Original corto

Síndrome de Nicolau por fármacos autoinyectables en la esclerosis múltiple

M.J. Neri, P. Mulero, N. Téllez [REV NEUROL 2023;77:75-78] PMID: 37466133 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7703.2022430

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Volumen 77 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 5.624 | Nº de descargas del PDF 77 | Fecha de publicación del artículo 01/08/2023

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Introducción y objetivos Pacientes y métodos Resultados Discusión Conclusiones Nicolau syndrome due to self-injectable drugs in multiple sclerosis

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RESUMEN

Introducción y objetivos. El síndrome de Nicolau, o embolia cutis medicamentosa, es una complicación cutánea infrecuente de los fármacos inyectados que se ha descrito escasamente en relación con los fármacos empleados en la esclerosis múltiple.

Pacientes y métodos Es un estudio retrospectivo de pacientes afectos de síndrome de Nicolau que reciben fármacos autoinyectables para la esclerosis múltiple desde 2010 hasta octubre de 2022.

Resultados Desde enero de 2010 hasta octubre de 2022 se ha seguido en nuestra consulta de patología desmielinizante a 449 pacientes con fármacos autoinyectables –317 con interferón beta y 132 con acetato de glatiramer (AG)–. En este período de tiempo se han recogido 10 episodios de síndrome de Nicolau en siete pacientes (seis hombres y una mujer) que recibían AG, lo que supone un 5,3% del total de pacientes bajo ese tratamiento. Las zonas más afectadas fueron el glúteo (n = 4) y el brazo (n = 3). Tres pacientes (42,8%) sufrieron un segundo episodio.

Conclusión El síndrome de Nicolau es una complicación exclusiva del AG y más frecuente en hombres en nuestra cohorte de pacientes con esclerosis múltiple. La recurrencia de esta complicación cutánea es frecuente en un mismo paciente, lo que es un factor que hay que tener en cuenta en la decisión de mantener el fármaco o cambiar a otra estrategia terapéutica. Palabras claveacetato de glatiramer Embolia cutis Esclerosis múltiple Interferón beta Inyectables Síndrome de Nicolau CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción y objetivos

El síndrome de Nicolau, o embolia cutis medicamentosa, es una complicación cutánea infrecuente de los fármacos inyectados asociada principalmente a los fármacos intramusculares, aunque también se ha relacionado con fármacos subcutáneos [1]. Descrito por primera vez después de la inyección de bismuto, el síndrome de Nicolau se observa hoy en la actualidad después de la administración de vacunas, anestésicos locales y, en particular, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y antimicrobianos β-lactámicos [1,2]. El diagnóstico se realiza basándose en la clínica, que se caracteriza por dolor intenso e inmediato en el punto de inyección, seguido de palidez cutánea y posterior desarrollo de una mácula eritematosa que evoluciona a una lesión livedoide muy característica. La lesión finalmente se vuelve hemorrágica y, en ocasiones, se necrosa, evolucionando posteriormente a una cicatriz atrófica [3] (Fig. 1).

Figura 1. Evolución del síndrome de Nicolau de una paciente desde el primer día hasta los 14 días. Inicialmente se objetiva una lesión purpúrica en el sitio de inyección del abdomen izquierdo hasta su total resolución sin dejar secuela.

Existen diversos fármacos inmunomoduladores para el tratamiento de la esclerosis múltiple que se administran por vía intramuscular, como el interferón β-1a, o subcutánea, como el interferón β-1a, el interferón β-1b y el acetato de glatiramer (AG). La asociación de estos fármacos con el síndrome de Nicolau ha sido escasamente descrita en la bibliografía, y el primer caso asociado al AG se publicó en 2003 [4]. Desde entonces se han descrito casos aislados de síndrome de Nicolau asociados exclusivamente al AG [3,5,6], uno de los cuales fue recurrente [7], y un caso asociado al interferón β-1a por vía subcutánea [8].

El objetivo de nuestro trabajo es describir la frecuencia de esta complicación en los pacientes con esclerosis múltiple de nuestra consulta que reciben tratamiento con fármacos autoinyectables. Como objetivos secundarios describiremos las características de los pacientes, la frecuencia de recurrencia del síndrome de Nicolau, la estrategia terapéutica tomada en cada caso y la evolución de la lesión.

Pacientes y métodos

Éste es un estudio retrospectivo de los casos recogidos prospectivamente de síndrome de Nicolau en pacientes tratados con fármacos autoinyectables (AG e interferón β) en la consulta de enfermería de patología desmielinizante de nuestro centro desde enero de 2010 hasta octubre de 2022. En nuestro centro, los pacientes con fármacos inyectables son valorados anualmente al menos una vez en la consulta de enfermería y a demanda en caso de que el paciente lo precise.

