Original

Estratificación del riesgo de fenoconversión al parkinsonismo en pacientes con trastorno de conducta del sueño REM aislado. Estudio de seguimiento en un centro de Turquía

G. Benbir-Senel, N. Albayrak, I. Yanik, E. Gokcen-Polat, C.H. Schenck, D. Karadeniz [REV NEUROL 2024;78:73-81] PMID: 38289245 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7803.2023181

OPEN ACCESS

Volumen 78 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 1.697 | Nº de descargas del PDF 56 | Fecha de publicación del artículo 01/02/2024

Descarga PDF Castellano Descarga PDF English Citación Buscar en PubMed

Compartir en:

Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión Conclusión Risk stratification for phenoconversion in patients with isolated REM sleep behavior disorder. A follow-up study from Turkey

Ir a otro artículo del número

RESUMEN

Introducción El trastorno aislado de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (iRBD) es uno de los marcadores prodrómicos más potentes de las alfa-sinucleinopatías. Nuestro objetivo fue investigar los predictores clínicos y cuantitativos no invasivos de la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo.

Pacientes y métodos Se siguió prospectivamente a un total de 45 pacientes (57,8% hombres) durante ocho años del período de estudio. Se realizaron evaluaciones clínicas, la prueba de identificación de olores Sniffin’ Sticks, la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision, el inventario de depresión de Beck y los criterios de Roma III para el estreñimiento. Se analizaron parámetros polisomnográficos, husos del sueño, análisis espectral electroencefalográfico (EEG) y variabilidad de la frecuencia cardíaca.

Resultados Ocho pacientes (17,8%) mostraron fenoconversión a parkinsonismo después de una duración media de seguimiento de 3,2 ± 1 año. La odds ratio para predecir la fenoconversión fue más alta para los pacientes =60 años con anosmia y estreñimiento –44,8 (4,5-445,7); kappa = 4,291–. La disminución de la potencia del espectro EEG, junto con la edad =60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado el índice de odds más alto –122,5 (9,7-1543,8); kappa = 3,051–.

Conclusiones Es de gran importancia tener una perspectiva mundial de las tasas de fenoconversión de iRBD a neurodegeneración manifiesta, ya que los factores raciales y geográficos pueden desempeñar importantes papeles modificadores. Los biomarcadores neurofisiológicos parecen ser predictores importantes de la fenoconversión, aunque se necesita más investigación para establecer subtipos de iRBD con diferentes probabilidades de evolución hacia una sinucleinopatía manifiesta. Palabras claveAnálisis espectral Anosmia Electroencefalografía Fenoconversión Parkinsonismo Trastorno aislado de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos CategoriasNeurodegeneración Neurología del Lenguaje y la Comunicación Neuropsiquiatría Sueño Técnicas exploratorias Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción

El trastorno aislado de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (iRBD) es una parasomnia relacionada con el sueño REM que se caracteriza por conductas oníricas anormales, complejas, a menudo agresivas y violentas, asociadas con el sueño REM sin atonía [1]. Ahora es bien sabido que el iRBD es una condición neurodegenerativa que constituye una característica prodrómica específica de las alfa-sinucleinopatías, como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy [2,3]. También se demostró que el sueño REM sin atonía sin iRBD manifiesto se asocia con un riesgo creciente de aparición de trastornos neurodegenerativos [4]. Junto con otros signos y síntomas prodrómicos no motores tempranos, la identificación de pacientes con iRBD como neurodegeneración prodrómica es de gran importancia como biomarcador para la conversión a alfa-sinucleinopatías.

Se informó de que el riesgo predictivo de hiposmia o anosmia para una futura fenoconversión tiene el segundo índice de riesgo más alto después del iRBD, y es más alto que los otros marcadores no motores conocidos [5]. Además de la disfunción olfativa, las anomalías en la visión de los colores, la disautonomía, como el estreñimiento y la disfunción eréctil, y los síntomas neuropsiquiátricos, como la depresión y el deterioro cognitivo leve, se describieron como otros biomarcadores relevantes que reflejan la etapa prodrómica de la desnervación dopaminérgica nigroestriada [3,6]. La demostración de alfa-sinucleína patológica en la piel, la retina y el líquido cefalorraquídeo, junto con la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotón único con ¹²³I-FP-CIT, se consideraron marcadores de pronóstico más confiables para la fenoconversión [7-11], pero éstos son métodos invasivos y costosos, y requieren equipos y técnicas especiales. Por último, pero no menos importante, se introdujo el papel de los micro-ARN en la patogenia de la fase prodrómica no motora y la enfermedad de Parkinson temprana como posible biomarcador no invasivo [12].

