Original corto

Revisión de una serie de casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en un hospital de tercer nivel

D. Villagrán-Sancho, F.J. Gómez-Fernández, A.C. Luque-Ambrosiani, F.J. Hernández-Chamorro, E. Franco-Macías, M. Bernal-Sánchez Arjona [REV NEUROL 2023;77:299-304] PMID: 38095054 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7712.2023257 OPEN ACCESS
Volumen 77 | Número 12 | Nº de lecturas del artículo 2.124 | Nº de descargas del PDF 54 | Fecha de publicación del artículo 16/12/2023
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción Analizamos en nuestro medio una serie de pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica.

Objetivo Describir las características de nuestra muestra haciendo uso de las nuevas herramientas diagnósticas según los últimos criterios publicados. Material y métodos. Realizamos un estudio descriptivo y retrospectivo mediante registro hospitalario digitalizado. Identificamos 20 casos del tipo esporádico, en el período 2012-2022, ocho con diagnóstico anatomopatológico y 12 con alta probabilidad. Se registraron las variables sexo, edad de inicio, tiempo de evolución, fenotipo clínico, hallazgos en la resonancia magnética (RM), proteína 14.3.3, electroencefalograma (EEG), conversión de proteína priónica inducida por agitación en tiempo real (RT-QuIC), autopsia, fenotipo anatomopatológico y diagnóstico genético.

Resultados Registramos un 50% de hombres y un 50% de mujeres afectos, con una edad de inicio de 67 años (30-83) y un tiempo de supervivencia medio de ocho meses (1-11 meses). El deterioro cognitivo fue el síntoma de inicio más frecuente, seguido de la ataxia de la marcha. Todas las RM con secuencias de tiempo de repetición largo (FLAIR y DWI) fueron patológicas, y el patrón de afectación cortical difusa y de los ganglios basales fue el más frecuente. El 55% de la muestra tuvo un EEG con complejos trifásicos característicos. El 65% mostró positiva la proteína 14.3.3 en el líquido cefalorraquídeo. Se realizaron cuatro estudios de RT-QuIC (en 2020) y todos fueron positivos. En un 40% se realizó una autopsia confirmatoria, con el patrón MM/MV1 como el más frecuente.

Conclusiones La RM con secuencias de DWI constituye una prueba especialmente sensible para el diagnóstico de la enfermedad, aunque su sensibilidad disminuye en estadios precoces. La alta especificidad y la alta sensibilidad de la RT-QuIC, junto con un diagnóstico clínico y patrón radiológico característico, se plantean como alternativa al diagnóstico de certeza anatomopatológico.
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Palabras clavebiomarcadoresCreutzfeldt-JakobDemenciaNeurodegeneraciónPrionRT-QuIC CategoriasDemenciaInfeccionesNeurodegeneraciónNeuropsiquiatría
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enfermedad neurodegenerativa causada por un plegamiento incorrecto de la proteína priónica normal de una estructura alfa-helicoidal a una estructura beta-laminar (PrPSc). Se describe, en la mayoría de las series, una incidencia entre 1 y 2 casos por millón de habitantes por año, y es una enfermedad rara. Entre el 80 y el 90% son esporádicas, el 10-15% son genéticas (ECJ familiar, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker e insomnio familiar fatal) y menos del 1%, son adquiridas (ECJ variante o ECJ yatrógena) [1].

El modelo propuesto para explicar la fisiopatología de la ECJ es que la forma mal plegada de la proteína priónica, la PrPSc, actúa como plantilla, de modo que, cuando entra en contacto con una proteína priónica, la proteína priónica normal, la transforma en PrPSc y da lugar a dos priones [1]. Esto puede perpetuarse, condicionando una transformación exponencial de dichas proteínas.

