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Epidemiología y caracterización molecular de las miopatías genéticas en adultos en una región del sureste de España

P. Ros-Arlanzón, L. Pelegrín-Durá, C. Aledo-Sala, L. Moreno-Navarro, Y. Vaamonde-Esteban, A. Muñoz-Ambit, R. Sánchez-Pérez, C. Díaz-Marín [REV NEUROL 2024;78:239-246] PMID: 38682761 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7809.2024071

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Volumen 78 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 1.339 | Nº de descargas del PDF 57 | Fecha de publicación del artículo 01/05/2024

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Introducción Material y métodos Extracción de los datos Criterios de selección Seguimiento de los pacientes Estudios genéticos Diagnóstico de miopatía genética Cálculo de la prevalencia y análisis estadístico Resultados Discusión Prevalencia global de miopatías genéticas Prevalencia de subgrupos de miopatía genética Tasa de diagnóstico de los estudios genéticos Conclusiones Anexo. Técnicas de diagnóstico molecular.Epidemiology and molecular characterization of adult genetic myopathies in a southeastern region of Spain

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RESUMEN

Introducción Las miopatías genéticas constituyen un conjunto de enfermedades raras que impactan significativamente en la funcionalidad y la calidad de vida del paciente. Un diagnóstico temprano de las miopatías genéticas puede prevenir complicaciones futuras y proporcionar a las familias asesoramiento genético. A pesar del impacto sustancial de las miopatías genéticas en población adulta, la epidemiología global de estos trastornos está inadecuadamente abordada en la bibliografía.

Objetivos Mejorar el entendimiento tanto de la epidemiología como de la genética de estos trastornos en la provincia de Alicante, situada en el sureste de España. Material y métodos. Entre 2020 y 2022, se llevó a cabo un estudio observacional prospectivo en el área de salud Alicante-Hospital General, que incluyó a pacientes de 16 años o más con sospecha de miopatías genéticas. Se recopilaron datos sociodemográficos, clínicos y genéticos. La fecha de referencia para el cálculo de la prevalencia se estableció el 31 de diciembre de 2022. Se utilizaron datos demográficos oficiales del área de salud para establecer la población en riesgo.

Resultados En total, se identificó a 83 pacientes con miopatía genéticamente confirmada, lo que dio lugar a una prevalencia total de 29,59 casos por cada 100.000 habitantes. El rendimiento diagnóstico de las pruebas genéticas moleculares fue del 69,16%. Las miopatías genéticas más frecuentes incluyeron la distrofia miotónica (27,5%), las distrofinopatías (15,7%) y la distrofia facioescapulohumeral (15,7%).

Conclusión La prevalencia de las miopatías genéticas puede variar considerablemente dependiendo de la región geográfica y la población estudiada. El análisis del rendimiento diagnóstico sugiere que los estudios genéticos deberían considerarse útiles en el diagnóstico de las miopatías genéticas. Palabras claveDistrofia muscular Epidemiología España Genética Miopatías Prevalencia CategoriasCalidad, Gestión y Organización Asistencial Nervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO

Introducción

Las miopatías genéticas se clasifican como enfermedades raras debido a su baja prevalencia. En ellas, el tejido muscular se afecta en distintos grados a través de vías moleculares específicas, incluyendo daño estructural directo, desregulación del metabolismo muscular y alteraciones en los canales iónicos [1]. Estas enfermedades pueden manifestarse con síntomas musculares como debilidad, calambres, rigidez, contracturas, dolor y fatiga, pero también pueden afectar a otros sistemas y órganos, como la función cardiovascular, la visión o incluso la cognición [2].

