Original

Efectividad y seguridad de la safinamida en la Unidad de Trastornos de Movimiento de Toledo

M.I. Morales-Casado, D.D. García-Meléndez, A.M. Diezma-Martín, N. López-Ariztegui [REV NEUROL 2023;77 (Supl. 3):S0-S7] PMID: 37882094 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.77S03.2023212

OPEN ACCESS

Volumen 77 | Número S03 | Nº de lecturas del artículo 2.643 | Nº de descargas del PDF 92 | Fecha de publicación del artículo 27/10/2023

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Introducción Pacientes y métodos Diseño del estudio Pacientes Procedimiento Análisis estadístico Resultados Discusión Conclusiones Effectiveness and safety of safinamide in the Toledo Movement Disorders Unit

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RESUMEN

Introducción El manejo de las fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson (EP) puede suponer un reto, que cuenta entre las diversas opciones terapéuticas actuales con el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), entre otros. El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad y seguridad de la safinamida en la práctica clínica de la Unidad de Trastornos de Movimiento de Toledo.

Pacientes y métodos Es un estudio retrospectivo en el que se registraron datos en una visita inicial y a los seis meses de pacientes con EP en los que se inició tratamiento con safinamida como terapia adicional con una dosis estable de levodopa según la práctica clínica habitual. Se realizó un análisis por subgrupos: pacientes que recibieron safinamida en dosis bajas y pacientes que recibieron previamente rasagilina.

Resultados Completaron los seis meses de seguimiento 90 pacientes (47 recibieron previamente rasagilina). Tanto en los pacientes que recibieron rasagilina previa como en los tratados con dosis bajas de safinamida se observó una disminución estadísticamente significativa de la acinesia matutina, la acinesia nocturna, el wearing off, el fenómeno off impredecible y la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale-III. No hubo variación en las discinesias. Los acontecimientos adversos descritos fueron leves, y se describieron sensación de debilidad generalizada, mareo, náuseas, cefalea y alopecia.

Conclusiones La safinamida ha demostrado ser eficaz y segura en la mejoría de fluctuaciones motoras, los síntomas motores y la percepción subjetiva de la gravedad de la enfermedad tanto en pacientes con EP que recibieron previamente rasagilina como en los que recibieron safinamida en dosis bajas, todo ello acompañado de un buen perfil de seguridad. Palabras claveDiscinesia Enfermedad de Parkinson Fluctuaciones rasagilina Safinamida síntomas motores CategoriasNeurodegeneración Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente, después de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, afecta aproximadamente al 2-3% de los mayores de 65 años. Teniendo en cuenta que la edad es el principal factor de riesgo de desarrollar EP, se espera que su incidencia y prevalencia se incrementen en los próximos años [1,2].

La EP se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas, lo que genera un déficit progresivo de dopamina, seguido de una alteración de otros neurotransmisores, como glutamato, ácido gamma-aminobutírico o serotonina [2-5]. El agotamiento de la dopamina resultante en el cuerpo estriado dorsal da lugar a los síntomas motores cardinales de la EP, es decir, bradicinesia, rigidez, temblor en reposo, inestabilidad postural y anomalías en la marcha. Aunque las manifestaciones motoras son las que conducen al diagnóstico, la EP no es únicamente un trastorno del movimiento, sino que comúnmente se asocia con una variedad de síntomas no motores debilitantes, como deterioro cognitivo, síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, trastornos autonómicos, dolor y fatiga, que aumentan la carga clínica y económica de la enfermedad. Además, en los estadios medio-avanzados de la EP, la combinación de síntomas motores y no motores suele provocar una incapacidad funcional marcada a los pacientes, por lo que urge la necesidad de buscar una estrategia de tratamiento individualizado [6,7].

Entre los fármacos aprobados para el tratamiento sintomático de la EP, la levodopa sigue siendo el tratamiento de referencia. No obstante, la progresión de la enfermedad, la administración de dosis elevadas de levodopa a largo plazo y la estimulación pulsátil del fármaco se consideran factores de riesgo importantes para el desarrollo de complicaciones motoras y no motoras. Aunque se han utilizado varias estrategias para tratar o incluso retrasar la aparición de estas complicaciones motoras, aún no se ha logrado controlar estos efectos secundarios a largo plazo. Además, conforme la enfermedad progresa, son más difíciles de controlar [8-13]. Las fluctuaciones pueden aparecer al poco tiempo de iniciar el tratamiento con levodopa (un 50% de los pacientes presenta fluctuaciones motoras a los dos años de iniciar el tratamiento) [14]. Además, las fluctuaciones están infradiagnosticadas durante la evaluación neurológica de rutina [15]. Por lo tanto, se recomienda iniciar el tratamiento con levodopa cuando los síntomas sean disruptivos, usando la dosis más baja que proporcione un control clínico satisfactorio, especialmente en pacientes más jóvenes y mujeres, que tienen más probabilidades de desarrollar discinesia. Posteriormente, se incrementaría la dosis gradualmente. Se recomienda un umbral sugerido de 400 mg/día, siempre que se cumplan los requisitos clínicos de la terapia dopaminérgica [2,14,16].

