Original

Diferencias y similitudes entre la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Un estudio de casos y controles

A. González-Celestino, Y. González-Osorio, C. García-Iglesias, A. Echavarría-Iñiguez, Á. Sierra-Mencía, A. Recio-García, J. Trigo-López, A. Planchuelo-Gómez, M.L. Hurtado, L. Sierra-Martínez, M. Ruiz, M. Rojas-Hernández, C. Pérez-Almendro, M. Paniagua, G. Núñez, M. Mora, C. Montilla, C. Martínez-Badillo, A.G. Lozano, A. Gil, M. Cubero, A. Cornejo, I. Calcerrada, M. Blanco, A. Alberdí-Iglesias, C. Fernández-de-las-Peñas, Á.L. Guerrero-Peral, D. García-Azorín [REV NEUROL 2023;77:229-239] PMID: 37962534 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7710.2023063

OPEN ACCESS

Volumen 77 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 6.964 | Nº de descargas del PDF 96 | Fecha de publicación del artículo 16/11/2023

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RESUMEN

Introducción La cefalea es un síntoma frecuente en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y también uno de los efectos adversos más comunes tras la vacunación. En ambos casos, la fisiopatología de la cefalea parece estar relacionada con la respuesta inmunitaria del huésped y podría presentar similitudes. Nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y la frecuencia de los síntomas asociados y los síntomas de inicio en pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19.

Sujetos y métodos Se realizó un estudio de casos y controles. Se incluyó a pacientes con infección confirmada por COVID-19 y receptores de la vacuna de la COVID-19 que experimentaron un nuevo inicio de cefalea. Se administró un cuestionario estandarizado que incluyó variables demográficas, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Ambos grupos se emparejaron por edad, sexo y antecedentes previos de cefaleas. Se realizó un análisis de regresión multivariante.

Resultados Un total de 238 pacientes cumplieron con los criterios de elegibilidad (143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 sujetos con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19). Los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 presentaron una mayor frecuencia de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. Además, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 experimentaron una duración diaria más prolongada de la cefalea y describieron la cefalea como la peor que habían experimentado. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal, fonofobia y empeoramiento de la cefalea por movimientos de la cabeza o de los ojos.

Conclusión La cefalea causada por la infección por el SARS-CoV-2 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 presentan más similitudes que diferencias, lo que respalda una fisiopatología compartida y la activación de la respuesta inmunitaria innata. Las principales diferencias estuvieron relacionadas con los síntomas asociados. Palabras claveCefalea COVID-19 Enfermedades virales Inmunidad SARS-CoV-2 Vacunación CategoriasCefalea y Migraña Dolor

TEXTO COMPLETO

Introducción

La cefalea es un síntoma común que experimenta el 93-99% de las personas en algún momento de su vida [1]. Los trastornos de cefalea primaria, como la cefalea de tipo tensional y la migraña, son condiciones prevalentes [2]. Los trastornos de cefalea secundaria son altamente prevalentes, y las infecciones y las sustancias son algunas de las causas más frecuentes. En casos de infecciones sistémicas, los pacientes pueden desarrollar cefalea en el 32-60% de los casos [3,4].

En 2019, el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) surgió como un patógeno emergente, que causó millones de casos y muertes. La cefalea es uno de los síntomas más frecuentes en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que ocurre en el 20-70% de los pacientes [5-7]. La medida más efectiva para el control de la pandemia fue la vacunación universal de la población. En 2021, varias vacunas demostraron eficacia en la prevención de formas graves de COVID-19 [8-10]. Desafortunadamente, también se informó de algunos efectos adversos después de la vacunación para prevenir la COVID-19, la mayoría de los cuales eran infrecuentes [11]. La cefalea también es uno de los síntomas más frecuentes notificados después de las vacunas contra la COVID-19, descrita en el 39-59% de los pacientes en estudios clave [8-10]. Una revisión sistemática reciente de ensayos clínicos aleatorizados de fase III de vacunas que no estaban relacionados con la COVID-19 informó de una tasa media de cefalea del 15,6% (rango intercuartílico: 9,6-37,6%), una tasa menor que el 39% (rango intercuartílico: 28-50%) descrito después de las vacunas relacionadas con la COVID-19 [12]. En un estudio que evaluó 314.610 eventos adversos neurológicos notificados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de Vacunas de Estados Unidos, de un total de 306.907.697 dosis de vacuna de la COVID-19 administradas, la cefalea fue el efecto adverso más notificado [13].