El iRBD se acepta como el biomarcador predictivo clínico más específico y potente de alfa-sinucleinopatías, según lo confirmado por los criterios de investigación de la Sociedad de Trastornos del Movimiento para la enfermedad de Parkinson prodrómica [13]. Por otro lado, el uso de biomarcadores clínicos, además del iRBD, sólo puede contribuir a una mejor estratificación del riesgo de fenoconversión. Además de las evaluaciones clínicas mencionadas anteriormente, se realizaron mediciones cuantitativas en pacientes con iRBD que demuestran que la desaceleración electroencefalográfica (EEG), especialmente en las regiones corticales posteriores, puede reflejar disfunción cortical y un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson [14,15]. Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo mostradas por el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca pueden sugerir una disfunción autonómica cardíaca como un signo premotor de enfermedad de Parkinson [16,17]. Con base en estos hallazgos informados, hemos realizado un estudio prospectivo longitudinal para investigar en pacientes con iRBD la presencia de otras características prodrómicas no motoras y para construir un modelo de pronóstico para predictores clínicos y cuantitativos no invasivos de fenoconversión de iRBD a alfa- sinucleinopatías.

Pacientes y métodos

Durante el período de inscripción de pacientes de un año, todos los pacientes con iRBD se evaluaron consecutivamente. El diagnóstico de iRBD se realizó sobre la base de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño 3, revisada en 2014, para todos los pacientes inscritos en el estudio [1]. Para el estudio se reclutó a pacientes de 18 años o más, a los que se les había diagnosticado recientemente iRBD idiopático. La evaluación motora la realizó el mismo investigador (G.B.S.) en todos los pacientes mediante la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson, parte III, y se utilizó el miniexamen del estado mental para la evaluación cognitiva. Pacientes con síntomas parkinsonianos y/o signos de neurodegeneración y/o deterioro cognitivo, el trastorno de la conducta asociado al sueño REM o el sueño REM sin atonía relacionados con otros trastornos del sueño (como narcolepsia o apnea del sueño), o aquellos que usan medicamentos que interfieren con el tono muscular del sueño, como los inhibidores de la recaptación de serotonina, fueron excluidos. Se excluyeron los inhibidores que interfieren con el tono muscular del sueño. Según los criterios de inclusión y exclusión, se inscribieron en el estudio 45 de 93 pacientes. Nuestro estudio fue aprobado por el comité de ética y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores. Todas las personas dieron su consentimiento informado previo a su inclusión en el estudio.

Todos los pacientes se sometieron a la prueba de identificación de olores Sniffin’ Sticks [18] para la función olfativa, a la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision [19] para la discriminación de colores, al inventario de depresión de Beck [20] para la sintomatología depresiva y a los criterios de Roma III [21] para el estreñimiento. Nuestros resultados iniciales, que definen las características prodrómicas no motoras de las alfa-sinucleinopatías en pacientes con iRBD, se presentaron previamente [22].

Se siguió a los pacientes durante ocho años regularmente cada seis meses hasta un intervalo máximo de un año. En cada visita de seguimiento, la evaluación de la eventual fenoconversión a parkinsonismo se evaluó mediante un examen neurológico con las puntuaciones de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson, parte III, realizado por el mismo neurólogo (G.B.S.) en persona o mediante telemedicina (debido a la pandemia de COVID-19). El parkinsonismo se definió como bradicinesia más temblor en reposo o rigidez [23]. Como se comenta en las limitaciones, la evaluación cognitiva global u otros exámenes instrumentales y de laboratorio no pudieron tenerse en cuenta en las evaluaciones de seguimiento.

A todos los pacientes se les realizó una videopolisomnografía nocturna completa en nuestro laboratorio del sueño, de acuerdo con las pautas formadas por la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño [24]. En el análisis de la ausencia de atonía durante el sueño REM se utilizaron registros electromiográficos superficiales del mentón y de los músculos tibiales anteriores bilaterales. El análisis del huso del sueño se realizó desde las regiones del cerebro anterior (C3 y F4) durante, al menos, 15 minutos de sueño N2 sin artefactos en el primer ciclo de sueño de la noche. La duración de los husos (segundos), la frecuencia (Hz) y la densidad (ocurrencia por minuto) se calcularon mediante un programa computarizado semiautomático [25]. El análisis espectral se realizó de las regiones central y occipital por separado para la vigilia, el sueño NREM y el REM. Para la evaluación cuantitativa del EEG, se eliminaron cuidadosamente los artefactos y se realizó la transformada rápida de Fourier. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca también se realizó mediante registros de electrocardiografía durante toda la noche a través de un programa computarizado [26]. La duración promedio de R-R (ms), el porcentaje de NN50 (%), la potencia de baja frecuencia (ms²), la potencia de alta frecuencia (ms²) y la relación baja frecuencia/alta frecuencia se calcularon por separado para la vigilia, el sueño NREM y el REM.

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales de IBM^®, versión 21.0. Los datos se proporcionaron como media ± desviación estándar o como porcentajes. La distribución normal de las variables se analizó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las comparaciones se analizaron mediante el uso de pruebas exactas de Fisher de chi-cuadrado para variables categóricas, y mediante el uso de una prueba t no pareada para parámetros continuos distribuidos normalmente, y la prueba U de Mann-Whitney para variables numéricas sin distribución normal. Se calculó la odds ratio para los modelos de pronóstico de fenoconversión. Se realizaron análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para la asociación de parámetros demográficos, como edad, sexo y síntomas clínicos no motores, solos y en diferentes combinaciones. Se utilizó el modelo predictivo que muestra el mayor rendimiento en términos de precisión, sensibilidad y especificidad generales, y se calculó la curva característica operativa del receptor [27]. Se realizaron análisis univariados de regresión de riesgos proporcionales de Cox y modelos de regresión parcial para los parámetros que mostraban una asociación significativa con la fenoconversión en los análisis de supervivencia. Se estableció como umbral estadísticamente significativo un valor de p igual o inferior a 0,05.