A pesar de su baja prevalencia, las miopatías genéticas imponen colectivamente una carga sustancial de discapacidad y ejercen efectos ampliamente variables en la calidad de vida de los pacientes [3,4]. La incidencia de estas enfermedades varía en diferentes áreas geográficas, lo que subraya la necesidad de determinar la prevalencia local para idear enfoques efectivos de prevención y tratamiento. Un diagnóstico oportuno puede prevenir complicaciones futuras y proporcionar a las familias afectadas adaptaciones ambientales adecuadas y asesoramiento genético. Desde una perspectiva de salud pública, es crucial comprender la prevalencia de los distintos genotipos dentro de la población atendida.

La mayoría de los estudios epidemiológicos sobre miopatías tienden a centrarse en tipos o subtipos específicos de enfermedades musculares, con un número limitado de estudios que abordan las miopatías genéticas como un grupo unificado. La escasez de estudios que exploran la epidemiología global de las miopatías genéticas en adultos es particularmente pronunciada en España.

Estudiar las alteraciones genéticas asociadas con las miopatías genéticas puede proporcionar conocimientos importantes sobre las causas subyacentes de estas enfermedades. Este estudio contribuye a una mejor comprensión de la epidemiología y la genética de estas condiciones en el área sanitaria de Alicante, una región en el sureste de España. Este conocimiento es crucial para desarrollar intervenciones y tratamientos más efectivos para las personas afectadas por miopatías genéticas, así como para mejorar la precisión de los diagnósticos y el asesoramiento genético.

Material y métodos

Es un estudio observacional prospectivo basado en la identificación de pacientes con miopatías genéticas a partir de múltiples fuentes de datos en un área de salud en Alicante (sureste de España). Se realizó un seguimiento prospectivo de estos pacientes desde 2020 hasta 2022. En algunos casos, se llevaron a cabo estudios de segregación genética, identificando nuevos pacientes afectados. Se recopilaron datos demográficos, clínicos y genéticos. Este estudio recibió la aprobación ética del comité de investigación ética del hospital, y todos los procedimientos se adhirieron rigurosamente a los principios descritos en la Declaración de Helsinki de 1975, revisión del año 2000. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para la inclusión antes de participar en el estudio.

Extracción de los datos

Los datos se recopilaron de los registros médicos electrónicos de diferentes registros informatizados dentro del área de salud. En el área de salud bajo investigación, cada habitante de la población posee un registro médico electrónico. También se revisaron los registros de la consulta especializada de enfermedades neuromusculares del departamento de neurología del hospital. Los pacientes de otras áreas de salud fueron excluidos del estudio. Se utilizaron códigos de diagnóstico de la Clasificación internacional de enfermedades, décima revisión (CIE-10), relacionados con trastornos musculares para la identificación de pacientes con miopatías genéticas, facilitada por la capacidad de los registros médicos electrónicos para filtrar diagnósticos específicos de la CIE-10. Se buscaron los siguientes códigos: A36.81, G13.0, G71, G71.0, G71.00, G71.01, G71.02, G71.11, G71.2, G71.20, G71.21, G71.22, G71.220, G71.228, G71.29, G71.3, G72, G72.0, G72.1, G72.2, G72.4, G72.49, G72.8, G72.81, G72.89 y G72.9.

Criterios de selección

Se incluyó en el estudio para una evaluación integral a pacientes de 16 años o más que presentaban los códigos diagnósticos de la CIE-10 especificados anteriormente y que fueron evaluados en la consulta de enfermedades neuromusculares por sospecha de miopatía en el área de salud del Hospital General de Alicante. Los pacientes con un diagnóstico final de miopatía genética se incluyeron en el estudio.

Seguimiento de los pacientes

Los pacientes recibieron seguimiento continuo dentro de la consulta especializada de enfermedades neuromusculares. Esto incluyó la confirmación de un fenotipo consistente y la validación de los datos sociodemográficos del paciente. Además, se revisaron meticulosamente los exámenes complementarios relevantes y, si era necesario, se solicitaron. En ciertos casos, también se investigó a los miembros de la familia y se realizaron estudios de segregación si no se habían realizado previamente.

