte previa de análisis de la documentación pública disponible. El cuestionario aplicado constó de siete preguntas (Anexo), que se formularon y contestaron mediante correo electrónico (hasta el 30 de junio de 2022). La información obtenida en esta fase permitió complementar o contrastar la obtenida previamente en la revisión bibliográfica.

El estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Investigación del Hospital Universitari de Bellvitge (Ref. PR182/22). Las respuestas recibidas de cada uno de los entrevistados se trataron de manera anónima, manteniendo la confidencialidad de los participantes de acuerdo con la normativa aplicable.

Se describió la muestra calculando las frecuencias absolutas y los porcentajes para las variables cualitativas.

Resultados

Se sintetizó en una figura (Figura) los hitos relevantes en cuanto al diagnóstico y tratamiento de la AME 5q en España. La fijación del precio y algunos aspectos significativos de las condiciones de financiación (informes de posicionamiento terapéutico y protocolos farmacoclínicos) del nusinersén y el onasemnogén abeparvovec en las sesiones realizadas por la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos se resumen en la tabla I. Los datos más relevantes del acceso a tratamientos farmacológicos de la AME por las distintas CC. AA. estudiadas se sintetizan en la tabla II (número de habitantes, número de centros, servicios o unidades de referencia de enfermedades raras neuromusculares, plan autonómico para enfermedades raras, cifra en euros del gasto farmacéutico hospitalario a nivel autonómico en 2021 y centro hospitalario con programa piloto de cribado neonatal de AME).

Figura. Referencias históricas en el diagnóstico y el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q en España.

Tabla I. Adaptada de los acuerdos de la reunión de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos. Sesiones 209, de 3 de febrero, y 211, de 7 de abril de 2021.
Sesión	Laboratorio (2022)	Medicamento (ATC-principio activo)	Precio notificado (euros)/una dosis	Condiciones de financiación
209	Biogen Netherlands B.V.	Spinraza^® 12 mg solución inyectable (M09AX07 - nusinersén)	70.000	IPT Protocolo farmacoclínico (2018) Techo de gasto
211	Novartis Gene Therapies EU Limited	Zolgensma^® 2 × 10e13 genomas vectoriales/ml solución para perfusión (M09AX09 - onasemnogén abeparvovec)	1.945.000	IPT VALTERMED Protocolo farmacoclínico (2021) Pago por resultados/precio volumen
ATC: sistema de clasificación anatómica, terapéutica, química; IPT: informe de posicionamiento terapéutico.

Tabla II. Resumen de la información relevante analizada de las cuatro comunidades autónomas.
	N.^o de habitantes (INE, enero de 2022)	CSUR de EE. RR. neuromusculares	Plan propio para EE. RR.	Gasto farmacéutico hospitalario (2021, miles de euros)	Estimación del gasto farmacéutico hospitalario per cápita (euros)	N.^o de centros del programa piloto de cribado neonatal
Andalucía	8.472.407	1	Sí	1.280.296,11	151,11	2
Castilla-La Mancha	2.049.562	0	No	341.584,43	166,66	0
Cataluña	7.763.362	4	No	1.340.805,86	172,71	0
Murcia	1.518.486	0	Sí	278.570	183,45	0
CSUR: centro, servicio o unidad de referencia; EE. RR.: enfermedades raras INE: Instituto Nacional de Estadística. Fuente consultada en gasto farmacéutico hospitalario del año 2021: https://www.hacienda.gob.es › CDI › Información AAPP. Indicadores sobre Gasto Farmacéutico y Sanitario.

Las respuestas a las entrevistas semiestructuradas en la segunda fase se resumen en la tabla III. Se describe que, en las cuatro CC. AA. estudiadas, el número estimado de nuevos pacientes diagnosticados al año estaba entre uno y seis. No se identificaron diferencias en la disponibilidad de recursos personales y logísticos para el manejo clínico de la AME, puesto que los expertos clínicos entrevistados de las cuatro CC. AA. afirmaron contar con estos medios. La participación en ensayos clínicos sobre AME se estaba realizando en dos de las cuatro CC. AA. Dos CC. AA. de las cuatro estudiadas disponen de plan autonómico para enfermedades raras. No obstante, su utilidad se identificó como relevante en una de esas dos CC. AA. En el caso de nusinersén, el tiempo tras la prescripción para acceder a la administración se estableció entre siete y 60 días en las CC. AA. estudiadas. En concreto, Cataluña fue la comunidad autónoma donde se describió un mayor tiempo transcurrido entre la prescripción y la administración del nusinersén. Por otro lado, destaca que esta misma comunidad fue la única de las estudiadas donde se había prescrito el onasemnogén abeparvovec a 30 de junio de 2022. En concreto, se trataron dos pacientes pediátricos con dicho medicamento huérfano: el primero, en agosto de 2021, y el segundo, en noviembre de 2021, y transcurrieron 21 y 15 días, respectivamente, desde la prescripción hasta la administración.