Hasta la fecha, varios estudios han caracterizado el fenotipo clínico de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19, sin poder identificar ninguna característica única o altamente específica. Se ha planteado la hipótesis de que tanto la cefalea relacionada con la COVID-19 como la cefalea postinmunización podrían ser una manifestación de la respuesta inmunitaria. En el presente estudio, nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y los síntomas asociados de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 para proponer pistas clínicas que puedan ayudar en su diferenciación.

Sujetos y métodos

Diseño del estudio

Se realizó un estudio analítico observacional con un diseño de casos y controles. La población del estudio estaba compuesta por pacientes que experimentaron cefalea durante la fase aguda de la COVID-19 y pacientes que experimentaron cefalea después de la vacunación relacionada con la COVID-19. El estudio se llevó a cabo siguiendo la iniciativa de fortalecimiento en la presentación de estudios observacionales en epidemiología (STROBE) [14].

Configuración del estudio y período de estudio

El estudio se llevó a cabo en la unidad de cefaleas, una clínica externa del Departamento de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, un hospital universitario público de tercer nivel, con una zona de referencia que abarca una población de 261.000 habitantes. El período del estudio fue entre el 8 de marzo y el 11 de abril de 2020 en el caso de los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5], y entre el 12 de diciembre de 2021 y el 30 de enero de 2022 en el caso de los receptores de la vacuna relacionada con la COVID-19. Los datos de los pacientes con COVID-19 se recopilaron en mayo de 2020. En ambos grupos, la evaluación se realizó al menos dos semanas después del inicio de la cefalea, para garantizar que se pudieran manifestar todos los posibles síntomas asociados.

Participantes

Los casos fueron pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y el grupo comparativo incluyó a pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Ambos grupos se emparejaron en cuanto a sexo, edad y antecedentes previos de cefalea. Los criterios de elegibilidad se basaron en estudios previos [5,15,16]. Se incluyeron casos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presentada durante la fase aguda de la COVID-19; b) una infección confirmada por el SARS-CoV-2 mediante ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y/o anticuerpos IgM anti-SARS-CoV-2; y c) una edad de 18 años o más. El grupo comparativo incluyó a sujetos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presente después de la vacunación de la COVID-19; y b) una edad de 18 años o más. Tanto los casos como los controles fueron excluidos si: a) la cefalea se podía explicar mejor mediante otro criterio de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea [17]; b) tenían una afección médica inestable; c) tenían antecedentes de deterioro cognitivo; d) tenían trastornos del habla o el lenguaje; e) habían sido hospitalizados, o f) se negaron a participar.

Variables

Se recopilaron una serie de variables predefinidas, basadas en estudios previos [5,15,16]. Las variables del estudio incluyeron datos demográficos, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Las variables demográficas incluyeron la edad en el momento del inicio de la cefalea y el sexo. Las variables relacionadas con los antecedentes incluyeron antecedentes previos de cefaleas, antecedentes familiares de cefaleas y presencia de comorbilidades médicas. Los síntomas asociados incluyeron artralgia, astenia, debilidad, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, fiebre, anosmia, mareos, mialgia, odinofagia, erupción cutánea, rinorrea, tos, vómitos, síncope y disgeusia. En cuanto al fenotipo de la cefalea, se evaluó la duración diaria de la cefalea, la intensidad de la cefalea en una escala numérica del 0 al 10 (0: sin dolor; 10: dolor máximo posible) y el grado de discapacidad causado por la cefalea evaluado en una escala del 0 al 100 (0%: sin discapacidad; 100%: discapacidad absoluta). En cuanto a la topografía de la cefalea, los participantes describieron si la cefalea era holocraneal o hemicraneal. Se evaluó la presencia de dolor en diferentes regiones. Se evaluó la presencia de dolor punzante y/o pulsátil. Los pacientes informaron sobre la presencia de fotofobia, fonofobia, osmofobia, náuseas o vómitos. Se evaluó el empeoramiento de la cefalea por actividad física, movimientos de cabeza y movimientos oculares. También se evaluó sistemáticamente la presencia de señales de alarma relacionadas con la cefalea [16], que incluían cefalea al despertar, empeoramiento progresivo de la cefalea, resistencia al tratamiento agudo, la peor cefalea jamás experimentada, inicio súbito de la cefalea, confusión, alteración del nivel de conciencia y precipitación de la cefalea por la tos.