Estudios genéticos

Los estudios genéticos se llevaron a cabo en laboratorios de genética acreditados dentro del sistema de salud español utilizando procedimientos estándar en muestras de sangre periférica extraídas de los pacientes, con consentimiento informado previo. Se emplearon diferentes técnicas moleculares basadas en la sospecha clínica (Anexo). Se realizaron estudios de segregación familiar en familias de pacientes con variantes de significado incierto probablemente patógenas previamente no descritas, siguiendo los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics [5].

Diagnóstico de miopatía genética

El diagnóstico de las miopatías genéticas se basó en la presencia de un defecto molecular confirmado mediante extracción de sangre o un fenotipo compatible y un pedigrí de defecto genético dentro de la familia. En casos específicos de miopatía mitocondrial, distrofia muscular congénita y deficiencia de calpaína, el diagnóstico se aceptó al observar un fenotipo y un defecto en la biopsia muscular compatibles. Los casos de miopatías genéticas probables se definieron como casos con una sospecha bien fundada basada en el fenotipo y el contexto clínico, sin confirmación genética, como describieron Harris et al [6].

Cálculo de la prevalencia y análisis estadístico

La fecha seleccionada para la estimación de la prevalencia fue el 31 de diciembre de 2022. La población en riesgo comprendía individuos inscritos dentro del departamento de salud del Hospital General de Alicante, que suma un total de 280.535 habitantes en la fecha de cálculo de la prevalencia. El análisis estadístico se realizó empleando el software R versión 4.0.5 a través de la interfaz de usuario RStudio versión 1.4. Las variables cualitativas se describieron mediante su distribución de frecuencias y se expresaron en porcentajes. Las variables cuantitativas que siguieron una distribución normal (test de Shapiro) se describieron según la media y la desviación estándar. Dichos resultados se expresaron como media ± desviación estándar. Se realizó una estimación inferencial por intervalos de confianza de las prevalencias basada en la población del departamento de salud general de Alicante y se expresó el resultado acompañado del intervalo de confianza al 95% (IC al 95%).

Resultados

Nuestra estrategia de búsqueda mostró 383 casos potenciales después de eliminar duplicados. De éstos, 145 casos cumplieron con los criterios de elegibilidad. Las evaluaciones exhaustivas subsiguientes realizadas durante múltiples visitas en la consulta de enfermedades neuromusculares llevaron a la identificación de 83 casos con miopatías genéticas confirmadas genéticamente. De éstos, 75 casos se identificaron a través de estudios genéticos, mientras que ocho se revelaron mediante biopsia muscular o detección de alteraciones en el ADN mitocondrial. Los pacientes restantes se categorizaron de la siguiente manera: cuatro pacientes habían fallecido antes de la fecha de cálculo de la prevalencia, cinco pacientes recibieron diagnósticos diferentes a miopatía, a 15 pacientes se les diagnosticó miopatía derivada de factores no genéticos, y 37 casos exhibieron un fenotipo y una historia clínica indicativos de miopatía genética, pero carecían de validación genética.

La edad media de los 83 casos confirmados en el momento del estudio fue de 49,7 años (desviación estándar = 16,9; rango: 17-82), con una ligera preferencia masculina del 54,2%. La prevalencia global de miopatías genéticas confirmadas genéticamente dentro del área de salud fue de 29,59 casos por cada 100.000 habitantes (IC al 95%: 23,71-36,87). Un desglose de la prevalencia a través de grupos y subgrupos, además de otros datos sociodemográficos, se presenta en la tabla I. Teniendo en cuenta tanto los casos confirmados genéticamente como los posibles casos de miopatías genéticas que carecían de confirmación genética en el momento del estudio, la prevalencia total estimada fue de 42,78 casos por cada 100.000 habitantes (IC al 95%: 35,61-51,34).