Tabla III. Respuestas obtenidas de las entrevistas semiestructuradas
	Andalucía	Castilla-La Mancha	Cataluña	Murcia
N.^o de nuevos diagnósticos de AME al año	3-4	1-2	4-6	2
Disponibilidad de recursos personales y logísticos para el manejo de la AME	Sí	Sí	Sí	Sí
CC. AA. con ensayos clínicos para la AME	Sí	No	No	Sí
Disponibilidad de un plan autonómico de EE. RR.	No	–	–	Sí
Tiempo medio de espera (días) para la administración de Spinraza^®/Zolgensma^® desde la prescripción (a 30.06.2022)	7/–	7-60/–	60/15-21	30-60/–
Aplicación del protocolo farmacoclínico del nusinersén en la discontinuación del tratamiento	No	Sí	Sí	No
Puntos destacados que se deben potenciar del consenso RET-AME	Estabilidad clínica Escalas de actividad motora	Estabilidad clínica Criterios individualizados	Estabilidad clínica Escalas de actividad motora	Recomendación de cribado Criterios individualizados
AME: atrofia muscular espinal; CC. AA: comunidades autónomas; EE. RR.: enfermedades raras; RET-AME: consenso Delphi de las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con atrofia muscular espinal en España.

La valoración obtenida por los expertos clínicos con respecto al protocolo farmacoclínico del nusinersén (2018) es la necesidad de una revisión actualizada, dada la existencia de resultados de práctica clínica habitual, que permita evaluar otros objetivos de efecto terapéutico más allá de las escalas procedentes de ensayos clínicos [10].

Las otras dos CC. AA. no habían experimentado esa circunstancia a 30 de junio de 2022 y no se manifestaron al respecto. Las cuatro CC. AA. destacaron la importancia de la estabilidad clínica (75%), la necesidad de criterios individualizados (50%), la importancia de las escalas de actividad motora (50%) y la recomendación de cribado neonatal (25%), del consenso Delphi de las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con atrofia muscular espinal en España, como elementos que se deben tener en cuenta en la equidad del acceso al diagnóstico y el tratamiento de la AME. La estabilidad clínica resultó ser la más mencionada y los expertos clínicos consideraron que se debería reconsiderar su relevancia para decidir la continuidad del tratamiento en el protocolo farmacoclínico actual del nusinersén.

Discusión

La AME es una enfermedad neurodegenerativa, por lo que el diagnóstico precoz es fundamental, especialmente si se dispone de fármacos modificadores del curso de la enfermedad. El cribado neonatal permite ofrecer tratamiento en la fase presintomática. La colaboración entre atención primaria, expertos clínicos, administración sanitaria, asociaciones de pacientes de AME y la industria farmacéutica puede ser un elemento facilitador para el avance en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad [28]; especialmente para acelerar la introducción de las innovaciones farmacológicas, ya que el tiempo medio transcurrido para que los medicamentos huérfanos aprobados en España obtuviesen financiación fue de 24 meses en 2021 [29,30].

Por otro lado, se remarca como aspecto clave en la equidad de acceso a los tratamientos de la AME la necesidad de unidades multidisciplinares. No obstante, en Cataluña, pese a ser la comunidad autónoma estudiada con mayor número de centros, servicios o unidades de referencia, en la entrevista estructurada los datos de las respuestas obtenidas reflejan el mayor tiempo de espera para el acceso a nusinersén. Este retraso posiblemente se deba a la complejidad del circuito, que requiere la evaluación por parte de un comité de expertos constituido por profesionales médicos y farmacéuticos designados por la autoridad competente.

Las escalas que se aplican en el protocolo del nusinersén necesitan personal sanitario experto y formado, y además son escalas inicialmente usadas en pacientes pediátricos que se aplican a pacientes adultos. Dichas escalas tienen efecto suelo y efecto techo, es decir, que, para pacientes en situaciones extremas, tanto con buen estado basal como con mal estado, limitan en ocasiones la administración del fármaco según el protocolo farmacoclínico del nusinersén, así como la correcta evaluación de su efecto. También hay que tener en cuenta que, además del gasto en medicamentos de alto impacto presupuestario, hay costes indirectos que se deben considerar, como los elevados recursos personales y logísticos para el diagnóstico y los propios derivados de la enfermedad que repercuten en la calidad de vida de los pacientes con AME y sus cuidadores. La enfermedad puede cursar con un grado de dependencia elevado [31].