Los distintos fenotipos de la ECJ pueden variar con respecto a la evolución de los síntomas, el perfil de los biomarcadores y las características neuropatológicas. Dichos fenotipos están asociados al polimorfismo metionina/valina (M/V) en el codón 129 del gen del prion (PRNP) y a la masa molecular de la PrPSc (tipos 1 y 2) tras ser digeridos parcialmente con proteasa K y medidos con la inmunotransferencia de Western. De esta manera, se distinguen los subtipos MM1 y MV1, VV1, MM2 (forma cortical y forma talámica), MV2 y VV2. Además, en ocasiones podemos encontrar simultáneamente proteínas priónicas del tipo 1 y del tipo 2, que constituyen tres subtipos más: MM1-2, MV1-2 y VV1-2.

El fenotipo clínico clásico de la ECJ esporádica es una demencia rápidamente progresiva con anomalías conductuales, ataxia, extrapiramidalismo y/o mioclonías. De los distintos subtipos, el más frecuente (MM1/MV1) sigue una progresión sintomática muy parecida a la descrita y desarrolla otros datos corticales, como afasia o déficits visuales; el segundo más frecuente sería el subtipo VV2, que cursa con ataxia rápidamente progresiva [1]; y el tercero, el MV2, con una progresión más lenta [1].

El espectro de síntomas es muy heterogéneo, por lo que hallar biomarcadores de alto rendimiento es importante para conseguir un diagnóstico clínico fiable pre mortem. En 2009 se añadieron a los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud patrones de imagen mediante resonancia magnética (RM) cerebral [2]. Además, considerando la sensibilidad y la especificidad limitadas del electroencefalograma (EEG) y la proteína 14.3.3, se ha investigado en los últimos años la rentabilidad del uso de otros parámetros, como la proteína tau, los neurofilamentos y otros marcadores, como S100b o la alfa-sinucleína. No obstante, el principal avance ha consistido en la incorporación de técnicas de amplificación de la PrPSc, como la protein misfolding cyclic amplification o la conversión de proteína priónica inducida por agitación en tiempo real (RT-QuIC) para realizar un diagnóstico de alta probabilidad pre mortem [3].

El objetivo de nuestro estudio fue analizar los casos acontecidos en nuestro hospital en la última década, haciendo referencia a la aplicación de las últimas técnicas y criterios diagnósticos. La serie que presentamos, con 20 casos diagnosticados entre 2012 y 2022 de ECJ esporádica, permite analizar y comparar determinadas variables epidemiológicas y resultados de pruebas complementarias con un volumen de casos relevante dentro de nuestro entorno.
 

Material y métodos


Mediante registro hospitalario digitalizado se identificaron 20 casos del tipo esporádico en el período 2012-2022, ocho con diagnóstico anatomopatológico y 12 probables. Durante la revisión de los casos incluidos no se encontraron antecedentes que sugirieran el desarrollo de ECJ de forma yatrógena (implantes de dura, tratamiento con hormona del crecimiento, electrodos profundos para monitorización EEG o trasplantes de córnea). El diagnóstico de ECJ esporádica probable se basa en los criterios revisados de la Unidad Nacional de Investigación y Vigilancia de la ECJ (Tabla I) [3]. Tras identificar dichos casos en nuestros registros, recogimos las variables sexo, edad de inicio, tiempo de evolución, fenotipo clínico, hallazgos en la RM y patrón radiológico concreto, proteína 14.3.3, EEG, RT-QuIC, autopsia y fenotipo anatomopatológico. Se analizaron dichas variables mediante SPSS y se compararon los resultados con la evidencia disponible.

 

Tabla I. Criterios revisados de la Unidad Nacional de Investigación y Vigilancia de la ECJ.
 