Se han recogido variables demográficas (sexo y edad) y clínicas (tiempo de evolución desde el inicio de la esclerosis múltiple, discapacidad medida por la Expanded Disability Status Scale, tiempo de evolución desde el inicio del tratamiento, coexistencia de patología cutánea, tipo de fármaco y localización de la lesión). Se han recogido la frecuencia de episodios recurrentes, la evolución de la lesión a cicatriz permanente, la estrategia terapéutica en cada caso en relación con el manejo de la lesión cutánea y en relación con el tratamiento inmunomodulador de la esclerosis múltiple. En el caso de continuar con el fármaco, a los pacientes se les indicaba eliminar la zona afectada de las sucesivas administraciones.

Se ha ontenido un consentimiento informado de cada paciente y también la aprobación del comité ético de nuestra área de salud (PI 22-2878).

Resultados

Durante el período de estudio se ha seguido en nuestra consulta a 449 pacientes con fármacos autoinyectables para su esclerosis múltiple –AG = 132 (29,4%); interferón β-1a subcutáneo = 89 (19,8%); interferón β-1a intramuscular = 82 (18,3%) e interferón β-1b subcutáneo = 146 (32,5%)–.

Durante este período de tiempo se han detectado 10 episodios de síndrome de Nicolau en siete pacientes (una mujer y seis hombres), ya que tres pacientes presentaron dos episodios de síndrome de Nicolau (Tabla I). En el 100% de los casos notificados, el fármaco asociado fue el AG (el 50% con AG 20 mg y el 50% restante con AG 40 mg). La frecuencia de aparición del síndrome de Nicolau es del 5,3% de pacientes en tratamiento con AG (n = 132) y del 1,6% del total de la cohorte de pacientes tratados con fármacos inyectados (n = 449). En relación con el sexo, seis pacientes eran varones (el 20% del total de 30 varones tratados con AG) y una paciente era mujer (el 0,9% del total de 102 mujeres tratadas con AG). Las zonas más afectadas de los 10 casos fueron el glúteo (n = 4) y el brazo (n = 3).

Tabla I. Características demográficas y clínicas de los episodios de síndrome de Nicolau.
	n = 10
Sexo (hombres), n (%)	9 (90)
Edad (años), media ± DE	40 ± 10,2
Tiempo de evolución de la enfermedad (años), media ± DE	15,2 ± 11,2
EDSS, mediana (rango)	0 (0-3)
Tiempo desde el inicio del tratamiento (años), media ± DE	6 ± 3,6
Fármaco, n (%) Acetato de glatiramer 20 Acetato de glatiramer 40 Interferón β	5 (50) 5 (50) 0 (0)
Localización, n (%) Abdomen Brazo Glúteo Muslo	1 (10) 3 (30) 4 (40) 2 (20)
DE: desviación estándar; EDSS: Expanded Disability Status Scale.

El síndrome de Nicolau recurrió en tres hombres (el 42,8% de los casos) (Tabla II) y en los tres casos se decidió continuar con el tratamiento eliminando la zona afecta de la administración.

Tabla II. Características de los episodios recurrentes de síndrome de Nicolau.
	Paciente 1		Paciente 2		Paciente 3
	1.^er episodio	2.^o episodio	1.^er episodio	2.^o episodio	1.^er episodio	2.^o episodio
Edad (años)	53	55	29	30	38	39
Zona	Brazo	Glúteo	Glúteo I	Glúteo D	Brazo	Muslo
Tratamiento	AG 40 mg	AG 40 mg	AG 20 mg	AG 20 mg	AG 20 mg	AG 20 mg
Intervalo de tiempo	2 años y 3 meses		1 año y 4 meses		1 año y 5 meses
AG: acetato de glatiramer; D: derecho; I: izquierdo.

En cuanto al seguimiento de estos pacientes, sólo en un caso fue preciso derivar a la consulta de la enfermera experta en heridas complejas (Fig. 2), y el resto de los pacientes fueron seguidos por su centro de salud o en nuestra consulta de patología desmielinizante. El tratamiento estándar de las lesiones consistió en analgésicos, crema antibacteriana tópica y agentes epiteliantes tópicos. Ningún paciente precisó cirugía de la lesión. En cuanto a la evolución de las lesiones, en seis episodios (60%) la lesión evolucionó a una cicatriz permanente (Fig. 3). Sólo en uno de los casos se optó por cambiar el tratamiento a un fármaco oral.

Figura 2. Evolución del síndrome de Nicolau de un paciente desde el primer día hasta el quinto mes. Inicialmente se objetiva una lesión purpúrica en el sitio de inyección en el glúteo derecho, que posteriormente fue evolucionando a una lesión necrótica.

Figura 3. Evolución de un paciente desde el día 1 hasta el mes 2. Se objetiva lesión purpúrica en el muslo derecho hasta su resolución con secuela cicatricial posnecrosis.

Discusión

Aquí presentamos la serie de casos más extensa de síndrome de Nicolau en pacientes tratados en un único centro con fármacos autoinyectables para la esclerosis múltiple. En ella se confirma la práctica exclusividad de este efecto adverso con el AG y la posibilidad de recurrencia de esta complicación cutánea que se ha descrito en los casos publicados hasta el momento. Recientemente se ha publicado una revisión de casos de síndrome de Nicolau con AG [9] en la que se recogen 20 casos. En este estudio se objetiva una frecuencia predominante en las mujeres (80%) y una localización más frecuente en el abdomen y el muslo, a diferencia de nuestra serie, donde predomina en los hombres y con localización en el glúteo y el brazo.

