Introducción
El ictus cerebral perinatal se define como ‘el grupo de condiciones heterogéneas en las que hay disrupción focal del flujo sanguíneo cerebral secundario a embolización o trombosis arterial o venosa, que acontece entre la semana 20 de vida fetal y los 28 días de vida posnatal, confirmado por neuroimagen o estudio necrópsico’ [1]. Se puede dividir en hemorrágico e isquémico, cuya incidencia oscila entre el 70-90% de los ictus perinatales. El ictus isquémico, a su vez, puede ser venoso (trombosis de seno venoso o infarto venoso periventricular) en el 10% o arterial en el resto [2-5]. Es este último, que afecta al territorio de distribución de una de las principales arterias cerebrales o sus ramificaciones, en el que nos vamos a centrar en este trabajo.
La incidencia del ictus isquémico arterial perinatal (IIAP) aproximada es de 1/1.600 a 1/5.000 recién nacidos vivos [4-9], aunque se cree que puede estar infradiagnosticado, ya que, además, su clínica puede pasar desapercibida si no se piensa en esta entidad. Su frecuencia en el período perinatal es muy superior a cualquier otro momento en la edad pediátrica (se describe hasta 17 veces mayor) y parecida a la referida en algunas etapas de la edad adulta [3,5,10-12].
El IIAP tiene sus propias particularidades. La recurrencia suele ser excepcional (<2%), a diferencia de los que comienzan en la edad pediátrica (20%) o adulta (25-35%) [8,12-17]. La mortalidad neonatal (0,16-3/100.000 recién nacidos vivos) también es mucho más baja que en el paciente pediátrico (10-15/100.000 anualmente) y adulto (70-80/100.000) [13,18-21].
Aunque su relativa ‘baja frecuencia’, escasa mortalidad e infrecuente recurrencia nos puedan hacer subestimar sus consecuencias, el IIAP es causante de morbilidad neurológica a medio-largo plazo en el 65-75% de los casos [4,22,23]. Esto implica una gran carga para las familias y una alta demanda de consultas especializadas, con el gasto sanitario que esto conlleva, todo ello unido a un descenso en la calidad de vida de estos niños, que muchas veces arrastran déficits neurológicos de por vida [24].
El objetivo de este estudio es, por un lado, intentar conocer mejor las peculiaridades del IIAP, y para ello describiremos las situaciones de riesgo que rodean a estos neonatos, la clínica que manifiestan, el manejo y la rentabilidad de las pruebas diagnósticas. Por otro lado, pretendemos comprobar si el teórico buen pronóstico del ictus cerebral a esta edad, debido a la plasticidad neuronal, se refleja en la vida real de nuestros pacientes. Para ello, detallaremos las secuelas neurológicas observadas en el seguimiento de nuestra cohorte.
Pacientes y métodos
Es un estudio observacional de una cohorte de pacientes formada por todos los neonatos ≥ 35 semanas de edad gestacional diagnosticados de IIAP entre 2010 y 2021 en nuestro hospital. Se trata de una unidad neonatal de tercer nivel, cabecera de un área sanitaria de unos 300.000 habitantes, pero centro de referencia neonatal para nuestra comunidad autónoma, con unos recién nacidos vivos al año entre 7.770 y 4.800 durante el tiempo del estudio.
Todos nuestros pacientes cuentan con una resonancia magnética cerebral (RM) realizada en los primeros días de vida (que incluye secuencia de difusión, T1, T2, T2 ecogradiente, FLAIR, IR y difusión, en los planos axial, sagital y coronal, secuencias 3D y estudio angiográfico 3D TOF), mediante la que se hizo el diagnóstico de confirmación del IIAP.
En el protocolo que hemos elaborado se han recogido los factores de riesgo (antenatales, intraparto y neonatales) que han sido señalados con más frecuencia como posiblemente relacionados con el origen del IIAP [4,7,25-27]:
- Antenatales. Antecedentes familiares de epilepsia/enfermedades neurológicas, enfermedad trombótica materna; hipertensión arterial/preeclampsia, diabetes, tabaquismo, enfermedad autoinmune, tratamiento de fertilidad, primiparidad y edad materna.
