Tabla I. Relación de distintos fármacos anticrisis (FAC) con distintos síndromes psiquiátricos. Las casillas marcadas * indican mejora de los síntomas. Las casillas marcadas X indican riesgo de síndrome psiquiátrico como efecto adverso. Las casillas sin marcar indican ausencia de informes o fármacos sin relación con síntomas psiquiátricos [7,8,14-16].
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Depresión
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Ansiedad
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Psicosis
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Ácido valproico
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*
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*
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Carbamacepina
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*
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Oxcarbacepina
|
*
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Levetiracetam
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X
|
X
|
X
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Topiramato
|
X
|
X
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Perampanel
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X
|
|
X
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Gabapentina
|
|
*
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Lamotrigina
|
*
|
|
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Etosuximida
|
|
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X
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Suicidio en la epilepsia
Los factores de riesgo incluyen inicio de crisis antes de los 18 años, presencia de previa patología psiquiátrica y tratamiento con antipsicóticos. Aunque el suicidio es más común en la epilepsia con enfermedad psiquiátrica preexistente, la epilepsia por sí sola es un factor independiente de suicidio [
17].
Sexo
Algunos estudios describen que la depresión es más frecuente en mujeres con epilepsia. En un estudio transversal de un centro de tercer nivel en una comunidad multiétnica con epilepsia y depresión, se incluyó a 129 pacientes; de éstos, el 66,7% eran mujeres [
18].
Tratamiento quirúrgico
La relación entre el desarrollo de depresión posterior al tratamiento quirúrgico de epilepsia no está del todo entendida. En un estudio de 60 PCE que se sometieron a cirugía de epilepsia del lóbulo temporal mesial, se encontró que los factores de riesgo para depresión después de la cirugía fueron: historia preoperatoria de depresión y pobre dinámica familiar posterior a la cirugía [
19]. En la mayoría de los casos que desarrollan depresión posquirúrgica, existe el antecedente de síntomas depresivos previos a la cirugía, aunque, en algunas ocasiones, existe el riesgo de desarrollar depresión posquirúrgica
de novo [
20]. Un estudio describió que las puntuaciones de la herramienta
Hospital Anxiety and Depression Scale disminuyeron de forma significativa después de una lobectomía temporal anterior [
21]. Otro estudio sugirió que la depresión posterior a cirugía del lóbulo temporal es mayor en pacientes mayores de 60 años [
22]. Una revisión sistemática exploró síntomas de depresión en pacientes con epilepsia de lóbulo temporal sometidos a cirugía. Incluyó 18 estudios, de los cuales 11 describieron un rango de depresión
de novo del 0-38% en un período de tres meses a nueve años posterior al tratamiento quirúrgico. El rango de suicidio encontrado fue del 0 al 3% en un período de seguimiento de uno a cuatro años. Se concluyó que el efecto de la cirugía de epilepsia del lóbulo temporal mesial y su impacto sobre síntomas depresivos es aún poco claro y estudios longitudinales prospectivos ayudarán a esclarecerlo [
23].
Fisiopatología de la depresión en la epilepsia
La formación hipocampal está conectada estructuralmente con la amígdala [
24]. Este núcleo guarda estrecha relación anatómica y funcional con distintas regiones del sistema límbico, que, en conjunto, se encargan del procesamiento y la modulación emocional. Los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial que padecen síntomas de depresión tienen volúmenes reducidos de la amígdala, lo que podría sugerir que los síntomas de depresión en la epilepsia del lóbulo temporal mesial se relacionan con desregulación de la amígdala y sus conexiones con otras estructuras límbicas [
25].
La hipótesis monoaminérgica en la depresión propone que la depleción de una o más de las distintas monoaminas ocasionará un fenotipo clínico de depresión. Se ha descrito que las monoaminas no sólo tienen potencial antidepresivo, sino, además, antiepiléptico; esta idea surgió a partir de distintas observaciones, como el efecto potencialmente anticrisis de algunos antidepresivos, así como la presencia de crisis epilépticas en modelos animales con depleción de noradrenalina y serotonina [
26]. Dichos modelos han demostrado que el decremento de los neurotransmisores monoaminérgicos facilita el proceso de
kindling a partir de un foco epiléptico, incrementando la gravedad de la epilepsia [
26].
La desregulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal se ha descrito como modelo fisiopatológico en la depresión unipolar, especialmente en personas que han tenido exposición a factores de estrés [
27]. En un modelo animal en el que utilizaron ratas con epilepsia del lóbulo temporal, se demostró una asociación entre niveles incrementados de cortisol con la presencia de sintomatología depresiva [
28].
El papel del sistema glutamatérgico y el ácido gamma-aminobutírico se ha demostrado en la fisiopatología de la depresión [
29]. Este mismo sistema también está involucrado en la fisiopatología de la epilepsia [
30]. Resulta interesante que la quetamina sea un fármaco útil en el tratamiento de ambas entidades [
31].