Las cuatro CC. AA. estudiadas tienen unas características demográficas distintas, con recursos sanitarios distintos, como disponibilidad de centros, servicios o unidades de referencia, plan autonómico para enfermedades raras, programa piloto de cribado neonatal y gasto farmacéutico hospitalario, lo que podría influir en el acceso equitativo al diagnóstico y el tratamiento precoces (medicamentos huérfanos) de la AME. A título de ejemplo, sólo una de las CC. AA. estudiadas, Andalucía (25%), disponía de programa piloto de cribado neonatal de AME, lo que posibilita ofrecer tratamiento con onasemnogén abeparvovec a pacientes presintomáticos (Tabla III).

Los resultados obtenidos en las entrevistas semiestructuradas complementaron información sobre el acceso a medicamentos huérfanos para la AME pediátrica y adulta en las cuatro CC. AA. estudiadas. Sin embargo, Andalucía, Castilla-La Mancha, Cataluña y Murcia, a pesar de representar distintas situaciones, tanto geográficas como sanitarias, pueden no reflejar la realidad particular de otras autonomías en el manejo de las enfermedades raras y, en particular, de la AME.

Una limitación que se debe tener en cuenta de este estudio es que, de los tres fármacos modificadores de la AME que existen actualmente, sólo dos tienen publicado un protocolo farmacoclínico (el nusinersén en 2018 y el onasemnogén abeparvovec en 2022), mientras que el risdiplam aún no dispone de él a 30 de junio de 2022.

Entre las medidas para garantizar la equidad en el acceso al tratamiento en pacientes con AME en España, además de la formación sanitaria en todos los niveles asistenciales en esta enfermedad rara, se propone mejorar la conexión interterritorial desde la administración a los hospitales y priorizar la atención clínica en estos casos. De igual forma, se considera que la participación de más expertos clínicos y asociaciones de pacientes en el proceso de elaboración de protocolos farmacoclínicos e informes de posicionamiento terapéutico de medicamentos huérfanos para el tratamiento de la AME podría contribuir a mejorar la equidad del sistema sanitario en España.

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↵ Anexo. Preguntas de la entrevista semiestructurada.

1. ¿Cuántos pacientes diagnostican de atrofia muscular espinal al año en su centro, o qué número de pacientes remiten a un centro, servicio o unidad de referencia con esa sospecha diagnóstica?

2, ¿Disponen de recursos, personales y logísticos, para el manejo y el tratamiento de esta patología en su centro? Si es así, ¿cuáles son los disponibles?

3. ¿Su centro está participando en algún ensayo clínico relacionado con la atrofia muscular espinal en estos momentos?

4. Si su comunidad autónoma dispone de plan autonómico de enfermedades raras, ¿le resulta útil en la práctica clínica este plan en pacientes con atrofia muscular espinal?

5. ¿Pueden prescribir y administrar o realizar educación sanitaria de los medicamentos nusinersén, risdiplam u onasemnogén abeparvovec en su centro hospitalario? Si es así, ¿cuál es el tiempo medio de espera para acceder al medicamento desde su prescripción? ¿Qué factores pueden favorecer o dificultar la disponibilidad al tratamiento en su centro?

6. ¿Los protocolos farmacoclínicos desarrollados por el Ministerio de Sanidad para el mantenimiento de estos tratamientos han afectado a pacientes tratados en su centro? Si es así, ¿qué número de pacientes ha sido afectado por estos criterios? ¿Cuál ha sido el criterio de discontinuación más frecuente en su experiencia?

7. ¿Cuál considera el punto más relevante del consenso Delphi de las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con atrofia muscular espinal en España? ¿Qué impacto podría tener este consenso en una posible actualización del protocolo fármaco clínico y de los informes terapéuticos de posicionamiento?

Access to orphan drugs for the treatment of spinal muscular atrophy in Spain

Introduction. Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare disease whose diagnosis and treatment are complex. In Spain, there are two orphan medicines that are currently financed by the state, nusinersen and onasemnogene abeparvovec and, a third in process, risdiplam. The objective was to detect possible causes of inequity in the diagnosis and treatment of SMA in Spain.

Materials and method. Descriptive study realized in two phases: a first phase of bibliographic revision and a second phase of semi-structured interviews with clinical experts in SMA in Andalusia, Castilla-La Mancha, Catalonia and Murcia.

Results. The number of centers, services or units of reference, the availability of regional autonomous plans for rare diseases and pilot programs of neonatal screenings can regulate access to treatments. The number of new patients diagnosed per year is estimated between one and six in the four autonomous communities (ACs) of Spain studied. Differences were not found in logistical resources. Two of the four ACs studied have regional autonomous plans for rare diseases, however, their utility has only had relevance in one of two of the ACs.

Conclusions. Important differences in access to nusinersen were not identified in the studied ACs The diagnosis of SMA requires clinical specialized experts and specialized centers for early intervention of disease-modifying therapies.

Key words. Access to medicines. Equity. Orphan drug. Rare diseases. Spain. Spinal muscular atrophy.

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