ECJ posible
 

ECJ probable
 

ECJ definitiva
 

Demencia progresiva (y)

Demencia progresiva (y)

Confirmación neuropatológica (y/o)

Al menos dos entre:
  • Mioclonías
  • Alteración visual/cerebelosa
  • Disfunción piramidal o extrapiramidal
  • Mutismo acinético

Al menos dos entre:
  • Mioclonías
  • Alteración visual/cerebelosa
  • Disfunción piramidal o extrapiramidal
  • Mutismo acinético

Demostración de PrPs por inmunohistoquímica

Curso < 2 años

Al menos uno de:
  • EEG típico
  • 14-3-3 positiva en el LCR
  • RM típicaa
  • RT-QuIC+

Exclusión de otras causas

Presencia de fibrillas tipo scrapie

ECJ: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo; PrPs: proteínas priónicas; RM: resonancia magnética; RT-QuIC: conversión de proteína priónica inducida por agitación en tiempo real. a Se considera RM típica para la ECJ el hallazgo de restricción de la difusión en caudado o caudado/putamen o caudado/putamen/tálamo, o al menos dos regiones corticales (temporal, parietal u occipital) en la RM, sin afectación de la sustancia blanca subcortical y sin difusión restringida aislada en el tálamo. Pueden observarse hiperintensidades características en las imágenes de FLAIR, pero se requieren secuencias de DWI para confirmar la difusión restringida típica de la ECJ.
 

 

 

Resultados


Como podemos observar en la tabla II, se describe una mediana de edad de inicio de 67 años, con rango de edad de 30-83 y tiempo de supervivencia medio de ocho meses. El deterioro cognitivo fue el síntoma de inicio más frecuente. Ocho de los pacientes comenzaron con un síndrome cerebeloso. Todos los estudios de RM craneal fueron patológicos, con patrón de afectación cortical difusa y de los ganglios basales como el más frecuente. El 55% de los pacientes tuvo un EEG típico con patrón de ondas trifásicas, con un 30% de EEG con enlentecimiento difuso leve-moderado, un paciente con paroxismos generalizados rítmicos a 2 Hz y otro paciente con patrón de estatus focal. Un 65% mostró positiva la proteína 14.3.3 en el líquido cefalorraquídeo, que fue negativa en el resto de la muestra. Sólo se realizó determinación de otros biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo en una paciente con sospecha de enfermedad de Alzheimer, y se obtuvieron valores de proteína beta-amiloide de 696 pg/mL, proteína tau de 2.000 pg/mL (marcadamente elevada) y tau fosforilada de 99 pg/mL.

 

Tabla II. Serie de casos anonimizada de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob con las variables recogidas.
 
 

Edad de inicio

Fenotipo clínico de inicio

RM
patológica

Patrón

EEG patológico (ondas trifásicas)

Proteína 14.3.3

RT-QuIC

Autopsia

Fenotipo anatomopatológico

Diagnóstico genético

V

30

Deterioro cognitivo y agresividad


Corteza cingular-temporal derecha

No

Negativa

No

Biopsia in vivo

Inespecífico

No

V

46

Síndrome cerebeloso


Frontal-occipital-caudados


Negativa

No


VV2

No

V

47

Síndrome cerebeloso


Frontal-insular-GGBB


Positiva

No


MM1/MV1

No

V

48

Deterioro cognitivo


Cortical difusa-estriado


Positiva

No


MM1/MV1

No

M

51

Deterioro cognitivo


Cortical difusa-putamen

No

Positiva


(positiva)

No

   

M

57

Afasia


Cortical temporoparietal


Positiva

No


MM1/MV1+2C

No

M

64

Deterioro cognitivo y agresividad


Cortical difusa-putamen


Positiva

No

No

 

No

V

65

Deterioro cognitivo


Cortical difusa-caudado izquierdo

No

Positiva

No

No

 


(sin acceso)

V

66

Síndrome cerebeloso y deterioro cognitivo


Frontal cortical


Negativa

No


MM1/MV1

No

M

67

Deterioro cognitivo


Cortical difusa-GGBB


Positiva

No


MM1/MV1

No

M

67

Síndrome cerebeloso


Pulvinar bilateral

No

Positiva

No

No

 

No

M

67

Síndrome ansioso-depresivo


Cortical difusa-GGBB


Positiva

No

No

 

No

V

69

Síndrome cerebeloso y deterioro cognitivo


Hipocampo-subcortical

No

Negativa

No

No

 

No

M

69

Deterioro cognitivo y disfasia


Cortical occipital bilateral

No

Sin acceso


(positiva)

No

 