- Intraparto. Tiempo de bolsa rota > 18 horas; fiebre materna > 38 °C; alteración del registro cardiotocográfico; líquido amniótico meconial espeso; evento centinela, tipo de parto, necesidad de reanimación y tipo; Apgar a los 1-5-10 minutos; y pH de arteria umbilical.
- Neonatales. Edad gestacional, bajo peso, sexo, corioamnionitis/sepsis, gestación múltiple y cardiopatía.
También se ha hecho constar la clínica de inicio, el tiempo de vida al comenzar y cuándo ha cedido ésta; la necesidad de medicación anticrisis; y su mantenimiento al alta hospitalaria. Datos referentes a las pruebas complementarias han sido: estudio hematológico de trombofilia neonatal y familiar; y resultado y días de vida al realizar la ecografía cerebral, la RM cerebral y el electroencefalograma.
En cuanto a la evolución, se ha registrado: tiempo de seguimiento ambulatorio y descripción de secuelas neurológicas.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis estadístico descriptivo en el que las variables numéricas se expresan en forma de media o mediana y rango intercuartílico, en función de su distribución. Las variables categóricas se expresan en forma de número y porcentaje. Para el análisis comparativo de las variables dicotómicas se utilizó la prueba exacta de Fisher. Se consideraron estadísticamente significativas las diferencias con p ≤ 0,05. Los resultados se procesaron con el programa estadístico SPSS 18.0 para Windows.
Resultados
Entre el 30 de junio de 2010 y el 30 de junio de 2021 se diagnosticaron en nuestro centro 22 casos de IIAP, seis (27,3%) nacidos en hospitales comarcales de la provincia y derivados a nuestro centro posteriormente. La incidencia en este tiempo de IIAP entre los recién nacidos a término nacidos en nuestro hospital ha sido de 1/1.869 recién nacidos vivos, y entre los nacidos en nuestra comunidad, de 1/3.223 recién nacidos vivos.
Factores de riesgo
La edad media materna fue 32,6 ± 5,5 años (19-40), y el 77,3% fueron primíparas. Se encontraron antecedentes familiares de enfermedades neurológicas y/o epilepsia en el 22,7%. Se diagnosticaron tres trombofilias familiares: dos madres de polimorfismo del gen del factor II G20210A positivo y un caso de MTHFR C677 en estado homocigoto mutado TT (con madre MTHFRCT y padre MTHFRTT). El 59,1% no presentaba ningún factor de riesgo antenatal.
El 81,8% de nuestros neonatos tuvo algún factor de riesgo relacionado con el parto. Y hasta en el 40,9% se aglutinaron varios factores. La descripción de los factores de riesgo intraparto y neonatales más importantes se desglosa en la tabla I.
Tabla I. Factores de riesgo y características generales de los pacientes diagnosticados de ictus arterial isquémico en el período perinatal (n = 22 casos).
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Característica
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n (%)
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FR antenatal
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9 (40,9%)
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FR intraparto
- TBR > 18 horas
- Fiebre materna
- Alteración del RCTG
- Meconio espeso
- Evento centinela
- Reanimación > III
- Parto instrumental o cesárea urgente
- Apgar al minutob
- Apgar a los cinco minutosb
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18 (81,8%)
8 (36,4%)
5 (22,7%)
5 (22,7%)
6 (27,3%)
5 (22,7%)
9 (40,9%)
13 (59,1%)
8 (2-10)
9 (8-10)
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Varios FR intraparto
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9 (40,9%)
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Corioamnionitis/sepsis
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3 (13,6%)
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Trombofiliaa
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5 (22,7%)
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Edad gestacionalc
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39,6 semanas (35,2-41,7)
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Peso del RNc
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2982,3 g (1.750-4.000)
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PCc
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33,5 cm (31,5-36,5)
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Sexo (ratio varón/mujer)
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(12/10) 54,5%
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Edad de inicio clínicac
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27,05 horas (4-48 horas)
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Convulsiones
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17 (77,3%)
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Primera ecografía patológica
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11 (50%)
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Primer EEG patológico
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18 (81,8%)
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Localización del infarto en la RM
- Izquierdo
- Derecho
- Bilateral
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9 (40,9%)
6 (27,3%)
7 (31,8%)
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EEG: electroencefalograma; FR: factores de riesgo; PC: perímetro craneal; RCTG: registro cardiotocográfico; RM: resonancia magnética; RN: recién nacido; TBR: tiempo de bolsa rota. a Además de los tres neonatos con trombofilias familiares, hubo dos con trombofilia adquirida (anticuerpos antifosfolípido tipo anticoagulante lúpico).