En otro modelo animal de epilepsia de ausencia y depresión, los autores asociaron niveles bajos de melatonina con el incremento de receptores de la melatonina en el hipocampo. La administración de melatonina disminuyó la conducta depresiva [
32]. Algunos autores sugieren que los antidepresivos con acción melatoninérgica, como la agomelatina, pueden tener un papel terapéutico antidepresivo y antiepiléptico en pacientes con epilepsia [
33] (Fig. 1).
Figura 1. Relación de los sustratos anatómicos y fisiopatológicos entre epilepsia y depresión. a) La epilepsia y la depresión tienen una relación bidireccional; b) Los pacientes con epilepsia presentan mayor riesgo de sufrir depresión y los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial cuyo foco epileptógeno se encuentra en regiones temporales mediales (estrella) presentan volúmenes anormales en la amígdala (en color rosa). Esta estructura, a su vez, presenta múltiples conexiones con distintas regiones del sistema límbico encargadas de modular el estado de ánimo; c) Por otra parte, los modelos animales en epilepsia han demostrado una reducción de la actividad del sistema monoaminérgico (flecha punteada), y la mayoría de los antidepresivos actúa incrementando las monoaminas; d) La desregulación de los sistemas glutamato-ácido gamma aminobutírico contribuyen a la fisiopatología de la depresión y de la epilepsia; e) Finalmente, la hipótesis de la hiperactivación del sistema hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, también descrito en la depresión unipolar, se ha comprobado en modelos animales de epilepsia.
Diagnóstico de depresión en pacientes con epilepsia
En la actualidad no existen criterios diagnósticos específicos para la depresión en la epilepsia. Rutinariamente, se utilizan los criterios para depresión unipolar propuestos por la Academia Americana de Psiquiatría [
34], que consisten en la presencia de al menos cinco síntomas en un lapso mínimo de dos semanas. Necesariamente, al menos uno de los cinco síntomas debe incluir anhedonia y/o ánimo bajo. Los síntomas restantes incluyen cambios en el apetito/peso, cambios en el patrón de sueño, agitación o enlentecimiento psicomotor, dificultad para la concentración y la toma de decisiones, pensamientos de culpa y/o preocupación, fatiga y pensamientos de muerte/ideas suicidas.
Los PCE pueden presentar síntomas atípicos de depresión. El síndrome prototipo atípico se denomina trastorno disfórico interictal; no obstante, no es exclusivo de los PCE [
35]. Clínicamente, los pacientes con este trastorno experimentan mayor irritabilidad, labilidad emocional, dolor, ansiedad y temor [
36]. Actualmente se debate si este síndrome es una entidad propia o simplemente es un espectro fenotípico de la depresión [
37]. Para fines de esta revisión, las estrategias diagnósticas y terapéuticas están enfocadas a la depresión clásica (Fig. 2).
Figura 2. Espectro de los síntomas depresivos en pacientes con epilepsia (PCE). El lado derecho indica los síntomas presentes en los fenotipos clásicos de depresión. El lado derecho representa síntomas exclusivos de los PCE. Ambos síndromes comparten algunos síntomas y pueden estar presentes en los PCE. Adaptado de [38].
El inventario de depresión para epilepsia y trastornos neurológicos (NDDI-E) es una herramienta diseñada para el cribado de la depresión en los PCE; es sencillo y rápido de aplicar. El punto de corte igual o mayor a 15 puntos presenta una sensibilidad del 81% y una especificidad del 90% para el diagnóstico de depresión. Además, los resultados del modelo efectuado en el estudio original no se vieron afectados por el efecto (potencialmente depresivo) de algunos fármacos anticrisis [
39]. Otras escalas que han demostrado ser útiles para la detección de la depresión en pacientes con epilepsia incluyen el inventario de depresión de Beck (BDI) [
40] y la minientrevista neuropsiquiátrica internacional [
41]. Debido a que la escala NDDI-E ha sido validada y traducida a múltiples idiomas, es exclusiva para PCE, además de ser gratuita [
41]. Los autores recomiendan esta herramienta para el cribado de la depresión en los PCE.
¿Cuándo tratar la depresión en pacientes con epilepsia y cómo medir la respuesta al tratamiento?
El tratamiento antidepresivo se inicia de manera inmediata cuando se detecta el síndrome depresivo. El tratamiento oportuno mejorará el estado de ánimo del paciente, incrementará su calidad de vida [
42] y, en principio, ayudará al control de la epilepsia [
43].
Al iniciar el tratamiento antidepresivo se debe aplicar alguna escala de depresión, que servirá como medida basal. La respuesta al tratamiento se define como una reducción del 50% de los síntomas teniendo en cuenta la puntuación total de la escala basal, y la remisión de síntomas se define como la ausencia de síntomas de depresión. La recuperación se define como un período de remisión sintomática de al menos 6-12 meses [
44]. Las recomendaciones de la Liga Internacional contra la Epilepsia respecto a la persistencia del tratamiento incluyen al menos seis meses de mantenimiento después de que se cumpla la definición para remisión para pacientes que comienzan con un episodio depresivo y al menos nueve meses o más para pacientes con historia de depresión o episodio depresivo grave [
45].
