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Epilepsia y errores congénitos del metabolismo

S. Moya-López, A. Ruiz-Colodrero, J. Sainz-García, M.V. Fariña-Jara, M.C. García-Jiménez, E. Castejón-Ponce, J. López-Pisón, R. Pérez-Delgado [REV NEUROL 2024;79:129-135] PMID: 39207127 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7905.2024088

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Volumen 79 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 2.961 | Nº de descargas del PDF 157 | Fecha de publicación del artículo 01/09/2024

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Introducción Objetivo Material y métodos Resultados Discusión Conclusiones Epilepsy and inborn errors of metabolism

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RESUMEN

Introducción La epilepsia es una manifestación común en los errores congénitos del metabolismo, con gravedad y respuesta al tratamiento variables.

Objetivo Determinar su incidencia y características en enfermedades metabólicas. Material y métodos. Se trata de una revisión retrospectiva de bases de datos de neuropediatría y metabolismo. Los datos recogidos son tipo de crisis, edad de inicio y refractariedad.

Resultados Dos casos de tres (66%) con defecto del cofactor del molibdeno y encefalopatía epiléptica neonatal; tres epilepsias sensibles a las vitaminas: déficit de piridoxamina sulfato oxidasa, déficit de antiquitina y de biotinidasa, de comienzo precoz y buen control de crisis con biotina; una homocistinuria, con inicio tardío y politerapia; una enfermedad de Menkes de difícil control; dos déficits de GLUT-1 con ausencias y descargas generalizadas en el electroencefalograma; cinco (33%) peroxisomales en monoterapia, salvo una sospecha de déficit de biogenia de peroxisomas; 13 (34%) lisosomales; un trastorno de la glucosilación, con espasmos infantiles y refractario; siete (8,5%) aminoacidopatías/acidurias orgánicas, uno con espasmos infantiles (acidemia propiónica), tres con hiperglicinemias no cetósicas con encefalopatía epiléptica neonatal, uno con monoterapia (leucinosis) y dos (3,3%) con hiperfenilalaninemias no cribadas; y cinco (20%) mitocondriales, la mayoría con déficit de la fosforilación oxidativa.

Conclusiones El diagnóstico de epilepsia metabólica precisa un alto índice de sospecha en enfermedades no cribadas. La semiología de las crisis y los datos en el electroencefalograma no son característicos, pero algunos datos clínicos, como el inicio precoz y la refractariedad, de neuroimagen y ciertos marcadores bioquímicos pueden orientar. Aunque los estudios genéticos son cada vez más rentables en la epilepsia, debemos seguir buscando biomarcadores más precoces y probar ensayos terapéuticos dirigidos.

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Palabras claveConvulsiones Epilepsia Errores congénitos del metabolismo Fármacos anticrisis epilépticas Niños Trastornos metabólicos CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

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Introducción

A pesar de ser causa infrecuente de epilepsia, en los errores innatos del metabolismo la epilepsia y las manifestaciones neurológicas son frecuentes [1]. El tipo de epilepsia puede variar desde grave encefalopatía epiléptica refractaria de inicio muy precoz, con una sintomatología clínica predominante, hasta una epilepsia en el contexto de un trastorno del neurodesarrollo de fácil control terapéutico. Se usa el término de epilepsia metabólica para referirse a las epilepsias cuya causa última es una variante patógena que provoca deficiencias enzimáticas y un fallo en una vía metabólica concreta a nivel cerebral [2,3]. Algunas de ellas van a tener un tratamiento específico al ser refractarias al tratamiento convencional con fármacos anticrisis epilépticas (FACE), por lo que es fundamental disponer de protocolos dirigidos a descartar causas potencialmente tratables [4].

No existen características clínicas o alteraciones electroencefalográficas específicas que sugieran una causa metabólica [2,3]; diferentes errores innatos del metabolismo pueden causar un mismo síndrome epiléptico en función de la semiología clínica y el electroendefalograma. La forma de presentación va a depender de la edad y el momento del neurodesarrollo más que de la causa subyacente. En el cerebro inmaduro del neonato, los sistemas excitatorios mediados por glutamato predominan sobre los inhibitorios gabérgicos, y contribuyen, por ello, a favorecer un entorno potencialmente epileptógeno con bajo umbral convulsivo. La sospecha precoz se debe basar en indicios clínicos y de laboratorio (clásicamente se han asociado más las crisis mioclónicas y los espasmos tónicos de inicio precoz), aunque la enorme variabilidad de presentación las hace difícilmente clasificables [3,5-7].