Las variables categóricas se han indicado con n (número de casos), % (porcentaje respecto al total). Las variables numéricas se expresan como mediana (b) o media y rango intercuartílico (c).
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Manifestaciones clínicas y manejo
Dos neonatos (9,2%) comenzaron con apneas que requirieron soporte ventilatorio. En otros dos casos se hizo una ecografía craneal por irritabilidad y se descubrió el ictus. Otro paciente tuvo rechazo de tomas e hipotonía estando en la planta de maternidad. El resto de los casos (77,3%) presentaron convulsiones (el 93,3%, clonías del hemicuerpo contralateral a la lesión). En todos los casos, el tratamiento inicial fue fenobarbital. La segunda opción más frecuente fue el levetiracetam (55,5%). La edad media a la que desaparecieron las crisis fue de 2,7 días (0,7-4,5) (excluyendo a un paciente con corioamnionitis que desarrolló una meningitis).
Pruebas complementarias
La primera ecografía craneal realizada –media de edad: 2,4 días (0,5-6)– por un radiólogo pediátrico fue diagnóstica en el 50% de los casos.
El primer electroencefalograma fue patológico en el 81,8% de los pacientes y se realizó a una media de 2,8 días de vida (1-6). Además, se monitorizó la actividad electrocortical de forma continua mediante el electroencefalograma integrado por amplitud, que nos ha ayudado a detectar crisis y la respuesta al tratamiento (Fig. 1).
Figura 1. Imagen del monitor de función cerebral en un neonato con un infarto isquémico en la arteria cerebral media izquierda. Registro bicanal de electroencefalograma integrado por amplitud en el que se aprecia una importante asimetría entre ambos hemisferios y un estado epiléptico en el hemisferio izquierdo, con un hemisferio derecho sin actividad eléctrica epiléptica. En la parte inferior podemos ver la señal electroencefalográfica sin procesar en la que se aprecia un trazado compatible con una crisis eléctrica en el hemisferio izquierdo exclusivamente.
La RM cerebral fue la prueba que confirmó el diagnóstico y se llevó a cabo a una edad media de 6,6 días (2-17). La localización del ictus arterial isquémico fue del lado izquierdo en 9/22 (40,9%), del derecho en 6/22 (27,3%) y bilateral en 7/22 (31,8%). El territorio afectado pertenece a la arteria cerebral media en el 90% de los casos, la arteria cerebral posterior en el 15% y la arteria cerebral anterior en el 10%. Las imágenes de RM de diferentes pacientes con ictus perinatales se describen en las figuras 2, 3 y 4.
Figura 2. Clasificación de los ictus perinatales según los territorios vasculares afectados. Imágenes de resonancia magnética en secuencias de difusión (DWI). a) Infarto en el territorio completo de la arteria cerebral media (ACM); b) Infarto en el territorio anterior de la ACM (anterior al surco central); c) Infarto en el territorio medio de la ACM (en torno al surco central); d) Infarto en el territorio posterior de la ACM (posterior al surco central); e) Infarto exclusivamente cortical en el territorio de la ACM; f) Infarto que afecta al territorio de las arterias perforantes derechas; g) Infarto bilateral en el territorio irrigado por las arterias cerebrales posteriores; h) Infarto en el territorio de la arteria cerebral anterior.
Figura 3. Correlación entre ecografía transfontanelar y resonancia magnética (RM) en un infarto en el territorio de la arteria cerebral media izquierda. a y b) Imágenes de ecografía en el plano coronal; c) Ecografía del mismo paciente en el plano sagital. Aumento de la ecogenicidad del parénquima, borramiento de los surcos corticales, pérdida de la diferenciación corticosubcortical y compresión del ventrículo lateral izquierdo; d y e) RM, proyección coronal con secuencia en T2. Aumento de la señal del parénquima, borramiento de los surcos corticales, pérdida de la diferenciación corticosubcortical y efecto de masa, con compresión del ventrículo lateral derecho; f) RM, proyección sagital en secuencia en T1. Disminución de la señal del parénquima, borramiento de los surcos corticales, pérdida de la diferenciación corticosubcortical y efecto de masa.