Tabla I. Demografía y prevalencia de las miopatías genéticas en el departamento de salud de Alicante.
	n (%)	Hombres:mujeres	Edad media (DE)	Prevalencia^a	IC al 95%
Total	83 (100%)	45:38	49,70 (16,9)	29,59	23,71-36,87
Distrofias musculares	72 (86,7%)	38:34	47 (16,99)	23,88	20,22-32,51
DM-1	22 (26,5%)	12:10	42,33 (12,69)	7,84	5,03-12,09
Distrofinopatías	13 (15,7%)	9:4	36,31 (16,32)	4,63	2,58-8,15
Duchenne	8 (9,6%)	8:0	29 (10,99)	2,85	1,33-5,86
Becker	2 (2,4%)	1:1	51,50 (23,33)	0,71	0,12-2,88
Portadora sintomática	3 (3,61%)	0:3	52,33 (3,78)	1,07	0,28-3,41
DFEH	13 (15,7%)	6:7	51,67 (17,46)	4,63	2,58-8,15
DFEH 1	10 (12,04%)	4:6	53,78 (18,12)	3,2	1,57-6,33
DFEH 2	3 (3,61%)	2:1	45,33 (16,86)	1,07	0,28-3,41
DMOF	8 (9,6%)	5:3	61,62 (13,88)	2,85	1,33-5,86
LGMD	7 (8,4%)	3:4	50,14 (16,65)	2,5	1,09-5,39
LGMD 1B	2 (2,4%)	1:1	39 (18,38)	0,71	0,12-2,88
LGMD 2A	1 (1,2%)	0:1	53	0,35	0,02-2,32
LGMD 2J	3 (3,6%)	1:2	48 (13,89)	1,07	0,28-3,41
LGMD 2L	1 (1,2%)	1:0	76	0,35	0,02-2,32
DMC	4 (4,8%)	0:5	58,75 (14,22)	1,43	0,46-3,92
Central core	1 (1,2%)	0:1	68	0,35	0,02-2,32
Centronuclear	1 (1,2%)	0:1	61	0,35	0,02-2,32
Minicore	1 (1,2%)	0:1	68	0,35	0,02-2,32
DMCU	1 (1,2%)	0:1	38	0,35	0,02-2,32
DMED	2 (2,4%)	1:1	44,50 (33,23)	0,71	0,12-2,88
DM-2	1 (1,2%)	1:0	62	0,35	0,02-2,32
MFM3	1 (1,2%)	1:0	64	0,35	0,02-2,32
MFM5	1 (1,2%)	1:0	51	0,35	0,02-2,32
Mitocondrial	7 (8,4%)	4:3	54,67 (19,78)	2,49	1,09-5,39
Déficit del complejo III	2 (2,4%)	1:1	68,5 (7,78)	0,71	0,12-2,88
Déficit de FDH	1 (1,2%)	0:1	44	0,35	0,02-2,32
Mutación de ADNn	1 (1,2%)	0:1	75	0,35	0,02-2,32
Deleción de ADNm	1 (1,2%)	1:0	70	0,35	0,02-2,32
Otras	2 (2,4%)	2:0	36 (16,97)	0,71	0,12-2,88
EDG	2 (2,4%)	2:0	56,5 (21,9)	0,71	0,12-2,88
Pompe	1 (1,2%)	1:0	72	0,35	0,02-2,32
McArdle	1 (1,2%)	1:0	41	0,35	0,02-2,32
Canalopatías	2 (2,4%)	1:1	37,50 (12,02)	0,71	0,12-2,88
CACNA1S	1 (1,2%)	1:0	46	0,35	0,02-2,32
CLCN1	1 (1,2%)	0:1	29	0,35	0,02-2,32
CACNA1S: calcium voltage-gated channel subunit alpha1 S; CLCN1: chloride voltage-gated channel 1; DE: desviación estándar; DFEH: distrofia facioescapulohumeral; DM-1: distrofia miotónica de tipo 1; DM-2 distrofia miotónica de tipo 2; DMC: distrofia muscular congénita; DMCU: distrofia muscular congénita de Ulrich; DMED: distrofia muscular de Emery-Dreifuss; DMOF: distrofia muscular oculofaríngea; EDG: enfermedad por depósito de glucógeno; FDH : hormona foliculoestimulante; IC al 95%: intervalo de confianza al 95% del cálculo de la prevalencia; LGMD: distrofia de cinturas; MFM3: miopatía miofibrilar de tipo 3; MFM5: miopatía miofibrilar de tipo 5. ^aCasos por cada 100.000 habitantes.