El mecanismo patógeno de esta complicación es incierto, pero se ha sugerido que una inyección accidental peri- o intravascular del fármaco provocaría un vasoespasmo y una trombosis intravascular que daría lugar a una necrosis cutánea [10]. Esta complicación se ha relacionado con el peso molecular del fármaco, el pH del excipiente utilizado o la técnica de inyección [3]. No obstante, pese a los factores relacionados directamente con el fármaco, el hecho de que en nuestra serie lo hayamos observado con mayor frecuencia en hombres y su recurrencia en un porcentaje significativo de pacientes nos hacen plantear la posibilidad de factores predisponentes, como, por ejemplo, un menor tejido subcutáneo, lo que deberá evaluarse en futuros estudios mediante técnicas de plicometría. En todos los casos sería recomendable revisar la técnica de administración con el paciente y, aunque no está contraindicado continuar con AG tras un síndrome de Nicolau, se debe tener en cuenta la posible recurrencia del evento y, por lo tanto, una cierta predisposición.

Dada la frecuencia objetivada en nuestra serie, consideramos preciso difundir el conocimiento de esta complicación entre los profesionales sanitarios y los pacientes que se autoinyectan AG para favorecer un diagnóstico y un manejo precoces.

Conclusiones

El síndrome de Nicolau en pacientes con esclerosis múltiple tratados con autoinyectables es una complicación frecuente, casi exclusiva del AG. Puede ser recurrente en algunos pacientes, lo que es un factor que hay que tener en cuenta en la decisión de mantener el fármaco o cambiar a otra estrategia terapéutica.

Bibliografía

↵ 1. Saputo V, Bruni G. Nicolau syndrome caused by penicillin preparations: review of the literature in search for potential risk factors. Pediatr Med Chir 1998; 20: 105-23.

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↵ 3. Martínez-Morán C, Espinosa-Lara P, Nájera L, Romero-Maté A, Córdoba S, Hernández-Núñez A, et al. Embolia cutis medicamentosa (síndrome de Nicolau) tras inyección de acetato de glatirámero. Actas Dermosifiliogr 2011; 102: 742-4.

↵ 4. Gaudez C, Regnier S, Aractingi S, Heinzlef O. Dermite livedoïde de Nicolau après injection de copolymère-1 (acétate de glatiramer). Rev Neurol (Paris) 2003; 159: 571-3.

↵ 5. Bosca I, Bosca M, Belenguer A, Evole M, Hernandez M, Casanova B, et al. Necrotising cutaneous lesions as a side effect of glatiramer acetate. J Neurol 2006; 253: 1370-1.

↵ 6. Feldmann R, Schierl M, Rauschka H, Sator PG, Breier F, Steiner A. Necrotizing skin lesions with involvement of muscle tissue after subcutaneous injection of glatiramer acetate. Eur J Dermatol 2009; 19: 385.

↵ 7. Zecca C, Mainetti C, Blum R, Gobbi C. Recurrent Nicolau syndrome associated with subcutaneous glatiramer acetate injection: a case report. BMC Neurol 2015; 15: 249.

↵ 8. Koontz D, Alshekhlee A. Embolia cutis medicamentosa following interferon beta injection. Mult Scler 2007; 13: 1203-4.

↵ 9. Ciprian S, Lava SAG, Milani GP, Bianchetti MG, Consolascio D, Lardelli PF. Nicolau syndrome caused by Glatiramer. Mult Scler Relat Disord 2022; 57: 103365.

↵ 10. Kluger N, Thouvenot E, Camu W, Guillot B. Cutaneous adverse events related to glatiramer acetate injection (copolymer-1, copaxone). J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 1332-3.

Nicolau syndrome due to self-injectable drugs in multiple sclerosis

Introduction and aims. Nicolau syndrome, or embolia cutis medicamentosa, is a rare cutaneous complication of drug injection that has been rarely described in relation to medication used in multiple sclerosis.

Patients and methods. We conducted a retrospective study of patients with Nicolau syndrome receiving self-injectable multiple sclerosis medication from 2010 to October 2022.

Results. From January 2010 to October 2022, 449 patients were followed up in our demyelinating pathology unit with self-injectable drugs - 317 with beta interferons and 132 with glatiramer acetate (GA). In this period of time, 10 episodes of Nicolau syndrome were recorded in seven patients (six men and one woman) receiving GA, which represents 5.3% of the total number of patients receiving this treatment. The most commonly affected areas were the buttocks (n = 4) and the arms (n = 3). Three patients (42.8%) suffered a second episode.

Conclusion. Nicolau syndrome is a complication unique to GA and more frequent in men in our cohort of multiple sclerosis patients. This cutaneous complication frequently recurs in the same patient, which is a factor to be taken into account in the decision to maintain the drug or switch to another therapeutic strategy.

Key words. Beta interferon. Embolia cutis medicamentosa. Glatiramer acetate. Injectables. Multiple sclerosis. Nicolau syndrome.

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