Figura 4. Evolución de los infartos en la resonancia magnética. a) y d) Infarto agudo-subagudo en secuencias potenciadas en T2 en el que se ve aumento de la señal del parénquima, borramiento de los surcos corticales, pérdida de la diferenciación corticosubcortical y efecto de masa, con compresión del ventrículo lateral izquierdo; b) y e) Infarto crónico en secuencias potenciadas en T2; c) y f) Infarto crónico en secuencia T1. Aparecen zonas quísticas de leucomalacia (hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 e hipointensas en secuencias potenciadas en T1), aumento de espesor del espacio subaracnoideo y dilatación ex vacuo del ventrículo lateral izquierdo.
Seguimiento y secuelas neurológicas
El tiempo medio de seguimiento fue de 6,13 años ± 3,06 (3-12). Antes del 2017, el 85,7% de los neonatos fueron dados de alta hospitalaria con tratamiento con fenobarbital; en los últimos tres años, sin embargo, el porcentaje de pacientes tratados se redujo al 37,5% y el fármaco anticrisis indicado fue el levetiracetam. La medicación anticrisis tras el alta se mantuvo una media de 1,5 ± 2,8 años. Cuatro niños presentaron crisis posneonatales con una media de edad de 0,96 años ± 0,68 (0,25-1,8), dos de los cuales ya estaban con tratamiento.
El 63,6% de los neonatos desarrolló secuelas neurológicas, detalladas en la tabla II. Encontramos una diferente proporción de déficits neurológicos entre los pacientes con ictus izquierdo (77,8%) y derecho (16,6%) estadísticamente significativa (p = 0,041), a expensas, sobre todo, de la parálisis cerebral infantil (Tabla III). Por otra parte, el 85,7% de los niños con lesiones bilaterales tuvo secuelas neurológicas.
Tabla II. Secuelas neurológicas y descripción.
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Tipo de secuela
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n (%)
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Sin secuelas
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8 (36,3%)
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Secuelas neurológicas
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63,6%
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Epilepsia
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4/22 (18,2%)
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Trastornos del lenguaje
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5/22 (22,7%)
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Parálisis cerebral infantil
Tetraparesia
Triparesia
Hemiparesia
Monoparesia
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9 (40,9%)
2/9 (22,2%)
1/9 (11,1%)
4/9 (44,5%)
2/9 (22,2%)
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Trastorno del espectro autista
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2/22 (9%)
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Discapacidad intelectual
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2/22 (9%)
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Déficit visual
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1/22 (4,5%)
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Tabla III. Relación entre el tipo de secuela neurológica y la localización del infarto perinatal.
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ACV izquierdo
n (%)
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ACV derecho
n (%)
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p
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Parálisis cerebral infantil
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5/9 (55,5%)
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0/6 (0%)
|
0,04
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Alteración del lenguaje
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3/9 (33,3%)
|
1/6 (16,6%)
|
0,60
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Epilepsia
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2/9 (22,2%)
|
0/6 (0%)
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0,48
|
Secuelas en general
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7/9 (77,8%)
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1/6 (16,6%)
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0,041
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ACV: accidente cerebrovascular.
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Discusión
Se acepta, en general, que la etiología del IIAP es multifactorial y compleja [1,6,7,13], y que el papel de determinados factores obstétricos maternos y eventos intraparto no se comprende completamente [15]. El parto podría ser fundamental en la patogenia del IIAP al favorecer un estado protrombótico que se puede intensificar cuando confluyen cuadros de hipoxia-isquemia o infección-inflamación [7,25-28]. En nuestro estudio objetivamos que en el 81,8% de los casos existía algún factor de riesgo durante el parto e incluso en el 40% confluían varios. Numerosos estudios de casos y controles describen incidencias de factores de riesgo intraparto en niños con IIAP del 70-85%, muy superiores a las señaladas en los grupos control (30-40%) [13,26,29].
Encontramos alteraciones de la coagulación en el 22,7% de nuestros neonatos, cifra muy inferior a la descrita en la bibliografía clásica, que las sitúa en el 40-80% [30-33]. Esto apoyaría la idea que se ha ido extendiendo desde 2017 de que las alteraciones de la coagulación en el periparto pueden contribuir a un IIAP. Sin embargo, la evidencia de una asociación es débil e inconsistente actualmente, y algunos autores llegan a proponer que sólo se hagan estudios específicos de trombofilia en casos concretos y no de forma rutinaria [8,13,34,35].