Las evaluaciones diagnósticas moleculares se llevaron a cabo en 112 pacientes, y 75 de ellos recibiendo un diagnóstico genético confirmado, lo que dio lugar a una tasa de éxito diagnóstico del 66,96%. La tabla II muestra todas las alteraciones genéticas identificadas en los pacientes con miopatías genéticas. Notablemente, tres de estas anomalías moleculares no habían sido notificadas anteriormente y se categorizaron como variantes de significado incierto según los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics [5]. Sin embargo, la alineación del fenotipo clínico, las predicciones de la función molecular in silico y los resultados de los estudios de segregación mostraron una fuerte correlación entre la condición patológica y la alteración genética.

Tabla II. Defectos moleculares encontrados en los pacientes con miopatías genéticas.
	Gen	Tipo de mutación	Variante	Posición	Cigosis	n
DM-1	DMPK	Expansión CTG			Het	22
Distrofinopatías	DMD				Het	13
		Deleción	–	–		10
				Exones 1 a 5		1
				Exones 3 a 7		1
				Exón 45		1
				Exones 47 y 48		2
				Exón 48		2
				Exón 53		2
				Exón 59		1
		Duplicación		Exones 21 a 62		1
		Nonsense	–	–		2
			c.5530C>T	Exón 39		1
			c.4084C>T	Exón 30		1
DFEH 1	DUX	Deleción Chr.4		región D4Z4	Het	10
DFEH 2	SMCHD1		–	–	Het	3
		SNV	c.3802-2A>G			1
		Deleción	c.1131+1delG			2
DMOF	PAPBN1	Expansión GCN			Het	8
LGMD						6
LGMD 1B	LMNA	SNV	c.1130G>A		Het	2
LGMD 2J	TTN	SNV	c.21088C>T	–	Het	3
LGMD 2L	ANO5	Inserción	c.1622_1623insA	–	Hom	1
DMC						3
DMCU	COL6A2	SNV	c.801+2T>C		Het	1
Centronuclear	BIN1	SNV	c.700C>T		Hom	1
Central core	RYR1	SNV	c.6207A>G		Het	1
DMED	SYNE2	SNV	c.14518T>C		Het	2
DM-2	CNPB	Expansión CCTG			Het	1
MFM3	MYOT	SNV	c.179C>T		Het	1
MFM5	FLNC	SNV	c.755C>T		Het	1
Mitocondrial	TWNK	SNV	c.1106C>T	Exón 1	Het	1
EDG						2
Pompe	GAA	–	–	–	–	1
McArdle	PYGM	SNV	c.148C>G		Hom	1
Canalopatías						2
	CLCN1	SNV	c.712A>T		Het	1
	CACNA1S	SNV	c.1583G>A		Het	1
DFEH: distrofia facioescapulohumeral; DM-1: distrofia miotónica de tipo 1; DM-2 distrofia miotónica de tipo 2; DMC: distrofia muscular congénita; DMCU: distrofia muscular congénita de Ulrich; DMED: distrofia muscular de Emery-Dreifuss; DMOF: distrofia muscular oculofaríngea; EDG: enfermedad por depósito de glucógeno; Het: heterocigosis; Hom: homocigosis; LGMD: distrofia de cinturas; MFM3: miopatía miofibrilar de tipo 3; MFM5: miopatía miofibrilar de tipo 5; SNV: variante de un solo nucleótido.