No

V

73

Deterioro cognitivo


Frontal-parietal-estriado


Sin acceso

No

No

 

No

V

73

Síndrome cerebeloso


Cortical izquierda y GGBB

No

Positiva

No

No

 

No

V

75

Estatus epiléptico no convulsivo


Cortical difusa

No

Positiva


(positiva)

No

 

No

M

76

Visual


Cortical difusa (predominio occipital)


Positiva


(positiva)

No

 

No

M

80

Síndrome cerebeloso


Hipocampo-GGBB

No

Positiva

No


VV2

No

M

83

Síndrome cerebeloso


Frontal-Caudados

No

Positiva

No


VV2

No


EEG: electroencefalograma; GGBB: ganglios basales; M: mujer; RM resonancia magnética; RT-QuIC: conversión de proteína priónica inducida por agitación en tiempo real; V: varón.
 

 

Se realizaron cuatro estudios de RT-QuIC coincidiendo con la implantación de la técnica en España (disponible desde 2020), aunque sin disponer de ella en nuestro centro (lo que limitó, por tanto, el número de determinaciones), y todos ellos fueron positivos. En ocho pacientes se realizó autopsia confirmatoria, con el patrón MM1/MV1 como el más frecuente, seguido de VV2. Cabe destacar la realización de una biopsia in vivo por la edad de comienzo anormalmente precoz de la sintomatología que mostró hallazgos inespecíficos en el análisis anatomopatológico de la muestra. Otros dos casos de interés incluidos fueron una variante Heidenhain (comienzo con alteraciones visuales únicamente) y una paciente cuya RT-QuIC fue negativa hasta en dos ocasiones a pesar de la alta sospecha clinicorradiológica, con una tercera determinación positiva.
 

Discusión


La mayoría de las series de casos describen el deterioro cognitivo como el síntoma de comienzo más frecuente de la ECJ, seguido en frecuencia por alteraciones cerebelosas y del comportamiento. Nuestra muestra otorga hallazgos compatibles, aunque se recogen algunos pacientes con un comienzo atípico, como pueden ser fenómenos visuales complejos en un paciente (variante Heidenhain), el inicio como estado epiléptico focal en otro o una afasia progresiva en otro. Determinados individuos habían consultado anteriormente por quejas cognitivas subjetivas (sin hallazgos objetivos en la exploración y test neuropsicológicos) o astenia, alguno hasta 10 años antes de su ingreso, que en algunas publicaciones sobre la enfermedad se describen como ‘síntomas prodrómicos’ [1].

En la RM craneal, el patrón observado debe ser hiperintenso en FLAIR y/o con restricción en DWI, sin considerarse como tal la afectación aislada de la corteza frontal y áreas límbicas por los artefactos de aire. El patrón más frecuente observado se corresponde con el típico de MM1, en el que suele observarse un realce cortical y afectación del núcleo caudado (de uno o ambos hemisferios, rara vez perfectamente simétrica). La afectación del tálamo (aparte del núcleo caudado y el putamen) es más frecuente en los subtipos VV2 y MV2 [4]. En 2020, un estudio con una cohorte de 770 casos confirmados de ECJ esporádica demostró una sensibilidad del 92% y una especificidad del 97% para los hallazgos de RM en difusión [5], que se constituyó como una prueba complementaria con una precisión superior a la de la proteína 14.3.3 y la t-tau en el líquido cefalorraquídeo.

De nuestra muestra, se halló un patrón típico en el EEG en el 55% de los casos (ondas trifásicas generalizadas a 1-2 Hz). No obstante, en la mayoría de los pacientes existían alteraciones, bien enlentecimiento difuso, bien patrones de estatus focales. Estudios recientes han demostrado una disminución de la sensibilidad del EEG, resultado de un reconocimiento precoz de los casos de ECJ [6-7]. Las ondas periódicas trifásicas típicas se producen en estadios tardíos de la enfermedad, y son menos frecuentes en los casos MV2, VV2 y MM2 [4]. Por este motivo, es importante plantearse el diagnóstico de ECJ en un deterioro cognitivo rápidamente progresivo que, precozmente, comienza con un estado epiléptico.