Fuentes de datos

Los datos de los casos se obtuvieron de un estudio previo que incluyó a 351 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5]. En resumen, se examinó a todos los pacientes consecutivos con infección confirmada por el SARS-CoV-2 (n = 1.525) para determinar su elegibilidad. Los datos se recopilaron mediante una entrevista clínica realizada por un médico, que administró un cuestionario predefinido. Debido al diseño del estudio, los entrevistadores no estaban cegados a la presencia de cefalea. El grupo comparativo se obtuvo de los estudiantes y el personal de la facultad de medicina de la Universidad de Valladolid a través del correo electrónico institucional. El cuestionario del estudio se adaptó como una encuesta en línea que incluyó las mismas variables del estudio [5,15,16] y se autoadministró.

Gestión de sesgos

A pesar de que se utilizó el mismo cuestionario de estudio en ambos grupos, los datos relacionados con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 se obtuvieron de una encuesta en línea. Para minimizar el sesgo de detección, la población estudiada estaba compuesta por estudiantes y profesores de ciencias de la salud. En ambos grupos, la evaluación se realizó dos semanas después del inicio de la cefalea para minimizar el sesgo de recuerdo. Ambas muestras se seleccionaron en un entorno ambulatorio, por lo que la población más grave no pudo estar representada en el estudio.

Muestra del estudio

No se realizó un cálculo formal del tamaño de la muestra. El número de casos se adaptó para emparejarlos con los controles comparativos en términos de edad, sexo y antecedentes previos de cefalea. Dadas la mayor edad y la mayor frecuencia de antecedentes de cefalea en pacientes con COVID-19 [5], la proporción final de receptores de la vacuna de la COVID-19 emparejados fue de 1,5:1 para garantizar la comparabilidad de los dos grupos.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas y ordinales se presentan como frecuencias y porcentajes. Las variables cuantitativas se informan como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, cuando la distribución no era normal. La normalidad de las variables se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para probar hipótesis entre variables cuantitativas y variables categóricas cualitativas, se utilizaron la prueba de χ² y la prueba exacta de Fisher. En el caso de variables cuantitativas se utilizaron la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según la prueba de normalidad. Para evaluar las variables asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 se realizó un análisis de regresión logística. En primer lugar, se evaluaron todas las variables en un análisis de regresión univariable, con la cefalea relacionada con la COVID-19 como variable dependiente. Todas las variables que tenían un valor de p < 0,1 se incluyeron en un análisis de regresión multivariante. En todos los casos, los valores de p se ajustaron para comparaciones múltiples con la tasa de descubrimiento falso (FDR), según el procedimiento de Benjamini-Hochberg [18]. El análisis estadístico se realizó con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (IBM Corp. Versión 26.0. Armonk, Nueva York: IBM Corp).

Ética

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética del Este de Valladolid (PI-GR-COVID-20-1881 y PI-21-2471).

Disponibilidad de datos

Todas las hojas de datos están disponibles para otros investigadores previa solicitud razonable al autor correspondiente.

Resultados

Participantes

La figura 1 muestra el diagrama de flujo del estudio. Se inscribieron 238 pacientes, incluyendo 143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 receptores de cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. La cefalea relacionada con la vacuna ocurrió después de la primera dosis en 57/95 (60%) casos y después de la segunda dosis en 38/95 (40%) casos. La vacuna utilizada fue Pfizer en 56/95 (58,9%), Moderna en 21 (22,1%), AstraZeneca en 15 (15,8%) y Janssen en tres (3,2%).

Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes seleccionados, incluidos y excluidos.

Datos descriptivos

La tabla I resume las características demográficas y los antecedentes previos. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 presentaron con mayor frecuencia antecedentes familiares de cefalea en comparación con los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 (el 47,4% frente al 23,1%; p < 0,001).

Tabla I. Variables relacionadas con las características demográficas y los antecedentes de los pacientes.
	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR
Mediana de edad, (DE)	35,5 (10,6)	36,2 (8,6)	30 (13)	0,438
Sexo femenino, n (%)	180 (75,6%)	105 (73,4%)	75 (78,9%)	0,478
Antecedentes de cefalea, n (%)	32 (13,4%)	20 (14%)	12 (12,6%)	0,903
Antecedentes familiares de cefalea, n (%)	78 (32,8%)	33 (23,15)	45 (47,4%)	<0,001
Antecedentes familiares de migraña, n (%)	67 (28,2%)	33 (23,1%)	34 (35,8%)	0,214
Hipertensión arterial, n (%)	7 (2,9%)	2 (1,4%)	5 (5,3%)	0,387
Diabetes, n (%)	7 (2,9%)	2 (1,4%)	5 (5,3%)	0,309
Tabaquismo, n (%)	27 (11,3%)	19 (11,3%)	8 (8,4%)	0,557
Trastornos cardiológicos, n (%)	7 (2,9%)	4 (2,8%)	3 (3,2%)	0,999
Trastornos pulmonares, n (%)	9 (3,8%)	7 (4,9%)	2 (2,1%)	0,525
Trastornos oncológicos, n (%)	6 (2,5%)	3 (2,1%)	3 (3,2%)	0,89
Trastornos neurológicos, n (%)	9 (3,8%)	5 (3,5%)	4 (4,2%)	0,999
Inmunosupresión, n (%)	3 (1,3%)	0 (0%)	3 (3,2%)	0,287
DE: desviación estándar; FDR: tasa de descubrimiento falso.

Síntomas asociados

Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una frecuencia más alta de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. La figura 2 compara la frecuencia de los síntomas asociados en los que hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

Figura 2. Frecuencia de síntomas asociados.

Fenotipo de la cefalea

Las variables relacionadas con el fenotipo de la cefalea y sus síntomas asociados se enumeran en la tabla II, y las señales de alarma relacionadas con la cefalea se presentan en la tabla III. Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una duración diaria de la cefalea más prolongada y describieron con más frecuencia la cefalea como la peor cefalea experimentada. Por otro lado, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal (el 30,5% frente al 11,9%; p = 0,005); fonofobia (el 54,7% frente al 30,1%; p < 0,001), empeoramiento por movimientos de cabeza (el 60% frente al 31,5%; p < 0,001) y empeoramiento por movimientos oculares (el 41,1% frente al 16,8%; p < 0,001),