Una estrategia común para manejar los acontecimientos adversos y la disminución de la eficacia de la levodopa es combinarla con otros fármacos que aumentan la transmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado dorsal, reduciendo así la necesidad de dosis altas de levodopa para controlar los síntomas motores. Los tratamientos complementarios incluyen a los inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B) (selegilina o rasagilina), los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (ICOMT) (entacapona u opicapona), los agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o parche transdérmico de rotigotina) o fármacos de acción combinada, como la safinamida (IMAO-B + modulador glutamatérgico) [16-18]. Un tratamiento integral de la EP también debe minimizar el impacto negativo de los síntomas no motores en la funcionalidad y en la calidad de vida de los pacientes [19].

La safinamida es un fármaco multimodal con un mecanismo de acción dual, dopaminérgico (inhibición selectiva y reversible de la MAO-B) y no dopaminérgico (modulación de la liberación anormal de glutamato mediante el bloqueo de los canales presinápticos de Na⁺ y Ca²⁺ dependientes del voltaje), que ofrece un enfoque innovador para el manejo de los síntomas motores y no motores, y las complicaciones motoras [20-24]. Ninguno de los fármacos para la EP ya comercializados en España cuenta con este peculiar doble mecanismo de acción, por lo que la Movement Disorders Society ha incluido a la safinamida en una clase de fármacos distinta a la selegilina y la rasagilina (IMAO-B + bloqueador de canales) [25,26].

Con el objetivo de seguir conociendo más en profundidad el perfil de efectividad y seguridad de la safinamida, se llevó a cabo un estudio retrospectivo sobre el uso de safinamida en pacientes con EP en la práctica clínica real. Además, se evaluó la efectividad del cambio de rasagilina a safinamida (para corroborar su beneficio clínico y el impacto del doble mecanismo de acción en el tratamiento de la enfermedad) y el uso de dosis bajas de safinamida.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio

Es un estudio retrospectivo llevado a cabo en la Unidad de Trastornos de Movimiento del Servicio de Neurología del Complejo Hospitalario de Toledo, en el que se evaluó la efectividad, la seguridad y la tolerabilidad de la safinamida en pacientes con EP durante un período de seguimiento de seis meses. Los datos se obtuvieron de una revisión de historias clínicas anónimas.

El estudio recibió la aprobación de la comisión de investigación del Complejo Hospitalario Universitario de Toledo, correspondiente al proyecto ‘Estudio de la eficacia y seguridad de safinamida en la práctica clínica habitual. Valoración del cambio desde rasagilina y tratamiento en dosis bajas’.

Pacientes

Se recogieron datos de pacientes sin restricción de edad procedentes de las consultas externas de la unidad de trastornos del movimiento que cumplían los criterios de diagnóstico del banco de cerebros de la Sociedad de la EP del Reino Unido [27], y en los que se había iniciado tratamiento con safinamida según la práctica clínica habitual. El período de reclutamiento fue entre enero de 2018 y diciembre de 2021 (ambos incluidos). Se excluyeron los pacientes con datos médicos insuficientes en los informes de seguimiento clínico.

Procedimiento

Todos los pacientes habían recibido safinamida como terapia adicional a una dosis estable de levodopa. Fueron evaluados, al menos, dos veces: en una visita inicial y en una primera visita de seguimiento a los seis meses. Se recogieron datos demográficos y clínicos tanto de la visita inicial como de la de seguimiento, incluyendo la presencia de discinesia y fluctuaciones motoras, escala modificada de Hoehn y Yahr, dosis media diaria de levodopa, tratamiento con agonistas dopaminérgicos, ICOMT, IMAO-B, amantadina y su dosis equivalente de levodopa. Los criterios principales de evaluación utilizados fueron el cambio en la parte III (examen motor) de la escala Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS-III), la presencia y/o gravedad de fluctuaciones motoras y la variación en la Clinical Global Impression (CGI).

Se evaluaron de forma independiente la información de los pacientes que habían recibido previamente rasagilina (1 mg/día) y la de los que mantuvieron una dosis baja de safinamida (50 mg/mL) a los seis meses.