El 65% de los pacientes en los que se midieron los niveles de proteína 14.3.3 en el líquido cefalorraquídeo mostró valores elevados. Tanto la detección de dicha proteína como los EEG típicos se dieron en casos con un curso de la enfermedad más avanzado que el resto. En 2012, un metaanálisis mostró una sensibilidad del 92% y una especificidad del 80% para dicha proteína [8], pero describió que la sensibilidad de la prueba es menor en las fases tempranas de la enfermedad y que difiere en todo el espectro de subtipos moleculares. Estudios recientes han demostrado mejor especificidad de la proteína 14.3.3 para diferenciar la ECJ de procesos neurodegenerativos que de procesos inflamatorios o neoplásicos que afecten al sistema nervioso central [4].

Adicionalmente, determinados estudios realizados sobre otros biomarcadores han descrito valores superiores de sensibilidad y especificidad para la proteína tau total respecto a la 14.3.3, especialmente para el cociente p-tau/t-tau, aunque con resultados variables [4]. Además, los niveles de t-tau se han propuesto recientemente como predictores de supervivencia en los pacientes afectos, tanto en el líquido cefalorraquídeo como en la sangre, y se constituye una correlación entre mayores niveles de t-tau y menor supervivencia [9].

La realización de la RT-QuIC permite hacer un diagnóstico definitivo in vivo sin necesidad de biopsia gracias a una especificidad del 100%, con sensibilidad variable según el subtipo molecular y la evolución de la enfermedad. Consiste en una tecnología de amplificación de PrPSc basada en placas de múltiples pocillos que utiliza el ‘quaking’ o ‘temblor’ para ‘energizar’ el mal plegamiento de la proteína priónica acoplada a una lectura fluorescente [4]. Debido a su fiabilidad y alta precisión diagnóstica, la RT-QuIC del líquido cefalorraquídeo se incorporó a los criterios diagnósticos de la ECJ esporádica de varios centros de vigilancia [4]. En 2015 se modificó el protocolo original (RT-QuIC de primera generación) para mejorar la sensibilidad, que pasó de un 76-85% a un 92-97% en las RT-QuIC de segunda generación, manteniendo la especificidad característica de un 99-100% [3].

En este contexto, realizamos el primer envío para la determinación mediante RT-QuIC en abril de 2020. Desde entonces hemos obtenido tres positivos en el 100% de los casos realizados. Sin embargo, en el último caso ingresado en nuestro hospital se obtuvo un resultado negativo en las dos primeras determinaciones realizadas. Se trataba de un cuadro clínico compatible, con RM que mostraba restricción de la difusión en la región cortical bilateral y en los ganglios basales, así como ondas trifásicas en su EEG y positividad de la proteína 14.3.3. Por tanto, la alta sospecha justificó la realización de nuevas determinaciones hasta obtener, en un tercer intento, la positividad de la RT-QuIC. Aunque esta última puede tener una sensibilidad variable, sobre todo en subtipos menos frecuentes, como VV1 y MM2, el uso de la RT-QuIC de segunda generación hacía menos probable el falso negativo. Otra explicación descrita es la contaminación de la muestra del líquido cefalorraquídeo por un número de hematíes > 1.250 × 106/L, pero en ambas muestras obtenidas no se dio dicha situación [10].
 

Conclusiones


Las técnicas diagnósticas con mayor sensibilidad fueron la RM craneal y la RT-QuIC. Por tanto, el eje principal del diagnóstico actualmente radica en la realización de RM y realización de RT-QuIC en los casos de alta sospecha clinicorradiológica, y se puede conseguir un diagnóstico confirmatorio de la presencia de proteína priónica anómala en el líquido cefalorraquídeo pre mortem. Además, la investigación de biomarcadores como el cociente p-tau/t-tau conlleva posibles aplicaciones respecto al diagnóstico precoz y el pronóstico de la enfermedad, y es potencialmente de gran valor para anticipar medidas en la evolución del paciente y su condición, con la posibilidad de cobrar gran importancia en caso de encontrarse opciones terapéuticas. El análisis de series de casos como la que traemos continúa aportando información respecto a las características de una enfermedad poco frecuente y con una cronopatología especial, como es la ECJ.