Resultados

Completaron el estudio 45 pacientes. La edad media de los pacientes fue 57,9 + 10 años y 26 de ellos (57,8%) eran hombres. Al final de ocho años, ocho pacientes (17,8%) desarrollaron parkinsonismo tras un período medio de seguimiento de 3,2 ± 1 año. La edad media de los pacientes con fenoconversión (64,8 ± 11,4 años) fue significativamente mayor que la de los pacientes sin fenoconversión (56,4 ± 9,2 años; p = 0,034) (Fig. 1). La duración media de la iRBD fue de 5,6 ± 2,2 años en los pacientes con iRBD sin fenoconversión y de 6,5 ± 3 años en la de los pacientes con fenoconversión (p = 0,259).

Figura 1. Edades de los pacientes que participaron en el estudio en el inicio y edades en el inicio de la fenoconversión.

En los modelos de pronóstico para predecir la fenoconversión en pacientes con iRBD (Tabla I), la odds ratio fue más alta para los pacientes ≥60 años con anosmia y estreñimiento –44,8 (4,5-445,7); kappa = 4,291; p < 0,001– (Fig. 2a y b). El modelo con la segunda odds ratio más alta se encontró en pacientes con iRBD ≥60 años con estreñimiento –36,1 (3,7-350,1); kappa = 4,034; p < 0,001–. El sexo masculino se asoció con un aumento significativo en el riesgo de desarrollar parkinsonismo, aunque la odds ratio fue menor en comparación con otros modelos. La presencia de sintomatología depresiva no se asoció con la fenoconversión en ningún modelo.

Tabla I. Modelos de pronóstico para predecir la fenoconversión en pacientes con trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos.
	Odds ratio	Inferior-superior (IC 95%)	Valor de t	Valor de p
Evaluaciones clínicas
Sexo masculino	0,788	0,163-3,794	0,147	0,772
Edad ≥60 años	12,923	1,43-116,785	2,887	0,006^a
Pérdida de la visión del color	1,111	0,192-6,44	0,115	0,909
Síntomas depresivos	0,203	0,036-1,148	–1,957	0,057
Estreñimiento	0,486	0,349-0,677	2,841	0,007^a
Pérdida del olfato	0,865	0,761-0,982	1,093	0,281
Sexo masculino + síntomas depresivos + estreñimiento + pérdida del olfato	1,619	0,146-17,935	0,388	0,7
Sexo masculino + estreñimiento + pérdida del olfato	3,1	0,579-16,586	1,362	0,18
Edad ≥60 años + pérdida de la visión del color	8,1	1,398-46,944	2,72	0,009^a
Edad ≥60 años + pérdida del olfato	14,583	1,607-132,334	3,09	0,004^a
Edad ≥60 años + estreñimiento	36,167	3,735-350,187	4,935	<0,001^a
Edad ≥60 años + estreñimiento + pérdida del olfato	44,8	4,503-445,734	5,457	<0,001^a
Estreñimiento + pérdida del olfato	0,378	0,25-0,572	3,544	0,001^a
Medidas cuantitativas
Desaceleración del EEG espectral	0,405	0,274-0,599	3,348	0,002^a
Edad ≥60 años + desaceleración del EEG espectral	36,167	3,735-350,187	4,935	<0,001^a
Estreñimiento + desaceleración del EEG espectral	0,216	0,117-0,399	5,264	<0,001^a
Pérdida del olfato + desaceleración del EEG espectral	0,324	0,204-0,516	3,991	<0,001^a
Edad ≥60 años + estreñimiento + pérdida del olfato + desaceleración del EEG espectral	122,5	9,72-1.543,836	8,3	<0,001^a
EEG: electroencefalograma; IC 95%: intervalo de confianza al 95%. ^aValor de p < 0,05.

Figura 2. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (a) y el análisis de la función de Hazard (b) para el modelo incluyen edad ≥60 años, anosmia y estreñimiento; y análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (c) y análisis de la función de riesgo (d) para el modelo que incluye las medidas clínicas (edad ≥60 años, anosmia y estreñimiento) y cuantitativas (desaceleración del espectro electroencefalográfico).

Los datos de polisomnografía no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con iRBD con y sin fenoconversión (Tabla II). El sueño REM sin atonía se detectó en la electromiografía del mentón en la mayoría (80%), seguido de los músculos del mentón y tibial anterior (15,5%), y sólo en las extremidades inferiores (4,5%). El tipo de sueño REM sin atonía fue fásico y tónico en el 71,1% de los pacientes, seguido del sueño REM sin atonía fásico (17,7%) y tónico (11,2%). Si bien el sueño REM sin atonía se detectó principalmente en la electromiografía de mentón en tipo mixto (fásico y tónico) en pacientes con fenoconversión, ni la localización (p = 0,331) ni el tipo (p = 0,291) de sueño REM sin atonía mostraron una asociación significativa con la fenoconversión. El análisis de regresión mostró que un aumento en la latencia del sueño se correlacionaba positivamente con la fenoconversión (r = 0,38; p = 0,022; Tabla III). El análisis del huso del sueño no mostró diferencias significativas entre los pacientes con y sin fenoconversión (Tabla II). El análisis de regresión tampoco logró demostrar una correlación significativa entre la duración, la frecuencia o la densidad de los husos del sueño con la fenoconversión (Tabla III).