Análisis estadístico

El objetivo primario fue evaluar el efecto motor clínico de la safinamida mediante las escalas UPDRS -III y CGI, y la presencia/gravedad de fluctuaciones motoras y discinesias, tanto en la población total que fue tratada con safinamida como en el subgrupo de pacientes que había recibido previamente rasagilina. Como objetivo secundario se valoraron estos efectos con la dosis más baja de safinamida.

Los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS ver. 21.0 (prueba de suma de rangos de Wilcoxon).

Resultados

De los 93 pacientes con EP que inicialmente comenzaron a recibir safinamida, 90 completaron el seguimiento de seis meses y tres tuvieron que suspender el tratamiento en el primer mes por la aparición de acontecimientos adversos (dolor de cabeza y malestar general). Respecto a la dosis de tratamiento con safinamida, de los 93 pacientes que iniciaron el tratamiento, 45 fueron tratados con una dosis de 50 mg/día, 26 recibieron 50 mg/día inicialmente que se incrementaron a 100 mg/día al mes y 22 recibieron directamente una dosis de 100 mg/día. De los 90 pacientes que completaron el seguimiento de seis meses, 47 habían recibido previamente tratamiento con rasagilina (1 mg/día).

El 52,7% de los pacientes eran mujeres, la edad media en el inicio del tratamiento era de 67,8 años (mínimo 34 y máximo 85; desviación estándar: 10,9). Al inicio del tratamiento con safinamida, la duración media de la EP era de 8,3 años (mínimo 0 y máximo 24; desviación estándar: 5,3).

Como tratamientos concomitantes, 64 pacientes (68,8%) se encontraban en tratamiento con agonistas dopaminérgicos (18 con rotigotina, 16 con ropinirol y 30 con pramipexol). Todos los pacientes estaban recibiendo levodopa (11 con levodopa/benseracida, 53 con levodopa/carbidopa, 27 con levodopa/carbidopa/entacapona y 2 con gel intestinal de levodopa/carbidopa). Respecto a los ICOMT, 27 recibían entacapona y 15 opicapona.

Tras seis meses de seguimiento se observó una disminución estadísticamente significativa de la acinesia matutina respecto de la visita inicial (66,7 frente a 33,4%; p = 0,001), acinesia nocturna (19,4 frente a 8,1%; p = 0,003), wearing off (65,6 frente a 31,2%; p < 0,001), fenómeno off impredecible (8,7 frente a 6,5%; p = 0,03) y UPDRS-III (24,72 frente a 20,28; p < 0,001). No hubo variación en las discinesias. Según la escala de percepción de la gravedad CGI, tras seis meses de tratamiento, el 67,8% de los pacientes informó encontrarse mejor; el 28,9%, igual; y el 3,3%, peor con la adición de safinamida (Tabla I).

Tabla I. Parámetros clínicos y evolución de todos los pacientes que completaron el seguimiento de seis meses (n = 90).
	Inicio	Seis meses	p
Acinesia matutina, %	66,7	33,4	0,001
Acinesia nocturna, %	19,4	8,1	0,003
Wearing off, %	65,6	31,2	<0,001
Off impredecible, %	8,7	6,5	0,03
UPDRS-III	24,72 (DE: 11,28)	20,28 (DE: 10,45)	<0,001
Hoehn y Yahr, % I II III IV	13,3 68,8 13,3 4,4	12,1 70 12,2 5,5
CGI, % Mejor Igual Peor		67,8 28,9 3,3
CGI: Clinical Global Impression; DE: desviación estándar; UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

En el análisis de subgrupos, los pacientes en los que se realizó cambio desde rasagilina también experimentaron una mejoría significativa de todas las variables estudiadas respecto de la visita inicial: acinesia matutina (59,2 frente a 29,8%; p = 0,003), acinesia nocturna (18,4 frente a 6,5%; p = 0,006), wearing off (69,4 frente a 40,4%; p = 0,001), fenómeno off impredecible (8,2 frente a 4,3%; p = 0,006) (Fig. 1) y UPDRS-III (20,53 frente a 18,42; p = 0,014) (Fig. 2). Además, según la escala de percepción de la gravedad CGI, tras el cambio de rasagilina por safinamida, el 61,7% de los pacientes informó encontrarse mejor; el 36,2%, igual; y el 2,1%, peor tras seis meses de tratamiento (Fig. 2). En el subgrupo de pacientes que mantuvieron la dosis más baja de safinamida (50 mg/día) también se objetivó un descenso significativo de todas las variables (Tabla II).