La historia natural de nuestros pacientes es la de un neonato que comienza con convulsiones clónicas focales (el 78% de los casos) a una edad media de 27 horas de vida, con un comportamiento neurológico intercrisis normal, acorde a lo observado en otras series, que describen convulsiones como clínica de inicio entre el 60 y el 90%, que acontecen mayoritariamente en las primeras 36 horas de vida [5,6,12,21,28,29,36].
El que habitualmente el comportamiento intercrisis sea normal, junto con el hecho de que las convulsiones cedan precozmente (media 2,7 días), puede contribuir a que pasen desapercibidas, dificultando el diagnóstico. En esta línea hay series que describen hasta un 40% de neonatos asintomáticos o, al menos, sin clínica identificada [13,23,28]. Pero incluso si se detectan las convulsiones y el paciente ingresa, el diagnóstico no está asegurado. En nuestro caso, el 13,6% tuvo un primer electroencefalograma convencional normal y únicamente el 50% de las primeras ecografías transfontanelares fueron diagnósticas, ya que la sensibilidad de la ecografía en los primeros tres días tras isquemia es limitada [18,36].
Por su frecuencia es fundamental ante un neonato con sospecha clínica de crisis sin etiología conocida realizar una RM cerebral o repetir la ecografía para poder descartar un ictus isquémico. Los casos no diagnosticados suelen desarrollar una hemiparesia durante la lactancia y etiquetarse como ictus presumiblemente perinatal a una media de seis meses [6,14,15,31]. Este retraso en el diagnóstico no es banal y empeora significativamente el pronóstico, con una morbilidad en forma de secuelas motoras que llegan hasta el 90% [13,16,24,31].
Todo lo comentado anteriormente sobre las dificultades para realizar el diagnóstico en la etapa neonatal puede justificar las discrepancias encontradas en nuestro caso entre las cifras de IIAP en nuestro hospital y la provincia. Esto, junto con la heterogeneidad de las muestras y las diferentes metodologías seguidas en los estudios de IIAP, nos ayuda a entender las distintas incidencias encontradas en la bibliografía [4-9,13].
En cuanto a las secuelas neurológicas, tanto el porcentaje general de niños con morbilidad neurológica (63,6%) como la prevalencia de parálisis cerebral infantil (41%) se asemejan a lo descrito en la bibliografía, entre el 60 y el 80%, y el 30 y el 40%, respectivamente [15,16,22,24,37,38]. Unos porcentajes nada despreciables, que, a diferencia de cuando ocurre en edades más avanzas, condicionan la vida de estos pacientes durante muchos años.
Aunque la localización más frecuentemente afectada ha sido en la arteria cerebral media izquierda (atribuido clásicamente a la mayor facilidad para pasar trombos placentarios a través de la carótida izquierda) [4,39], nuestra serie incluye un mayor número de casos con afectación bilateral respecto a otras series. Este hecho parece justificar que un tercio de nuestros pacientes haya desarrollado una forma de parálisis cerebral tri- o tetraparésica.
Destaca la diferencia de secuelas (estadísticamente significativa) que hemos encontrado entre los pacientes con lesión en el hemisferio derecho (16,6%) y el izquierdo (77,8%), sobre todo a costa de los déficits motores (parálisis cerebral infantil), teniendo la mayor parte de los izquierdos afectación de la rama principal de la arteria cerebral media. En esta línea, Wagenaar demostró en su serie cómo el 100% de los neonatos con afectación del tronco principal de la arteria cerebral media izquierda tuvo secuelas, mientras que éstas descendieron al 29-57% de alteraciones motoras al trombosarse únicamente ramas secundarias [37].
Las alteraciones del lenguaje derivadas del IIAP se refieren con frecuencia variable en la bibliografía (20-50%) [16,21,22,23,28,37,38]. Éstas son difíciles de predecir e incluso a veces de diagnosticar, especialmente en los primeros años. Hay estudios que resaltan que, incluso en infartos izquierdos extensos, el lenguaje se preserva [13,38], a diferencia de lo que ocurre en los adultos, ya que el hemisferio contralateral podría asumir su función [1,15,40]. Nosotros tampoco encontramos diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de alteraciones del lenguaje entre el ictus en el hemisferio izquierdo y el derecho. El 27% de nuestros pacientes tuvo algún trastorno del lenguaje, pero todos los que conservaron su capacidad cognitiva consiguieron el desarrollo del lenguaje expresivo. Necesitaríamos utilizar herramientas diagnósticas más específicas para poder diagnosticar otro tipo de alteraciones del lenguaje complejo que parecen estar más afectadas [8,22].