Es recomendable realizar el cribado de depresión con la escala NDDI-E. Sin embargo, una vez detectado el síndrome depresivo, es preferible utilizar una escala que nos indique la gravedad, como el BDI. El grado de gravedad ayudará a planear la estrategia terapéutica [
45].
¿Qué herramientas terapéuticas cabe utilizar de acuerdo con la gravedad de la depresión?
En la depresión leve (puntuación en el BDI de 14-19), el tratamiento se inicia por cualquier persona capacitada (psicólogo, médico general, médico especialista). En esta etapa, las estrategias terapéuticas incluyen terapia cognitivo-conductual o inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. La elección se realizará de acuerdo con la disponibilidad de los distintos tratamientos y la preferencia del paciente [
45].
Los casos de depresión moderada (puntuación en el BDI de 20-29) deben tratarse por un médico neurólogo, epileptólogo o psiquiatra, y el tratamiento debe incluir inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. La terapia cognitivo-conductual puede agregarse al tratamiento farmacológico en esta etapa [
45].
En la depresión grave (puntuación en el BDI de 30 o más), el tratamiento se inicia por un neurólogo, epileptólogo o psiquiatra, incluyendo el manejo farmacológico con inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina o distintas clases de antidepresivos, como los inhibidores de recaptación de la serotonina y la noradrenalina o tricíclicos, entre otros [
45,
46].
La evaluación exclusiva por expertos en psiquiatría y neuropsiquiatría se recomienda para los casos en los que el paciente presente comorbilidades, como resistencia al tratamiento antidepresivo [
47], ansiedad, trastorno por déficit de atención, trastorno por estrés postraumático, trastorno por abuso de sustancias, trastorno de personalidad, psicosis, ideación suicida y/o trastorno bipolar [
48].
¿Qué tratamiento antidepresivo es el mejor para pacientes con depresión en la epilepsia?
El manejo de depresión en los PCE requiere una combinación adecuada entre el uso de fármacos anticrisis y antidepresivos.
Los fármacos anticrisis con inducción enzimática incrementan el metabolismo de los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina, los antidepresivos tricíclicos, la mirtazapina y la trazodona. Por el contrario, algunos inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina, como la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina, inhibidores enzimáticos del sistema de citocromos, incrementan el riesgo de toxicidad por carbamacepina o fenitoína [
49-
51] (Tabla II).
Tabla II. Tratamientos antidepresivos; relación con riesgo de crisis e interacciones con fármacos anticrisis.
|
|
Clase
|
Depresión
|
Ansiedad
|
Riesgo de crisis
|
Interacciones con FAC
|
TCCa
|
No farmacológico
|
++
|
++
|
No
|
Sin interacciones
|
Escitalopramb
|
ISRS
|
++
|
++
|
Nod
|
|
Sertralinab
|
ISRS
|
++
|
++
|
Nod
|
VPA, PHT y LTG
|
Citalopramb
|
ISRS
|
++
|
++
|
Nod
|
|
Paroxetinac
|
ISRS
|
++
|
++
|
Nod
|
CBZ y PHT
|
Fluoxetinac
|
ISRS
|
++
|
+
|
Nod
|
CBZ y PHT
|
Venlafaxinac
|
IRSN
|
++
|
++
|
Nod
|
|
Amitriptilinac
|
Tricíclico
|
++
|
++
|
Nod
|
VPA
|
Maprotilina ☠
|
Tetracíclico
|
++
|
+
|
Sí
|
No recomendado
|
Bupropión ☠
|
Inhibidor de recaptación de la dopamina
|
++
|
+
|
Sí
|
No recomendado
|
Amoxapina ☠
|
Tetracíclico
|
+
|
+
|
Sí
|
No recomendado
|
Clomipramina ☠
|
Tricíclico
|
+
|
+
|
Sí
|
No recomendado
|
CBZ: carbamacepina; FAC: fármacos anticrisis; IRSN: inhibidores de recaptación de la serotonina y la noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina; LTG: lamotrigina; PHT: fenitoína; TCC: terapia cognitivo-conductual; VPA: ácido valproico. a Primera línea de tratamiento recomendada por los autores en caso de contar con acceso a TCC siempre que el paciente no presente datos de depresión grave (como riesgo suicida); b Estos fármacos los consideramos como de primera línea (en caso de no contar con TCC) debido a su perfil benéfico tanto para los síntomas depresivos y de ansiedad, como por su baja frecuencia de interacciones farmacológicas. c Debido a particularidades de estos fármacos, los autores los proponemos como fármacos de segunda línea. La fluoxetina y la paroxetina incrementan el riesgo de toxicidad de algunos FAC. La amitriptilina es un fármaco que, en general, presenta más interacciones que los ISRS. La venlafaxina podría incluirse dentro de la primera línea de tratamiento; d Ninguno de los fármacos listados anteriormente se ha asociado a incremento de crisis. Informes han descrito el desarrollo de crisis exclusivamente con sobredosis de algunos de estos fármacos. Los fármacos listados con este icono (☠) se asocian a riesgo de padecer crisis epilépticas y no se recomiendan para el tratamiento de depresión en pacientes con epilepsia.
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