Tabla II. Características de la cefalea y síntomas relacionados con la cefalea.
	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR
Duración de la cefalea (horas), mediana [RIC]	7 [3-24]	12 [3-24]	6 [2-12]	0,007
Intensidad de la cefalea, mediana [RIC]	7 [6-8]	7 [6-8]	7 [5-7]	0,191
Discapacidad de la cefalea, mediana [RIC]	50% [20-70%]	50% [20-70%]	60% [20-70%]	0,446
Cefalea holocraneal, n (%)	197 (82,8%)	117 (81,8%)	80 (84,2%)	0,902
Cefalea hemicránea, n (%)	53 (22,3%)	26 (18,2%)	27 (28,4%)	0,189
Localización frontal, n (%)	109 (45,8%)	66 (46,2%)	43 (45,3%)	0,999
Localización temporal, n (%)	79 (33,2%)	45 (31,5%)	34 (35,8%)	0,77
Localización parietal, n (%)	46 (19,3%)	17 (11,9%)	29 (30,5%)	0,005
Localización occipital, n (%)	33 (13,9%)	21 (14,7%)	12 (12,6%)	0,919
Localización periocular, n (%)	29 (12,2%)	22 (15,4%)	7 (7,4%)	0,194
Localización de vértices, n (%)	15 (6,3%)	7 (4,9%)	8 (8,4%)	0,508
Localización cervical, n (%)	13 (5,5%)	8 (5,6%)	5 (5,3%)	0,999
Calidad de opresiva, n (%)	181 (76,1%)	110 (76,9%)	71 (74,7%)	0,953
Calidad pulsátil, n (%)	33 (13,9%)	20 (14,0%)	13 (13,7%)	0,999
Fotofobia, n (%)	78 (32,8%)	39 (27,3%)	39 (41,1%)	0,116
Fonofobia, n (%)	95 (39,9%)	43 (30,1%)	52 (54,7%)	<0,001
Osmofobia, n (%)	9 (3,8%)	6 (4,2%)	3 (3,2%)	0,999
Náuseas, n (%)	30 (12,6%)	18 (12,6%)	12 (12,6%)	0,856
Vómitos, n (%)	11 (4,6%)	7 (4,9%)	4 (4,2%)	0,999
Empeoramiento con la actividad física, n (%)	172 (72,3%)	97 (67,8%)	75 (78,9%)	0,203
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza, n (%)	102 (42,9%)	45 (31,5%)	57 (60%)	<0,001
Empeoramiento por movimientos oculares, n (%)	63 (26,5%)	24 (16,8%)	39 (41,1%)	<0,001
FDR: tasa de descubrimiento falso; RIC: rango intercuartílico.

Tabla III. Señales de alerta relacionadas con la cefalea.
	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR
Cefalea al despertar, n (%)	50 (21%)	35 (24,55)	15 (15,8%)	0,306
Empeoramiento progresivo, n (%)	24 (10,15)	10 (7%)	14 (14,7%)	0,192
Resistencia aguda al tratamiento, n (%)	52 (21,8%)	20 (20,3%)	23 (24,2%)	0,787
La peor cefalea, n (%)	48 (20,2%)	39 (27,3%)	9 (9,5%)	0,006
Aparición súbita, n (%)	14 (5,9%)	6 (4,2%)	8 (8,4%)	0,487
Confusión, n (%)	35 (14,7%)	20 (14%)	15 (15,8%)	0,89
Alteración del nivel de conciencia, n (%)	1 (0,4%)	1 (0,7%)	0 (0%)	0,999
Desencadenada por tos, n (%)	42 (17,6%)	31 (21,7%)	11 (11,6%)	0,21
FDR: tasa de falsos descubrimientos.

Variables asociadas con la presencia de cefalea

En el análisis de regresión logística univariante, las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 eran la artralgia, la diarrea, la disnea, el dolor torácico, la expectoración, la anosmia, la mialgia, la odinofagia, la rinorrea, la tos, la disgeusia, la intensidad de la cefalea, la peor cefalea jamás experimentada y la precipitación de la cefalea por la tos. Las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 eran los antecedentes familiares de cefalea, la localización parietal del dolor, la fotofobia, la fonofobia y el empeoramiento de la cefalea con la actividad física, los movimientos de cabeza o los movimientos oculares (Tabla IV).