Discusión

Prevalencia global de miopatías genéticas

El área de estudio mostró una prevalencia de miopatías genéticas de 29,59 casos por cada 100.000 habitantes en la fecha seleccionada. En España, otro estudio que investigaba la prevalencia de miopatías genéticas, realizado en Navarra (una región norteña), reveló una prevalencia de 59 por cada 100.000 habitantes [7].

En comparación con otras áreas europeas, la prevalencia informada en nuestro estudio es similar a la cifra calculada en un estudio del norte de Inglaterra, que identificó una prevalencia de 37 casos por cada 100.000 habitantes [8]. En contraste, diverge de la prevalencia señalada en otro estudio realizado en el norte de Noruega, donde la prevalencia de miopatías genéticas alcanzó 67,7 (IC al 95%: 60,8-75,4) [8]. A nivel global, un estudio realizado en Nueva Zelanda identificó una prevalencia de 22,7, similar a nuestros hallazgos [9].

Sólo un número limitado de estudios evalúa la prevalencia en diversas regiones geográficas a nivel mundial. En una revisión sistemática integral que amalgamó la prevalencia de distrofias musculares a escala global, se observó una prevalencia combinada de 16,14 casos por cada 100.000 habitantes (IC al 95%: 11,21-23,23) [10].

Prevalencia de subgrupos de miopatía genética

En cuanto a las prevalencias estimadas dentro de los distintos subgrupos, no se observan desviaciones significativas en comparación con las notificadas en diversos metaanálisis. En nuestro estudio, la prevalencia estimada de distrofinopatías fue de 4,63 casos por cada 100.000 habitantes, alineándose con el rango elucidado en una revisión sistemática enfocada en la prevalencia mundial de la distrofia muscular de Duchenne, que informó de una prevalencia de 7,1 casos por cada 100.000 habitantes [11]. Un patrón similar emerge con la prevalencia estimada de miopatías congénitas, que se determinó en 1,43 (IC al 95%: 0,46-3,92), muy similar a la cifra derivada de un metaanálisis que abarca la prevalencia global de miopatías congénitas, en el que se notificó una prevalencia de 1,62 (IC al 95%: 1,13-2,11) [12].

Las investigaciones epidemiológicas en España se adentran principalmente en la prevalencia y/o incidencia de tipos específicos de miopatías genéticas. Un tipo particularmente estudiado es la distrofia miotónica de tipo 1. En varias regiones, los datos notificados incluyen una incidencia de 20,61 casos por millón de personas-año en Aragón, una prevalencia de 26,5 por cada 100.000 habitantes en Guipúzcoa y una prevalencia de 10,8/100.000 habitantes en Mallorca [13-15]. En contraste, nuestro estudio revela una prevalencia de 7,84 casos de distrofia miotónica de tipo 1 por cada 100.000 habitantes (IC al 95%: 5,03-12,09). Aunque el número de casos es relativamente modesto y las variaciones observadas podrían atribuirse a consideraciones metodológicas, nuestra investigación sugiere una mayor prevalencia de miopatías genéticas en el norte de España en comparación con las regiones del sur.

Tasa de diagnóstico de los estudios genéticos

La tasa de diagnóstico de los estudios genéticos en miopatías muestra una amplia variabilidad, que va del 16 al 65%, dependiendo de la cohorte y el enfoque utilizado [16-20]. Respecto al diagnóstico molecular, nuestro estudio identificó el diagnóstico genético para 75 de los 112 pacientes examinados, lo que constituye un rendimiento diagnóstico del 66,96%. Este resultado se asemeja al 64% notificado en un estudio de un centro de referencia en Alemania [21]. Estos resultados subrayan el papel fundamental de las pruebas genéticas en el diagnóstico de pacientes con miopatías genéticas.

Conclusiones

La prevalencia de las miopatías genéticas muestra una notable variabilidad dependiendo de la ubicación geográfica y la población investigada. En el área de salud de Alicante, la prevalencia observada se alinea estrechamente con las cifras notificadas a nivel mundial. Nuestro análisis del rendimiento diagnóstico subraya la importancia de los estudios genéticos como una herramienta diagnóstica valiosa en el ámbito de las miopatías genéticas. Resulta crucial ampliar la investigación epidemiológica de estos trastornos, enfatizando la importancia de facilitar el acceso a registros especializados basados en la población atendida.