Tabla II. Análisis del uso del sueño en pacientes con trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos con y sin fenoconversión.
	Pacientes con fenoconversión (n = 8)	Pacientes sin fenoconversión (n = 37)	Valor de p
Parámetros del polisomnograma
Tiempo total de sueño (minutos)	398,6 ± 45,3	376,6 ± 46,2	0,327
Latencia del sueño (minutos)	35,2 ± 44,6	13,4 ± 12,2	0,597
Latencia del sueño REM (minutos)	149,8 ± 114,4	162,6 ± 103	0,56
Eficiencia del sueño (%)	85,2 ± 10,1	83,6 ± 9,1	0,59
Vigilia (%)	11,6 ± 9,6	14,2 ± 9	0,41
Etapa de sueño N1 (%)	5,6 ± 3	6,9 ± 3,4	0,36
Etapa de sueño N2 (%)	49,5 ± 14,6	43,2 ± 10,2	0,2
Etapa de sueño N3 (%)	18,3 ± 11	18,4 ± 9,6	0,893
Etapa de sueño R (%)	14,9 ± 5,8	18 ± 12,2	0,463
Índice de movimientos periódicos de piernas (por hora)	14,2 ± 32,6	11,2 ± 16,1	0,61
Análisis del huso del sueño
Duración (segundos)	0,6 ± 0,07	0,6 ± 0,1	0,673
Frecuencia (Hz)	12,6 ± 1,2	12,4 ± 0,6	0,716
Densidad (número por minuto)	5,5 ± 2,4	5,4 ± 2,3	0,694

Tabla III. Análisis de correlación parcial de datos de polisomnografía, huso de sueño y análisis del espectro.
	Coeficientes de correlación parcial		Valor de p
Parámetros del polisomnograma
Tiempo total de sueño	0,316		0,06
Latencia del sueño	0,38		0,022^a
Latencia del sueño REM	–0,162		0,344
Eficiencia del sueño	0,177		0,3
Vigilia	–0,209		0,221
Etapa de sueño N1	–0,194		0,256
Etapa de sueño N2	0,192		0,263
Etapa de sueño N3	0,02		0,907
Etapa de sueño	–0,084		0,626
Índice de movimientos periódicos de las piernas	–0,103		0,552
Análisis del huso del sueño
Duración	–0,092		0,559
Frecuencia	–0,026		0,87
Densidad	–0,029		0,854
Análisis espectral
Vigilia, región central
Poder alfa		–0,228	0,142
Poder beta		–0,181	0,247
Poder theta		–0,136	0,383
Potencia delta		–0,117	0,455
Vigilia, región occipital
Poder alfa		–0,327	0,032^a
Poder beta		–0,143	0,362
Poder theta		–0,072	0,647
Potencia delta		–0,135	0,389
Sueño NREM, región central
Poder alfa		–0,166	0,287
Poder beta		–0,02	0,898
Poder theta		–0,136	0,383
Potencia delta		–0,117	0,455
Sueño NREM, región occipital
Poder alfa		–0,272	0,078
Poder beta		–0,079	0,614
Poder theta		–0,072	0,647
Potencia delta		–0,135	0,389
Sueño REM, región central
Poder alfa		–0,166	0,288
Poder beta		–0,183	0,24
Poder theta		–0,136	0,383
Potencia delta		–0,117	0,455
Sueño REM, región occipital
Poder alfa		–0,325	0,034^a
Poder beta		–0,076	0,628
Poder theta		–0,072	0,647
Potencia delta		–0,135	0,389
^aValor de p < 0,05.

En el análisis espectral del EEG, se observó que la potencia alfa en la vigilia y en el sueño REM en la región occipital era menor en los pacientes con iRBD con fenoconversión (p = 0,035 y p = 0,044, respectivamente), mientras que los demás parámetros fueron todos similares entre los dos grupos. El análisis de regresión demostró una correlación negativa significativa con el desarrollo de parkinsonismo en el poder alfa más bajo en la región occipital tanto en vigilia (r = –0,327; p = 0,032) como en sueño REM (r = –0,325; p = 0,034) (Tabla III). Cuando se implementó la desaceleración en la potencia del espectro EEG en el modelo anterior, lo que proporciona la estratificación de riesgo más alta para la aparición de alfa-sinucleinopatías, se encontró que la odds ratio aumenta enormemente –122,5 (9,7-1.543,8); kappa = 3,051; p < 0,001– (Tabla I; Fig. 2c y d).

El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca mostró que la duración promedio de R-R y el porcentaje de NN50 fueron menores, y la potencia de alta frecuencia fue mayor en vigilia, sueño NREM y sueño REM en pacientes con iRBD con fenoconversión en comparación con los pacientes sin fenoconversión; ninguno de éstos fue estadísticamente significativo. El análisis de regresión no logró demostrar correlaciones significativas con los cambios en los parámetros de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y el desarrollo del parkinsonismo.