Tabla IV. Análisis de regresión logística-variables asociadas a la cefalea relacionada con la COVID-19.
	Odds ratio	Límite inferior del intervalo de confianza al 95%	Límite superior del intervalo de confianza al 95%	Valor de p
Sexo	0,737	0,397	1,366	0,332
Edad	1,016	0,991	1,042	0,202
Antecedentes de cefalea	1,125	0,522	2,424	0,764
Antecedentes familiares de cefalea	0,333	0,19	0,584	<0,001
Presencia de artralgia	2,137	1,242	3,677	0,006
Astenia	1,074	0,558	2,066	0,831
Debilidad	1,52	0,893	2,588	0,123
Diarrea	4,833	2,158	10,827	<0,001
Disnea	19,337	4,553	82,123	<0,001
Dolor en el pecho	5,787	1,963	17,06	0,001
Expectoración	6,815	2	23,22	0,002
Fiebre	1,376	0,816	2,321	0,232
Anosmia	78,333	10,626	577,461	<0,001
Mareo	1,302	0,721	2,352	0,382
Mialgia	2,335	1,374	3,967	0,002
Odinofagia	11,909	3,564	39,797	<0,001
Sarpullido	3,875	0,839	17,892	0,083
Rinorrea	10,789	3,734	31,171	<0,001
Tos	24,117	10,374	56,066	<0,001
Vómitos	1,236	0,441	3,464	0,687
Síncope	0,327	0,029	3,663	0,365
Disgeusia	60,506	8,199	446,53	<0,001
Intensidad de la cefalea	1,208	1,041	1,401	0,013
Cefalea al despertar	1,728	0,884	3,379	0,11
Empeoramiento progresivo	0,435	0,185	1,025	0,057
Resistencia al tratamiento	0,796	0,428	1,483	0,473
La peor cefalea de todos los tiempos	3,583	1,644	7,81	0,001
Aparición repentina	0,476	0,16	1,42	0,183
Confusión	0,867	0,419	1,793	0,701
Localización holocraneal	0,844	0,421	1,693	0,632
Localización hemicránea	0,56	0,302	1,036	0,065
Topografía frontal	1,037	0,616	1,745	0,893
Topografía temporal	0,824	0,476	1,425	0,488
Topografía parietal	0,307	0,157	0,599	0,001
Topografía occipital	1,191	0,556	2,551	0,654
Topografía periocular	2,286	0,935	5,587	0,07
Topografía de vértices	0,56	0,196	1,599	0,278
Topografía cervical	1,067	0,338	3,365	0,912
Calidad de prensado	1,127	0,616	2,062	0,699
Calidad palpitante	1,026	0,483	2,176	0,947
Fotofobia	0,538	0,311	0,933	0,027
Fonofobia	0,356	0,207	0,61	<0,001
Osmofobia	1,343	0,328	5,506	0,682
Clinofilia	0,562	0,307	1,03	0,062
Precipitación por tos	2,114	1,005	4,447	0,049
Empeoramiento al caminar	0,507	0,274	0,94	0,031
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza	0,306	0,178	0,526	<0,001
Empeoramiento por el movimiento de los ojos	0,29	0,159	0,527	<0,001
Náuseas	0,996	0,456	2,176	0,992
Vómito	1,171	0,333	4,115	0,806
Antecedentes de hipertensión arterial	0,255	0,048	1,344	0,107
Antecedentes de diabetes	0,255	0,048	1,344	0,107
Tabaquismo	1,666	0,698	3,979	0,25
Antecedentes de trastornos cardíacos	0,882	0,193	4,035	0,872
Antecedentes de trastornos pulmonares	2,393	0,486	11,777	0,283
Antecedentes de trastornos oncológicos	0,657	0,13	3,327	0,612
Antecedentes de trastornos neurológicos	0,824	0,216	3,152	0,778

En el análisis de regresión multivariante, las variables que permanecieron estadísticamente significativas fueron la disnea, la rinorrea, la tos, el dolor periocular, la fonofobia y el empeoramiento por movimientos oculares (p sin corrección < 0,05). Después de ajustar para múltiples comparaciones, sólo la tos (odds ratio: 21,316; intervalo de confianza al 95%: 4,298-105,725; p = 0,0002) y la rinorrea (odds ratio: 15,433; intervalo de confianza al 95%: 3,104-76,721; p = 0,012) permanecieron asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19.