Las funciones del metabolismo cerebral que se pueden ver interferidas incluyen: utilización de sustratos energéticos, neurotransmisión, acoplamiento celular y alteraciones en el flujo cerebral o en la barrera hematoencefálica. El mecanismo de acción puede ser el acúmulo de sustratos que resultan neurotóxicos y que se puede ver precipitado por procesos intercurrentes. Otros errores innatos del metabolismo se asocian con anomalías en el desarrollo cortical, entre otros.

Debemos sospechar errores innatos del metabolismo ante un niño con epilepsia si hay antecedentes familiares, consanguinidad, afectación de otros órganos o sistemas, o fenotipo peculiar con rasgos dismórficos. Es raro que sólo haya epilepsia sin otra sintomatología, neurológica o extraneurológica. En el neonato puede haber un período libre de síntomas tras el nacimiento, encefalopatía rápidamente progresiva, hipo, olor anormal de fluidos corporales y alteraciones bioquímicas (hipoglucemia, hiperlactacidemia y acidosis metabólica persistente).

Gracias a los avances en los estudios genéticos de secuenciación masiva, el diagnóstico es más sencillo y puede no requerir procedimientos tan invasivos como en el pasado.

Objetivo

El objetivo de este trabajo fue conocer la incidencia de la epilepsia y sus características por patologías en nuestra casuística de pacientes afectos de enfermedades del metabolismo.

Material y métodos

Se realizó una revisión de las bases de datos de neuropediatría y metabolismo e historias clínicas con carácter retrospectivo. Se han buscado variables como tipo de crisis, edad de inicio y refractariedad o difícil control (empleo de dos o más fármacos). No se han tenido en cuenta las crisis sintomáticas agudas en el contexto de una encefalopatía aguda por descompensación metabólica.

Se han revisado las historias clínicas de los pacientes afectos de grupos de enfermedades asociadas a epilepsia y sintomatología neurológica, con un total de 190 historias. No se revisaron las historias de pacientes con patologías sin asociación con epilepsia o trastornos del neurodesarrollo.

Resultados

Los pacientes afectos de epilepsia por patologías son (se han representado algunos grupos de enfermedades en la tabla):