Discusión

Éste es el primer estudio realizado en Turquía que investiga los predictores no invasivos de la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo manifiesto. Observamos una tasa de fenoconversión del 17,8% después de una media de aproximadamente 3,2 ± 1 año. En nuestro estudio anterior que investigó a pacientes con iRBD y sueño REM sin atonía, demostramos tasas de fenoconversión del 25,8 y el 8,9%, respectivamente, después de aproximadamente 2,6 ± 2,2 años [4]. En un metaanálisis reciente de estudios longitudinales que investigan el riesgo de neurodegeneración en el iRBD, se informó de que la tasa de conversión promedio fue del 31,9% después de un seguimiento promedio de 4,75 ± 2,43 años [28], lo que respalda una correlación positiva significativa entre la tasa de fenoconversión y la duración del seguimiento [29,30]. Por otro lado, estudios asiáticos de Corea, Japón, China y Hong Kong encontraron tasas de fenoconversión más bajas en comparación con pacientes caucásicos en América del norte y Europa [31-35]. Yoon et al [31] informaron sobre tasas de conversión del 9 y el 18% en el tercer y el quinto años desde el diagnóstico de iRBD hasta el desarrollo de cualquier enfermedad neurodegenerativa. Estos hallazgos pueden implicar la presencia de factores raciales y geográficos relacionados con las tasas de fenoconversión de iRBD a enfermedades neurodegenerativas. La tasa de fenoconversión en nuestros estudios en Turquía parece menor que la notificada en Europa y Estados Unidos, pero más cercana a la descrita en Asia. La edad relativamente más joven y la duración más corta de la enfermedad en la población del estudio pueden ser factores de confusión para una tasa más baja de fenoconversión. Sin embargo, el porcentaje notablemente bajo de fenoconversión detectado en esta muestra seleccionada en comparación con trabajos anteriores publicados con muestras más grandes también puede deberse a la falta de pruebas neuropsicológicas de seguimiento evolutivo. Por lo tanto, aquí no se refleja el porcentaje de fenoconversión total, sino el porcentaje de fenoconversión a parkinsonismo. Se debe fomentar un estudio multicéntrico a nivel nacional para la investigación de la fenoconversión de iRBD a alfa-sinucleinopatías en una muestra representativa de la población turca.

Nuestro estudio mostró que la odds ratio para predecir la fenoconversión en pacientes con iRBD fue más alta en pacientes ≥60 años con anosmia y estreñimiento. La edad avanzada tiene un valor predictivo en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos en el iRBD, lo que respalda el papel fundamental del envejecimiento en la fisiopatología de la neurodegeneración [36]. En un estudio de seguimiento prospectivo realizado en 24 centros del Grupo de Estudio Internacional de iRBD [5], el riesgo de fenoconversión se asoció con pruebas motoras cuantitativas anormales, déficit olfativo, deterioro cognitivo leve, disfunción eréctil, anomalías de las imágenes del transportador de dopamina, anomalías en la visión del color, estreñimiento y edad. Entre las características prodrómicas no motoras de la enfermedad de Parkinson, la disfunción olfativa destaca como la manifestación más temprana y específica que predice el riesgo de conversión de enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy, independientemente de otros síntomas no motores [3,37-40]. Aunque se sugirió que los trastornos psiquiátricos, en particular la depresión, eran un factor de riesgo importante para predecir la aparición de patologías relacionadas con la enfermedad de Parkinson en pacientes con iRBD [34], también se informó de resultados contradictorios [39-41]. No encontramos que los síntomas depresivos estuvieran asociados con una mayor fenoconversión al parkinsonismo, si bien este hallazgo debe evaluarse con cautela en ausencia de evaluaciones cognitivas de seguimiento.