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↵ 20. Invernizzi F, Izzo R, Colangelo I, Legati A, Zanetti N, Garavaglia B, et al. NGS-based genetic analysis in a cohort of Italian patients with suspected inherited myopathies and/or hyperCKemia. Genes 2023; 14: 1393.

↵ 21. Vill K, Blaschek A, Gläser D, Kuhn M, Haack T, Alhaddad B, et al. Early-Onset myopathies: clinical findings, prevalence of subgroups and diagnostic approach in a single neuromuscular referral center in Germany. J Neuromuscul Dis 2017; 4: 315-25.

↵ Anexo. Técnicas de diagnóstico molecular.

Las técnicas de diagnóstico molecular se solicitaron dentro de la práctica clínica habitual según las consideraciones del facultativo responsable. Las muestras de sangre se extrajeron de los pacientes siguiendo los procedimientos estándar de extracción de muestras de sangre periférica, se enviaron a centros de referencia y se realizaron los estudios pertinentes en cada caso por dichos centros. Se realizaron diferentes técnicas de secuenciación:

Técnicas de secuenciación de tipo secuenciación de nueva generación (NGS) mediante diferentes plataformas de NGS (principalmente basadas en Illumina HiSeq^®) para identificación de genes o variantes concretas por grupos o paneles de genes específicos relacionados con enfermedades neuromusculares o con miopatías musculares de origen genético (Tabla anexo).
Técnicas de secuenciación directa de tipo Sanger en estudios de segregación familiar destinados a encontrar la variante de interés o en casos dirigidos a las variantes de interés más habituales de un gen concreto y para confirmación de las variantes patógenas o de interés detectadas en las técnicas de NGS.

Tabla anexo. Paneles genéticos de interés en enfermedades neuromusculares.

Panel de enfermedades neuromusculares empleado

ABHD5, ACADL, ACADM, ACADS, ACADVL, ACE, ACTA1, ACTN3, AGK, AGL, AGRN, ALDOA, ALG2, ALG13, ALG14, AMPD1, ANO5, ATP2A1, B3GALNT2, B3GNT1, BAG3, BIN1, C10ORF2, CAPN3, CAV3, CCDC78, CFL2, CHAT, CHKB, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, CLCN1, CNBP, CNTN1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL9A2, COL9A3, COL12A1, COL13A1, COLQ, COMP, COX15, CPT1B, CPT2, CRYAB, DAG1, DES, DMD, DNAJB6, DNM2, DOK7, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM2, DPM3, DYSF, EMD, ENO3, ETFA, ETFB, ETFDH, FAM111B, FHL1, FKBP14, FKRP, FKTN, FLNC, GAA, GBE1, GFPT1, GMPPB, GNE, GYG1, GYS1, HADHA, HADHB, HNRNPDL, HNRPDL, IGHMBP2, ISCU, ISPD, ITGA7, KBTBD13, KCNJ2, KLHL9, KLHL40, KLHL41, LAMA2, LAMB2, LAMP2, LARGE, LDB3, LDHA, LIMS2, LMNA, LPIN1, LRP4, MATR3, MEGF10, MSTN, MTM1, MTMR14, MTTP, MUSK, MYBPC3, MYF6, MYH2, MYH3, MYH7, MYH14, MYOT, NEB, OPA1, ORAI1, PABPN1, PFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PHKA1, PHKB, PLEC, PNPLA2, POGLUT1, POLG, POLG2, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, PPARGC1A, PREPL, PRKAG2, PTPLA, PTRF, PYGM, RAPSN, RRM2B, RYR1, SCN4A, SEPN1, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, SIL1, SLC22A5, SLC25A4, SLC25A20, SLC52A3, SMCHD1, SNAP25, STAC3, STIM1, STIM2, SUCLA2, SYNE1, SYNE2, SYT2, TARDBP, TAZ, TCAP, TIA1, TK2, TMEM5, TMEM43, TNNI2, TNNT1, TNNT3, TNPO3, TOR1AIP1, TPM2, TPM3, TRAPPC11, TRIM32, TTN, UBA1, VAPB, VCP, VMA21 y YARS2