Defecto del cofactor del molibdeno: dos casos de tres (66%) con encefalopatía epiléptica de inicio neonatal, ambos refractarios al tratamiento, uno fallecido y otro caso en tratamiento con dextrometorfano y FACE.
Epilepsias sensibles a vitaminas: tres casos en total, uno dependiente de la piridoxina (inicio neonatal), uno sensible al piridoxal fosfato (inicio neonatal) y uno de defecto de biotinidasa, de comienzo precoz a los 2 meses y libre de crisis con biotina. Los tres comenzaron en forma de encefalopatía epiléptica con electroendefalogramas muy alterados.
Homocistinuria: un caso de 13 (7,6%) con defecto de cobalamina C de inicio tardío, actualmente con politerapia.
Enfermedad de Menkes: un caso de epilepsia refractaria e inicio precoz.
Déficit de GLUT-1: dos casos (hermanos) con ausencias y descargas generalizadas en el electroendefalograma y libres de crisis con dieta cetógena.
Enfermedades peroxisomales: cuatro casos de 14 (28,5%), todos tratados con monoterapia salvo un caso de sospecha de déficit de biogenia de peroxisomas, más refractario. Los tres casos restantes fueron con adrenoleucodistrofia ligada a X. Todos los casos que se han codificado como peroxisomales tienen un perfil alterado de los ácidos grasos y clínica compatible. Las adrenoleucodistrofias ligadas a X (11 de los 14 casos) fueron confirmadas mediante estudio genético, y varios son familiares de casos diagnosticados previamente.
Enfermedades lisosomales: 13 casos de 30 de epilepsia (43%). Presentan una edad de inicio variable. Del total de casos de enfermedades lisosomales, 10 corresponden a mucopolisacaridosis, de los cuales el 40% estuvieron afectos de epilepsia. En siete casos consta monoterapia. Las más refractarias fueron una ceroidolipofuscinosis neuronal de tipo 2 infantil tardía y una leucodistrofia metacromática. Todas las lisosomales que han cursado con epilepsia importante tienen trastorno del neurodesarrollo con alta morbimortalidad.
Trastornos de glucosilación de las proteínas: un paciente de seis (16%) afecto de epilepsia, con gran refractariedad e inicio con espasmos infantiles (trastorno congénito de la glucosilación Ia).
Aminoacidopatías/acidurias orgánicas: siete casos de 82 (8,5%); uno con espasmos infantiles (acidemia propiónica), tres con hiperglicinemias no cetósicas que comenzaron como encefalopatía epiléptica neonatal, otro de fácil control en monoterapia (leucinosis) y dos de 62 con hiperfenilalaninemias, ambos fenilcetonurias clásicas no detectadas por cribado.
Enfermedades mitocondriales: cinco de 25 (20%) con enfermedades mitocondriales confirmadas genéticamente (la mayoría, déficit de fosforilación oxidativa), 14 de las 40 codificadas como enfermedad mitocondrial desde 1990 (35%). Se han desestimado los casos más antiguos por dificultad para obtener los datos o falta de confirmación diagnóstica, ya que, a pesar de disponer de biopsia muscular, en algunos es difícil diferenciar el déficit enzimático primario del secundario. Los cinco casos son: uno con MERRF, semiológicamente epilepsia de ausencias que ha precisado terapia combinada con varios FACE; y los otros cuatro casos son déficits de la cadena respiratoria mitocondrial, en los complejos I y IV, y dos casos en el complejo V, un caso con deficiencia de la fosforilación oxidativa 49. Las edades de inicio de la epilepsia fueron de los 6 a los 9 años.