En cuanto a los biomarcadores electrofisiológicos, observamos una correlación positiva entre el aumento de la latencia del sueño y la fenoconversión en el análisis de regresión, mientras que otros datos de polisomnografía no lograron mostrar una asociación significativa. Aunque un gran estudio prospectivo encontró que el porcentaje de sueño REM disminuía y el tono REM aumentaba en el momento del diagnóstico en los conversores de iRBD [42], sólo unos pocos estudios examinaron el papel de los hallazgos polisomnográficos para predecir la fenoconversión, incluida la cuantificación de sueño REM sin atonía por medio visual o métodos automatizados [3,43,44], velocidad de patrón alterno cíclico [45], inteligencia artificial y aprendizaje de maquinaria a partir de espectrogramas EEG [46]. Aquí demostramos en el análisis espectral del EEG que una potencia alfa más baja en la región occipital en la vigilia y en el sueño REM se correlacionó significativamente con la fenoconversión en pacientes con iRBD. La desaceleración del EEG se informó anteriormente como un marcador prometedor de neurodegeneración en pacientes con iRBD [15,47]. Se observó una mayor proporción de actividad lenta a rápida en todas las regiones corticales en pacientes con iRBD que desarrollaban enfermedades neurodegenerativas [15]. Un estudio reciente de pacientes con iRBD encontró que la desaceleración generalizada del EEG durante el sueño REM fásico puede ser un biomarcador prometedor para la fenoconversión [48]. En nuestros modelos de pronóstico para la estratificación del riesgo, la desaceleración en la potencia del espectro del EEG, junto con la edad ≥60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado la odds ratio más alta. Aunque el valor de estos subtipos de biomarcadores neurofisiológicos parece actualmente incuestionable, sin duda se necesitan más investigaciones que incluyan análisis de los husos del sueño, el patrón alterno cíclico o la macroestructura del sueño. Una base de datos italiana en curso, sobre factores de riesgo predictivos de fenoconversión en el estudio italiano iRBD (FARPRESTO), registrada en ensayos clínicos, armonizará los datos de funcionamiento clínico y nigroestriado longitudinalmente para permitir una mejor caracterización del riesgo [49]. En un futuro próximo, las terapias que frenen o incluso reviertan el deterioro funcional y cognitivo en las enfermedades neurodegenerativas requerirán la definición de los biomarcadores más sensibles y específicos de progresión desde iRBD a alfa-sinucleinopatías manifiestas, y el momento ideal para el inicio de tratamientos neuroprotectores.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Aunque la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo se analizó prospectivamente, la falta de una evaluación cognitiva longitudinal, como se discutió anteriormente, es la principal limitación de nuestro estudio. También faltan biomarcadores de neuroimagen que muestren la desaferenciación dopaminérgica nigrocaudada. La población del estudio es bastante pequeña y refleja los resultados de un solo centro del sueño. Como las recomendaciones del grupo SINBAR se incluyeron en versiones posteriores de los manuales de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (versión 2.8, 3.0), no se aplicaron al análisis de sueño REM sin atonía en nuestros pacientes. Los datos sobre los factores socioeconómicos no estaban disponibles y, por lo tanto, no pudieron tomarse en consideración en el análisis estadístico. Otra limitación importante puede enumerarse como la falta de un grupo control sano para comparar el porcentaje de pacientes que evolucionarían naturalmente a parkinsonismo y/o sinucleinopatía.

Conclusión

En conclusión, nuestro estudio demostró que la disminución de la potencia del espectro EEG (el menor poder alfa en la región occipital durante la vigilia y el sueño REM), junto con la edad ≥60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado la odds ratio más alta. Éste es el primer estudio realizado en Turquía que demuestra los valores predictivos relativos de los biomarcadores prodrómicos de fenoconversión, lo que proporciona estimaciones de pacientes con iRBD con alto riesgo de desarrollar parkinsonismo. Es de gran importancia tener una perspectiva mundial de las tasas de fenoconversión de iRBD a neurodegeneración manifiesta, ya que los factores raciales y geográficos pueden desempeñar importantes papeles modificadores. Los biomarcadores neurofisiológicos parecen ser predictores importantes de la fenoconversión, aunque se necesita más investigación para establecer subtipos de iRBD con diferentes probabilidades de evolución hacia una sinucleinopatía manifiesta.

Bibliografía

↵ 1. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3 ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2014.

↵ 2. Dauvilliers Y, Schenck CH, Postuma RB, Iranzo A, Luppi PH, Plazzi G, et al. REM sleep behaviour disorder. Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 19.

↵ 3. Miglis MG, Adler CH, Antelmi E, Arnaldi D, Baldelli L, Boeve BF, et al. Biomarkers of conversion to α-synucleinopathy in isolated rapid-eye-movement sleep behavior disorder. Lancet Neurol 2021; 20: 671-84.

↵ 4. Dede HÖ, Benbir Senel G, Karadeniz D. Rapid eye movement sleep without atonia constitutes increased risk for neurodegenerative disorders. Acta Neurol Scand 2019; 140: 399-404.

↵ 5. Postuma RB, Iranzo A, Hu M, Högl B, Boeve BF, Manni R, et al. Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: a multicentre study. Brain 2019; 142: 744-59.

↵ 6. Bohlken J, Schrag A, Riedel-Heller S, Kostev K. Identification of prodromal presentations of Parkinson’s disease among primary care outpatients in Germany. Neuroepidemiology 2022; 56: 41-9.

↵ 7. Antelmi E, Pizza F, Donadio V, Filardi M, Sosero YL, Incensi A, et al. Biomarkers for REM sleep behavior disorder in idiopathic and narcoleptic patients. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6: 1872-6.

↵ 8. La Morgia C, Romagnoli M, Pizza F, Biscarini F, Filardi M, Donadio V, et al. Chromatic pupillometry in isolated rapid eye movement sleep behavior disorder. Mov Disord 2022; 37: 205-10.

↵ 9. Iranzo A, Fairfoul G, Ayudhaya ACN, Serradell M, Gelpi E, Vilaseca I, et al. Detection of α-synuclein in CSF by RT-QuIC in patients with isolated rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a longitudinal observational study. Lancet Neurol 2021; 20: 203-12.

↵ 10. Arnaldi D, Chincarini A, Hu MT, Sonka K, Boeve B, Miyamoto T, et al. Dopaminergic imaging and clinical predictors for phenoconversion of REM sleep behavior disorder. Brain 2021; 144: 278-87.