Discusión

En el presente estudio se compararon pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Para asegurar la comparabilidad de ambos grupos, se eligió un diseño de casos y controles, en el que los casos se emparejaron con controles según la edad, el sexo y la historia previa de cefalea de los pacientes. Ambos grupos eran similares en cuanto a variables demográficas y la historia previa de los pacientes, excepto por los antecedentes familiares de cefalea, que eran un 13% más frecuentes en los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Como era de esperar, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 informaron con más frecuencia de síntomas asociados. En cuanto al fenotipo de la cefalea y los síntomas asociados, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 experimentaron más a menudo dolor en la región parietal, y padecieron fonofobia y un empeoramiento de la cefalea con movimientos de cabeza y oculares con más frecuencia. Por el contrario, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una cefalea más prolongada y describían la cefalea como la peor que habían experimentado en más casos.

No existe un fenotipo clínico específico de la cefalea relacionada con la COVID-19 o de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. En el primer caso, la mayoría de los pacientes informan de una cefalea bilateral, con localización frontotemporal, intensidad moderada a grave, calidad de presión y acompañada de síntomas asociados aproximadamente en un tercio de los pacientes [5,19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, el fenotipo clínico también era en su mayoría una cefalea bilateral, de intensidad moderada a grave, con localización predominantemente frontal-temporal, calidad de presión y no frecuentemente acompañada de síntomas asociados, y empeoraba con la actividad física rutinaria [20-22]. Las diferencias entre los dos grupos no son llamativas y podrían estar relacionadas con la población estudiada, que incluye la edad de los pacientes, el sexo, la frecuencia de antecedentes de cefalea [23], la gravedad de la COVID-19 [7], los antecedentes de COVID-19 en el caso de los receptores de la vacuna contra la COVID-19 [22] y, quizás, el tipo de vacuna contra la COVID-19 administrada [24,25].

Por lo tanto, si el fenotipo de la cefalea no parece ser distinto, la diferenciación entre estos trastornos de la cefalea podría hacerse en función de los síntomas asociados, como observamos en nuestro estudio. La COVID-19 es una enfermedad sistémica que causa múltiples síntomas respiratorios y sistémicos [19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, los síntomas sistémicos más comúnmente descritos fueron disnea, fiebre o sensación de fiebre, artralgia o mareos [20-22]. En los ensayos clínicos de las vacunas contra la COVID-19, se informó de eventos adversos en un 27-55% [8-10]. En otro estudio transversal que comparó la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 y la cefalea relacionada con la COVID-19 en los mismos pacientes, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 tenían más frecuentemente cefalea hemicraneal y tenían menos frecuentemente síntomas asociados, como anosmia, ageusia, agravamiento por la actividad física o náuseas. La mayoría de las diferencias estaban en el rango del 10-20% entre los grupos, excepto para la anosmia y la ageusia, que eran un 50% más frecuentes en el grupo de la COVID-19 [22]. Es importante destacar que los casos de COVID-19 incluidos en este estudio se infectaron durante la primera ola, sin infecciones previas o vacunación, por lo que la frecuencia de los síntomas asociados podría ser más alta de lo esperado en un individuo adecuadamente vacunado en la actualidad.

En marzo de 2021 se informó de casos de trombosis en ubicaciones inusuales, que se asociaron con trombocitopenia grave en individuos vacunados con vacunas basadas en vectores de adenovirus no replicantes [26]. El síndrome de trombosis con trombocitopenia inducida por vacunas está causado por la activación y el consumo de plaquetas, desencadenado por anticuerpos antifactor-4 de plaquetas [27]. La cefalea es el síntoma más frecuente de este síndrome y puede incluso preceder a la trombosis [28,29]. La característica más específica para diferenciar entre la cefalea inducida por vacuna convencional y la cefalea relacionada con el síndrome de trombosis con trombocitopenia es el inicio retrasado de la cefalea, necesario para producir los anticuerpos responsables [30]. Además, en el síndrome de trombosis con trombocitopenia, los pacientes muestran trombocitopenia y niveles elevados de dímero-D; sin embargo, en caso de características atípicas o señales de alarma relacionadas con la cefalea, se debe investigar a los pacientes y se debe descartar una trombosis del seno venoso cerebral [30].