Figura 1. Parámetros clínicos y evolución de pacientes que recibieron previamente rasagilina (1 mg/día) y cambiaron a safinamida (n = 47).

Figura 2. Resultados según la escala de percepción de la gravedad (CGI) y la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale-III en pacientes que recibieron previamente rasagilina (1 mg/día) y cambiaron a safinamida (n = 47).

Tabla II. Parámetros clínicos y evolución de pacientes que mantuvieron la dosis baja de safinamida (50 mg/día) (n = 45).
	Inicio	Seis meses	p
Acinesia matutina, %	75,6	44,2	0,026
Acinesia nocturna, %	20	12,5	0,046
Wearing off, %	57,8	25,6	0,001
Off impredecible, %	6,8	4,4	<0,001
UPDRS-III	25,59 (DE: 11,69)	20,89 (DE: 11,52)	<0,001
CGI, % Mejor Igual Peor		65,1 30,2 4,7
CGI: Clinical Global Impression; DE: desviación estándar; UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Diez pacientes refirieron acontecimientos adversos y hubo que suspender el tratamiento en siete de ellos (en tres durante el primer mes y en cuatro a los seis meses). Los acontecimientos adversos descritos fueron sensación de debilidad generalizada (n = 3), mareo (n = 3), náuseas (n = 2), cefalea (n = 1) y alopecia (n = 1).

Discusión

Los resultados de efectividad y seguridad del presente estudio confirman los obtenidos previamente tanto en estudios aleatorizados, en los que se demostró que la safinamida proporciona una mejoría significativa del tiempo on, off y en la escala UPDRS-III a pacientes con EP [20-22], como en estudios llevados a cabo en la práctica clínica, el más relevante de los cuales es el estudio de fase IV SYNAPSES, que reclutó a 1.500 pacientes y tuvo una duración de un año [26]. En este estudio se confirmó la seguridad y la tolerabilidad de la safinamida como tratamiento adicional en pacientes con EP fluctuante y en subgrupos específicos de sujetos. Ni la edad avanzada, ni las comorbilidades ni los trastornos psiquiátricos parecían influir en su perfil de seguridad. Las complicaciones motoras y las puntuaciones motoras mejoraron de manera clínicamente significativa y los resultados en la UPDRS se mantuvieron a largo plazo [26]. En otros estudios llevados a cabo en la práctica clínica, la safinamida proporcionó mejorías significativas en la UPDRS-III [26,28-37], en la UPDRS-IV [26,28,29,33,35,36], en la CGI [33,36,38,39], en el tiempo off [30,37,38,40] y en la escala de 19 ítems de wearing off (WOQ-19) [18].

Asimismo, coincidiendo con lo observado en nuestro estudio, también se ha documentado la mejoría motora que experimentan estos pacientes tras el cambio de rasagilina a safinamida. En un consenso de expertos, la totalidad de los encuestados se mostró de acuerdo con los beneficios de este cambio [41]. En un estudio llevado a cabo en la práctica clínica se describió que el grupo previamente tratado con IMAO-B redujo significativamente el tiempo off, así como la dosis de levodopa y la dosis equivalente de levodopa [30]. En otro estudio se evidenció una mejoría de los síntomas motores del 80,4% y de los síntomas no motores del 32,5% de los pacientes a los que se les cambió en la rasagilina por en la safinamida [39]. Tras el cambio, también se ha observado una reducción significativa de la puntuación en la WOQ-19 (un 52,9% de los pacientes obtuvieron una puntuación en la WOQ-19 ≤2) [18], así como cambios significativos en las evaluaciones motoras, como la UPDRS-III y la puntuación total de la UPDRS [34]. Tal y como ya se apunta en los trabajos anteriormente mencionados, esta remarcable mejoría motora podría atribuirse al mecanismo de acción no dopaminérgico de la safinamida. En una revisión reciente se describió que el cambio de rasagilina a safinamida mejoraba el fenómeno de wearing off que se produce al final de la dosis de levodopa hasta que la siguiente dosis alcance su efecto clínico, lo que podría ser útil para reducir la dosis diaria total de levodopa, mejorando el tiempo off y on sin discinesias molestas, y ser más eficaz que otros IMAO-B [42].

Junto con todo ello, también es importante destacar la seguridad de este cambio, ya que en el estudio no se han descrito acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Además, ningún paciente notificó hipertensión arterial, tal y como previamente habían demostrado Stocchi et al [34]. El cambio de otros IMAO-B por safinamida es una oportunidad terapéutica segura y tolerable para optimizar el tratamiento antiparkinsoniano. De esta manera, el tratamiento terapéutico de la EP se abordaría restaurando el déficit dopaminérgico y modulando la hiperestimulación glutamatérgica existente, ofreciendo una visión más integral [16]. Además, tal y como indicaron recientemente Sánchez-Alonso et al, el cambio de un IMAO-B por safinamida permite optimizar el tratamiento antiparkinsoniano, especialmente antes de considerar posibles terapias avanzadas o de segunda línea [42].