↵ 11. Kogan RV, Janzen A, Meles SK, Sittig E, Renken RJ, Gurvits V, et al. Four-year follow-up of [¹⁸F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography-based Parkinson’s disease-related pattern expression in 20 patients with isolated rapid eye movement sleep behavior disorder shows prodromal progression. Mov Disord 2021; 36: 230-5.

↵ 12. Titze-de-Almeida R, Titze-de-Almeida SS, Ferreira GG, Brito-Silva AP, de Paula-Brandão PR, Oertel WH, et al. microRNA signatures in prodromal REM sleep behavior disorder and early Parkinson’s disease as noninvasive biomarkers. Sleep Med 2021; 78: 160-8.

↵ 13. Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30: 1600-9.

↵ 14. Iranzo A, Isetta V, Molinuevo JL, Serradell M, Navajas D, Farre R, et al. Electroencephalographic slowing heralds’ mild cognitive impairment in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep Med 2010; 11: 534-9.

↵ 15. Rodrigues-Brazète J, Gagnon JF, Postuma RB, Bertrand JA, Petit D, Montplaisir J. Electroencephalogram slowing predicts neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurobiol Aging 2016; 37: 74-81.

↵ 16. Valappil RA, Black JE, Broderick MJ, Carrillo O, Frenette E, Sullivan SS, et al. Exploring the electrocardiogram as a potential tool to screen for premotor Parkinson’s disease. Mov Disord 2010; 25: 2296-303.

↵ 17. Rocchi C, Placidi F, Liguori C, Del Bianco C, Lauretti B, Diomedi M, et al. Daytime autonomic activity in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a preliminary study. Sleep Med 2018; 52: 163-7.

↵ 18. Tekeli H, Altundağ A, Salihoğlu M, Cayönü M, Kendirli MT. The applicability of the Sniffin’ Sticks olfactory test in a Turkish population. Med Sci Monit 2013; 19: 1221-6.

↵ 19. Mantyjarvi M. Normal test scores in the Farnsworth-Munsell 100 hue test. Doc Ophthalmol 2001; 102: 73-80.

↵ 20. Akturk Z, Dagdeviren N, Ture M, Tuglu C. The reliability and validity analysis of the Turkish version of Beck Depression Inventory for primary care. Turkish J Family Pract 2005; 9: 117-22.

↵ 21. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1480-91.

↵ 22. Albayrak N, Karadeniz D, Benbir G, Sazak G, Yanik I. Evaluation of possible associations among prodromal markers of Parkinson’s disease in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder. 25^th European Students’ Conference, Berlin, Germany, 17-20 September 2014, Poster presentation No 646, 2014.

↵ 23. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30: 1591-601.

↵ 24. Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE, for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM manual for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology and technical specifications, Version 2.0. www.aasmnet.org. Darien, Illinois: American Academy of Sleep Medicine; 2012.

↵ 25. Liu MY, Huang A, Huang NE. Evaluating and improving automatic sleep spindle detection by using multi-objective evolutionary algorithms. Front Hum Neurosci 2017; 11: 261.

↵ 26. Senel GB, Arkali NB, Saltik S, Yalcinkaya C, Karadeniz D. The effects of non-invasive mechanical ventilation on cardiac autonomic dysfunction in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 2020; 30: 845-50.

↵ 27. Byeon H. Exploring the predictors of rapid eye movement sleep behavior disorder for parkinson’s disease patients using classifier ensemble. Healthcare (Basel) 2020; 8: 121.

↵ 28. Galbiati A, Verga L, Giora E, Zucconi M, Ferini-Strambi L. The risk of neurodegeneration in REM sleep behavior disorder: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Sleep Med Rev 2019; 43: 37-46.

↵ 29. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older, men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurology 1996; 46: 388-93.

↵ 30. Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Med 2013; 14: 744-8.

↵ 31. Yoon S, Kim T, Yoon IY, Jeong J, Kim HY, Han JW, et al. Progression of cognitive impairments in idiopathic REM sleep behaviour disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 890-6.

↵ 32. Hong JK, Kim JM, Kim KW, Han JW, Ahn S, Yoon IY. Clinical manifestation of patients with isolated rapid eye movement sleep behavior disorder after modest-to-long disease duration. Sleep 2022; 45: zsac071.

↵ 33. Miyamoto T, Miyamoto M. Phenoconversion from idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder to lewy body disease. Mov Disord Clin Pract 2018; 5: 506-11.

↵ 34. Wing YK, Li SX, Mok V, Lam SP, Tsoh J, Chan A, et al. Prospective outcome of rapid eye movement sleep behaviour disorder: psychiatric disorders as a potential early marker of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 470-2.

↵ 35. Zhou J, Zhang J, Lam SP, Chan JW, Mok V, Chan A, et al. Excessive daytime sleepiness predicts neurodegeneration in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep 2017; 40.

↵ 36. Zhang H, Iranzo A, Högl B, Arnulf I, Ferini-Strambi L, Manni R. Risk factors for phenoconversion in rapid eye movement sleep behavior disorder. Ann Neurol 2022; 91: 404-16.

↵ 37. Wang C, Chen F, Li Y, Liu J. Possible predictors of phenoconversion in isolated REM sleep behaviour disorder: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022; 93: 395-403.