 

Bibliografía
 


 1. Leemans M. Prion diseases. Anaesth Intensive Care Med 2020; 21: 56-9.

 2. Zerr I, Kallenberg K, Summers DM, Romero C, Taratuto A, Heinemann U, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2009; 132: 2659-68.

 3. Hermann P, Appleby B, Brandel JP, Caughey B, Collins S, Geschwind MD, et al. Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet Neurol 2021; 20: 235-46.

 4. Pascuzzo R, Oxtoby NP, Young AL, Blevins J, Castelli G, Garbarino S, et al. Prion propagation estimated from brain diffusion MRI is subtype dependent in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neuropathol 2020; 140: 169-81.

 5. WHO. Global Surveillance, diagnosis, and therapy of human transmissible spongiform encephalopathies: report of WHO consultation, 2 9-11, 1998, Geneva, Switzerland.

 6. Moreno JA, Halliday M, Molloy C, Radford H, Verity N, Axten JM, et al. Oral treatment targeting the unfolded protein response prevents neurodegeneration and clinical disease in prion-infected mice. Sci Transl Med 2013; 5: 206ra138.

 7. Bizzi A, Pascuzzo R, Blevins J, Grisoli M, Lodi R, Moscatelli MEM, et al. Evaluation of a new criterion for detecting prion disease with diffusion magnetic resonance imaging. JAMA Neurol 2020; 77: 1141-9.

 8. Muayqil T, Gronseth G, Camicioli R. Evidence-based guideline: diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012; 79: 1499-506.

 9. Llorens F, Rübsamen N, Hermann P, Schmitz M, Villar-Piqué A, Goebel S, et al. A prognostic model for overall survival in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Alzheimers Dement 2020; 16: 1438-47.

 10. Ðồng T, Satoh K. The latest research on RT-QuIC assays—A literature review. Pathogens 2021; 10: 1-11.

 

Review of a series of cases of Creutzfeldt-Jakob disease in a tertiary care hospital


Introduction. We analysed a series of patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in our setting.

Aim. The aim of this study is to describe the characteristics of our sample using the new diagnostic tools based on the most recently published criteria.

Material and methods. A descriptive, retrospective study was conducted using a digitalised hospital register. We identified 20 cases of the sporadic type, in the period 2012-2022: eight with a pathological diagnosis and 12 with high probability. The variables sex, age at onset, time of evolution, clinical phenotype, magnetic resonance imaging (MRI) findings, 14.3.3 protein, electroencephalogram (EEG), real-time quaking-induced prion protein conversion (RT-QuIC), autopsy, pathological phenotype and genetic diagnosis were recorded.

Results. Of those affected, 50% were men and 50%, women, with an age at onset of 67 years (30-83) and a mean survival time of eight months (1-11 months). Cognitive impairment was the most frequent onset symptom, followed by gait ataxia. All MRI scans with long time-lapse sequences (FLAIR and DWI) were pathological, and the pattern of diffuse cortical and basal ganglia involvement was the most frequent. Altogether, 55% of the sample had an EEG with characteristic triphasic complexes. Sixty-five per cent were positive for 14.3.3 protein in cerebrospinal fluid. Four RT QuIC studies were carried out (in 2020) and all were positive. In 40% of them a confirmatory autopsy was performed, with the MM/MV1 pattern being the most frequent.

Conclusions. MRI with DWI sequences is a particularly sensitive test for the diagnosis of the disease, although its sensitivity decreases in the early stages. The high specificity and sensitivity of RT-QuIC, together with a characteristic clinical diagnosis and radiological pattern, are proposed as an alternative to the pathological definitive diagnosis.

Key words. Biomarkers. Creutzfeldt-Jakob. Dementia. Neurodegeneration. Prion. RT-QuIC.
 

 

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