Panel de genes de ADNn relacionados con el mantenimiento del ADNmt implicados en enfermedades mitocondriales

DGUORK, MNF2, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RRM2B, SLC25A4 (ANT1), SUCLA2, SUCLG1, TK2, TWINKLE (C10orf2) y TYMP

También se realizaron estudios de cribado de variaciones del número de copias en algunos casos. Para ello se realizaron análisis basados en la profundidad de la lectura, la comparación de las muestras analizadas frente a las muestras de referencia y la llamada de variantes de número de copias, la anotación de variables candidatas, la selección de genes de interés clínico y la evaluación de las variaciones del número de copias en los genes seleccionados.

Se realizaron otros estudios de diagnóstico molecular de manera dirigida para la detección de defectos genéticos concretos:

Cribado de deleciones del gen de la distrofina mediante amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples para detectar el número de copias de todos los exones del gen de la distrofina, causante de distrofinopatías de tipo distrofia muscular de Duchenne y de Becker.
Tamaño de la expansión de la secuencia de trinucleótidos CTG en la región 3’ del gen DMPK mediante reacción en cadena de la polimerasa con cebado repetido y análisis de la longitud de los fragmentos. La expansión de (CTG)n repeticiones es responsable de la distrofia miotónica de tipo I o enfermedad de Steinert.
Para la detección de la pérdida de copias de D4Z4 en la región próxima al telómero del cromosoma 4, responsable de la distrofia facioescapulohumeral de tipo 1, se empleó una sonda específica, previa digestión enzimática del ADN y posterior análisis de la longitud del fragmento. Una longitud inferior a 38 kb se consideró patológica, aunque en los casos con longitud entre 34 y 38 kb se realizó búsqueda del haplotipo 4QA161, condición necesaria para el desarrollo de la enfermedad. En algunas situaciones se analizó la longitud de la región D4Z4 mediante inmunotransferencia de Southern.

Epidemiology and molecular characterization of adult genetic myopathies in a southeastern region of Spain

Introduction. Genetic myopathies constitute a collection of rare diseases that significantly impact patient functionality and quality of life. Early diagnosis of genetic myopathies can prevent future complications and provide families with genetic counselling. Despite the substantial impact of genetic myopathies on the adult population, the global epidemiology of these disorders is inadequately addressed in the literature.

Aims. To enhance understanding of both the epidemiology and genetics of these disorders within the province of Alicante, situated in southeastern Spain.

Material and methods. Between 2020 and 2022, a prospective observational study was conducted at the Alicante Health Area-General Hospital, enrolling patients aged 16 years or older with suspected genetic myopathies. Sociodemographic, clinical, and genetic data were collected. The reference date for prevalence calculation was established as December 31, 2022. Official demographic data of the health area were used to set the population at risk.

Results. In total, 83 patients were identified with confirmed genetically related myopathy, resulting in an overall prevalence of 29.59 cases per 100,000 inhabitants. The diagnostic yield for molecular genetic testing was found to be 69.16%. The most prevalent genetic myopathies identified included myotonic dystrophy (27.5%), dystrophinopathies (15.7%), and facioscapulohumeral dystrophy (15.7%).

Conclusion. The prevalence of GMs can vary considerably depending on the geographical region and the studied population. The analysis of diagnostic yield suggests that genetic studies should be considered useful in the diagnosis of genetic myopathies.

Key words. Epidemiology. Genetics. Muscular dystrophies. Myopathies. Prevalence. Spain.

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