↵ 38. Lyu Z, Zheng S, Zhang X, Mai Y, Pan J, Hummel T, et al. Olfactory impairment as an early marker of Parkinson’s disease in REM sleep behaviour disorder: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92: 271-81.

↵ 39. Skorvanek M, Feketeova E, Kurtis MM, Rusz J, Sonka K. Accuracy of rating scales and clinical measures for screening of rapid eye movement sleep behavior disorder and for predicting conversion to Parkinson’s disease and other synucleinopathies. Front Neurol 2018; 9: 376.

↵ 40. de Natale ER, Wilson H, Politis M. Predictors of RBD progression and conversion to synucleinopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2022; 22: 93-104.

↵ 41. Fujishiro H, Okuda M, Iwamoto K, Miyata S, Otake H, Noda A, et al. REM sleep without atonia in middle-aged and older psychiatric patients and Lewy body disease: a case series. Int J Geriatr Psychiatry 2017; 32: 397-406.

↵ 42. Postuma RB, Gagnon JF, Pelletier A, Montplaisir JY. Insomnia and somnolence in idiopathic RBD: a prospective cohort study. NPJ Parkinsons Dis 2017; 3: 9.

↵ 43. Nepozitek J, Dostalova S, Dusek P, Kemlink D, Prihodova I, Ibarburu Lorenzo Y, et al. Simultaneous tonic and phasic REM sleep without atonia best predicts early phenoconversion to neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep 2019; 42: zsz132.

↵ 44. McCarter SJ, Sandness DJ, McCarter AR, Feemster JC, Teigen LN, Timm PC, et al. REM sleep muscle activity in idiopathic REM sleep behavior disorder predicts phenoconversion. Neurology 2019; 93: e1171-9.

↵ 45. Melpignano A, Parrino L, Santamaria J, Gaig C, Trippi I, Serradell M, et al. Isolated rapid eye movement sleep behavior disorder and cyclic alternating pattern: is sleep microstructure a predictive parameter of neurodegeneration? Sleep 2019; 42: zsz142.

↵ 46. Ruffini G, Ibañez D, Castellano M, Dubreuil-Vall L, Soria-Frisch A, Postuma R, et al. Deep learning with EEG spectrograms in rapid eye movement behavior disorder. Front Neurol 2019; 10: 806.

↵ 47. Rodrigues-Brazete J, Gagnon JF, Postuma RB, Bertrand JA, Petit D, Montplaisir J. Electroencephalogram slowing predicts neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurobiol Aging 2016; 37: 74-81.

↵ 48. Gong SY, Shen Y, Gu HY, Zhuang S, Fu X, Wang QJ, et al. Generalized EEG slowing across phasic REM sleep, not subjective rbd severity, predicts neurodegeneration in idiopathic RBD. Nat Sci Sleep 2022; 14: 407-18.

↵ 49. Puligheddu M, Figorilli M, Antelmi E, Arnaldi D, Casaglia E, d’Aloja E, et al.; and the FARPRESTO Consortium. Predictive risk factors of phenoconversion in idiopathic REM sleep behavior disorder: the Italian study ‘FARPRESTO’. Neurol Sci 2022; 43: 6919-28.

Risk stratification for phenoconversion in patients with isolated REM sleep behavior disorder. A follow-up study from Turkey

Introduction. Isolated rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (iRBD) is one of the strongest prodromal markers of alpha-synucleinopathies. We aimed to investigate non-invasive clinical and quantitative predictors of phenoconversion from iRBD to parkinsonism.

Patients and methods. We prospectively followed-up a total of 45 patients (57.8% men) for eight years. Clinical assessments, Sniffin’ Sticks Odor Identification Test, Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision test, Beck Depression Inventory and Rome III Criteria for constipation were performed. Polysomnographic parameters, sleep spindles, electroencephalographic (EEG) spectral analysis, heart rate variability (HRV) were analyzed.

Results. Eight patients (17.8%) showed phenoconversion to parkinsonism after a mean duration of 3.2 ± 1 years. Odds ratio for predicting phenoconversion was highest for patients ≥60 years of age with anosmia and constipation –44.8 (4.5-445.7); kappa = 4.291–. Duration, frequency or density of sleep spindles failed to demonstrate significant correlations. In EEG spectral analysis, lower alpha power in occipital region during wakefulness and REM sleep was significantly correlated with phenoconversion. Slowing in EEG spectrum power, together with age ≥60 years, anosmia and constipation, resulted in the highest odds ratio –122.5 (9.7-1543.8); kappa = 3.051–.

Conclusions. It is of great importance to have a world-wide perspective of phenoconversion rates from iRBD to overt neurodegeneration, since racial and geographical factors may play important modifying roles. Relatively younger age and shorter disease duration may also be confounding factors for lower rate in our study. Neurophysiological biomarkers seem to be important predictors of phenoconversion, though more research is needed to establish subtypes of iRBD with different probabilities of evolution to overt synucleinopathy.

Key words. Anosmia. Electroencephalography. Isolated REM sleep behavior disorder. Parkinsonism. Phenoconversion. Spectral analysis.

Acceso directo al último número

Último Podcast