En el caso de la cefalea relacionada con la COVID- 19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la fisiopatología parece estar asociada con la respuesta inmunológica. Los pacientes con cefalea durante el curso de la COVID-19 tienen un mejor pronóstico [15,31], con niveles más altos de citocinas antiinflamatorias y niveles más bajos de citocinas proinflamatorias que los pacientes sin cefalea, lo que sugiere una respuesta inmunológica más eficiente [32]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la respuesta inmunológica desencadenada por la vacunación causa la cefalea y otros síntomas sistémicos, aunque la cefalea puede ser más frecuente y prominente en pacientes con antecedentes de COVID-19 [22].

Nuestro estudio tiene limitaciones importantes. En primer lugar, el tamaño de la muestra es modesto y algunos análisis estadísticos fueron restrictivos, lo que podría implicar resultados falsos negativos. Los participantes eran estudiantes y personal de la universidad, por lo que podría haber factores de confusión debidos al nivel educativo y podría ser más fácil para ellos identificar las características fenotípicas de su cefalea. La muestra no podría ser representativa de otros grupos étnicos y pacientes graves, para garantizar la comparabilidad de casos y controles, aunque los pacientes hospitalizados por COVID-19 han sido previamente analizados en otros artículos del grupo de investigación [7,15,16,32]. Además, los pacientes con COVID-19 se inscribieron durante la primera ola de la pandemia, por lo que la mayoría de ellos se infectó con la variante de Wuhan, antes de las campañas de vacunación. Los instrumentos que se utilizaron diferían, desde una entrevista clínica hasta un cuestionario en línea, lo que podría causar cierto grado de sesgo de detección, a pesar de que el cuestionario se adaptó e incluyó las mismas variables.

Conclusión

En el presente estudio, los fenotipos clínicos de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 fueron similares, y la presencia de síntomas sistémicos es la diferencia más específica entre ambos grupos. La cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 afectó con mayor frecuencia a la región parietal y empeoró con los movimientos de cabeza y ojos en más casos. En contraste, la cefalea relacionada con la COVID-19 duró más tiempo y fue descrita como la peor cefalea jamás experimentada por más pacientes.

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Differences and similarities between COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache. A case-control study

Introduction. Headache is a frequent symptom at the acute phase of coronavirus disease 2019 (COVID-19) and also one of the most frequent adverse effects following vaccination. In both cases, headache pathophysiology seems linked to the host immune response and could have similarities. We aimed to compare the clinical phenotype and the frequency and associated onset symptoms in patients with COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache.

Subjects and methods. A case-control study was conducted. Patients with confirmed COVID-19 infection and COVID-19-vaccine recipients who experienced new-onset headache were included. A standardised questionnaire was administered, including demographic variables, prior history of headaches, associated symptoms and headache-related variables. Both groups were matched for age, sex, and prior history of headache. A multivariate regression analysis was performed.

Results. A total of 238 patients fulfilled eligibility criteria (143 patients with COVID-19 related-headache and 95 subjects experiencing COVID-19 vaccine related-headache). Patients with COVID-19 related-headache exhibited a higher frequency of arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, and dysgeusia. Further, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged daily duration of headache and described the headache as the worst headache ever experienced. Patients with COVID-19 vaccine-related headache, experienced more frequently pain in the parietal region, phonophobia, and worsening of the headache by head movements or eye movements.

Conclusion. Headache caused by SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination related-headache have more similarities than differences, supporting a shared pathophysiology, and the activation of the innate immune response. The main differences were related to associated symptoms.

Key words. COVID-19. Headache. Immunity. SARS-CoV-2. Vaccination. Virus diseases.

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Diferencias y similitudes entre la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Un estudio de casos y controles

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Sujetos y métodos

Diseño del estudio

Configuración del estudio y período de estudio

Participantes

Variables

Fuentes de datos

Gestión de sesgos

Muestra del estudio

Análisis estadístico

Ética

Disponibilidad de datos

Resultados

Participantes

Datos descriptivos

Síntomas asociados

Fenotipo de la cefalea

Variables asociadas con la presencia de cefalea

Discusión

Conclusión

Bibliografía

Differences and similarities between COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache. A case-control study