Con el objetivo de evaluar la eficacia de la dosis de 50 mg/día de safinamida, se hizo un análisis de subgrupos en los pacientes que recibieron dicha dosis. Al igual que en los análisis anteriores, se observó una mejoría de las complicaciones motoras y las puntuaciones motoras. Este análisis es útil en la práctica clínica real, demostrando la efectividad motora con la dosis más baja del fármaco y permitiendo utilizar una dosis superior del fármaco (100 mg/día) para maximizar el efecto inhibitorio de la MAO-B junto con el efecto modulador de la liberación excesiva del glutamato, lo que se puede traducir en un mayor beneficio motor y no motor, y, por lo tanto, una mejora de la calidad de vida del paciente [20-22,35].

La principal limitación del estudio se halla en su propio diseño. Se trata de un estudio retrospectivo en el que se hicieron comparaciones respecto de la situación inicial, por lo que carece de un grupo control sin tratamiento con safinamida. Asimismo, como en algunas de las escalas empleadas se valoraba la opinión de los pacientes, cabe la posibilidad de que haya un posible efecto placebo. La principal fortaleza del estudio es que refuerza la evidencia previa del beneficio del cambio de rasagilina a safinamida [18,39,42]. Recientemente se ha publicado un estudio con el objetivo de determinar la dosis equivalente de levodopa. Una dosis de 100 mg de safinamida equivalía a 125 mg de dosis equivalente de levodopa, mientras que 1 mg de rasagilina y 50 mg de safinamida equivalían igualmente a 100 mg de dosis equivalente de levodopa. Los pacientes que recibieron safinamida en dosis de 50 y 100 mg, pero no aquellos con 1 mg de rasagilina, tuvieron menor puntuación en la UPDRS-III que los controles (p < 0,001) [43].

En la actualidad se encuentra en desarrollo el estudio SUCCESS, en el que se está evaluando la efectividad de la safinamida, la rasagilina y otros estándares de tratamiento prescritos como tratamientos complementarios a la levodopa [44].

Conclusiones

La administración de safinamida ha demostrado mejorar las fluctuaciones motoras, los síntomas motores y la percepción subjetiva de la gravedad de la enfermedad en pacientes con EP, incluso en pacientes que recibieron safinamida en dosis baja (50 mg/día). Es destacable la mejoría en la sintomatología y las complicaciones motoras de los pacientes con EP que habían tomado previamente rasagilina, probablemente como consecuencia del mecanismo de acción antiglutamatérgico de safinamida, lo que sugiere el beneficio clínico y, por tanto, la mejoría en la calidad de vida de los pacientes tras el cambio del IMAO-B por safinamida. Además, la safinamida ha demostrado tener un buen perfil de seguridad, cuyos principales acontecimientos adversos fueron cefalea, mareos, alopecia y malestar general.

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Effectiveness and safety of safinamide in the Toledo Movement Disorders Unit

Introduction. The management of motor fluctuations in Parkinson's disease (PD) can be challenging, and current therapeutic options include the use of monoamine oxidase B inhibitors (MAO-B inhibitors), among others. The aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of safinamide in the clinical practice carried out in the Toledo Movement Disorders Unit.

Patients and methods. This is a retrospective study in which data were collected at baseline and at six months from PD patients who were started on safinamide as an add-on therapy with a stable dose of levodopa in line with standard clinical practice. An analysis was performed by subgroups: patients who were given low-dose safinamide and patients who previously received rasagiline.

Results. Ninety patients (47 previously received rasagiline) completed the six-month follow-up. A statistically significant decrease in morning akinesia, nocturnal akinesia, wearing off, unpredictable off phenomenon and Unified Parkinson's Disease Rating Scale-III was observed both in those who previously received rasagiline and in those treated with low doses of safinamide. No variation was found in the dyskinesias. The adverse events described were mild, with generalised weakness, dizziness, nausea, headache and alopecia.

Conclusions. Safinamide has been shown to be effective and safe in improving motor fluctuations, motor symptoms and the subjective perception of disease severity in PD patients previously receiving rasagiline and in those receiving low-dose safinamide, all of which is accompanied by a good safety profile.

Key words. Dyskinesia. Fluctuations. Motor symptoms. Parkinson disease. Rasagiline. Safinamide.

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