La epilepsia se ha descrito de forma clásica aproximadamente en un tercio de los pacientes con IIAP, aunque, según las series consultadas, los porcentajes varían del 15 al 60% [4,15,28,33,37,40,41]. Este riesgo y la demostración de la existencia de una importante relación entre la epilepsia y la alteración del neurodesarrollo [13,36] han sostenido la tendencia a mantener el tratamiento anticrisis tras el alta en porcentajes que llegan al 80% en algunas series [42]. Sin embargo, actualmente cada vez más autores proponen suspender los fármacos anticrisis lo antes posible, basándose en lo autolimitado de las crisis y la rápida normalización de los electroencefalogramas [6,13,16], como hemos objetivado en nuestra muestra. Esto, junto con la todavía desconocida repercusión de estos fármacos en un cerebro en desarrollo, ha facilitado nuestro cambio de actitud, descendiendo el tratamiento farmacológico al alta al 37% en los últimos años. A pesar de ello, el porcentaje de convulsiones posneonatales se ha mantenido en el límite bajo de lo descrito por otros autores, el 18%.
Conclusiones
El IIAP ha sido infravalorado en cuanto a su incidencia y la magnitud de sus secuelas respecto a cuando acontece en otras etapas de la vida. Sin embargo, ocasiona déficits neurológicos en más del 60% de los casos, lo que supone un alto coste personal durante largo tiempo, así como sanitario, que implica a numerosos profesionales. Su identificación precoz resulta fundamental para realizar un adecuado abordaje y seguimiento, instaurando las terapias más apropiadas de manera precoz y evitando el uso prolongado de fármacos anticrisis cuando resulte posible.
Se precisan más estudios con herramientas diagnósticas más precisas para evaluar las secuelas lingüísticas, visuales o del aprendizaje que permitan mejorar el rendimiento escolar y pronóstico funcional de estos pacientes.
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A series of 22 cases of perinatal arterial ischaemic stroke: risk factors, clinical management and neurological sequelae
Introduction. Perinatal arterial ischaemic stroke (PAIS) is almost as common as in adulthood and causes significant neurological sequelae.
Aim. The aim is to describe the risk situations surrounding these neonates, the clinical manifestations, the management, the cost-effectiveness of diagnostic tests and the neurological sequelae.
Patients and methods. We conducted an observational study of a cohort of patients consisting of neonates with a gestational age = 35 weeks diagnosed with PAIS in our hospital between 2010 and 2021.
Results. Twenty-two cases of PAIS were included, and the incidence in our centre was 1/1,869 live newborns. The data showed that 81.8% had some intrapartum risk factor and 40.9% had a combination of several risk factors. It started with seizures (mean age 27.3 hours) in 77.3% of cases. Patients with a stroke in the left hemisphere had more sequelae (77.8%) than those with a stroke on the right-hand side (16.6%) (p = 0.041), with the exception of infantile cerebral palsy (p = 0.04), while we found no difference between hemispheres in the frequency of language impairment (p = 0.06). The mean follow-up time was 6.13 ± 3.06 years. A total of 63.6% of infants had neurological sequelae: infantile cerebral palsy (40.9%), language disorders (22.7%) and intellectual disability (9%). Moreover, 18.2% developed epilepsy (between 0.25 and 1.8 years) and antiseizure treatment was maintained after discharge in 37.5% of cases in the last years of the study.
Conclusions. If a newborn infant presents seizures, it is necessary to rule out the possibility of a stroke. PAIS causes neurological sequelae in over 60% of cases. Early identification is essential to improve the neurological prognosis and avoid the prolonged use of antiseizure drugs where possible.
Key words. Epilepsy. Incidence. Infantile cerebral palsy. Neurological sequelae. Perinatal arterial ischaemic infarction. Perinatal stroke.
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© 2023 Revista de Neurología
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