Tabla. Semiología tipo de epilepsia, según enfermedad metabólica.
1. Defecto de cofactor de molibdeno/déficit de sulfito oxidasa	Tipo de epilepsia	Edad de inicio de la epilepsia	EEG	Tratamiento
	Encefalopatía epiléptica y del desarrollo precoz	NN	Patrón de supresión, con numerosos períodos de aplanamiento	Refractaria, fallecimiento
	Encefalopatía epiléptica y del desarrollo precoz	NN	Actividad de fondo intensamente deprimida, con muy baja amplitud del trazado y brotes de actividad	Dextrometorfano, FACE
	No epilepsia Estudio por hipotonía Perfil bioquímico y genético compatible	9 meses	Normal	No
2. Epilepsias sensibles a las vitaminas	Tipo de epilepsia, diagnóstico y prueba diagnóstica	Edad de inicio de la epilepsia	EEG	Tratamiento
	Encefalopatía epiléptica y del desarrollo precoz Deficiencia de piridoxamina sulfato oxidasa Ácidos orgánicos en la orina	NN	Grave depresión de la actividad de fondo de grafoelementos de morfología epileptógena	Fosfato de piridoxal (+FACE)
	Encefalopatía epiléptica y del desarrollo precoz Epilepsia dependiente de la piridoxina (estudio genético)	NN	Registro muy patológico con una actividad deprimida y con una actividad epileptiforme muy expresiva	Piridoxina Arginina Restricción de lisina (+FACE)
	Encefalopatía epiléptica y del desarrollo precoz Déficit de biotinidasa (ácidos orgánicos en la orina, actividad enzimática y estudio genético)	2 meses	Salva-supresión	Biotina (libre de crisis, no FACE)
3. Aminoacidopatías/ acidurias orgánicas	Diagnóstico	Edad en el diagnóstico de EIM	Epilepsia	Tratamiento-refractariedad
	Hiperfenilalaninemias (60 casos)	NN (cribado), excepto cinco casos	Dos casos con estudio de retraso psicomotor y crisis epilépticas (de los cinco no detectados por cribado)	Dietético Sapropterina FACE - No
	Patología Aminoácidos ramificados Acidurias orgánicas (15 casos)	NN	Un caso de West (academia propiónica) Un caso de fácil control (MUSD)	Dietético Cofactores FACE - No
	Alteraciones de la lisina: Aciduria glutárica (tres casos) Lisinuria (un caso)	1 NN; el resto, crisis encefalopáticas	Aciduria glutárica: sin epilepsia (sí trastornos del movimiento) Lisinuria: una crisis no sintomática aguda aislada	Dietético Carnitina - No
	Hiperglicinemia no cetósica (tres casos)	NN	Encefalopatía epiléptica precoz	FACE Dextrometorfano Benzoato sódico (un fallecido y dos con muchas secuelas) - Sí
4. Lisosomales	Diagnóstico principal/tipo de crisis	Edad de inicio de la epilepsia	EEG	Tratamiento/evolución
	Ceroidolipofuscinosis neuronal de tipo 2 Mioclónicas/espasmos tardíos	7 años	Anomalías focales y descargas P-0 gen	Refractaria Regresión en neurodesarrollo
	Enfermedad de Tay-Sachs (actividad de la hexosaminidasa baja, Mutación en HEXA en homocigosis)	11 meses		Monoterapia Fallecimiento precoz
	Enfermedad de Krabbe (galactocerebrosidasa no detectable) Crisis con disautonomía	3 meses		Monoterapia Fallecida precozmente
	Leucodistrofia metacromática (cuatro casos) (deficiencia de arilsulfatasa A).	2, 2 y 3 años (tres casos en la misma familia)		Dos casos con al menos combinación de dos FACE
	Mucopolisacaridosis IIIA (3 casos) Crisis gelásticas y mioclonías	3, 7 y 8 años		Un caso con dos FACE; el resto con monoterapia
	Mucopolisacaridosis II			Monoterapia
5. Mitocondriales	Diagnóstico	Tipo de epilepsia	Edad de inicio	Evolución
	MERRF	Epilepsia ausencias	6 años	Terapia combinada con varios FACE
	Déficit del complejo I y IV	Una crisis no sintomática aguda	9 años
	Deficiencia del complejo V	Crisis diarias cortas		Ha precisado combinar FACE
	Deficiencia de la fosforilación oxidativa 49		9 años	Sin crisis ni tratamiento desde 2011
	Deficiencia de complejo V			Varios FACE combinados
EEG: electroencefalograma; EIM: errores innatos del metabolismo; FACE: fármacos anticrisis epilépticas; MERRF: epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas; MUSD: enfermedad de la orina en jarabe de arce; NN: neonatal.

No se ha encontrado asociación con epilepsia en los casos afectos de aciduria glutárica y alteraciones en el metabolismo de la lisina, trastornos del ciclo de la urea, galactosemia y defectos de folato cerebral.

Discusión

La Liga Internacional contra la Epilepsia reconoce las siguientes epilepsias metabólicas en su clasificación etiológica:

Dependencia de piridoxina/deficiencia de fosfato de piridoxal.
Deficiencia de biotinidasa/holocarboxilasa.
Convulsiones que responden al ácido folínico.
Deficiencia de folato cerebral.
Déficit de transportador de glucosa cerebral: GLUT-1.
Trastornos por deficiencia de creatina.
Trastornos mitocondriales y peroxisomales.
Otros trastornos que se pueden presentar con crisis como manifestación predominante: hiperglicinemia no cetósica, déficit de cofactor de molibdeno, acidemias orgánicas, enfermedad de Menkes y algunas enfermedades lisosomales.

Algunas de estas enfermedades van a disponer de un tratamiento específico y no van a responder al tratamiento farmacológico convencional para la epilepsia.

Es importante disponer de protocolos clínicos que incluyan los exámenes de laboratorio necesarios para descartar enfermedades tratables que cursan con epilepsia, especialmente las refractarias a los tratamientos convencionales con FACE y con sintomatología grave y precoz.

Ejemplos de estas enfermedades con tratamiento específico y eficaz son las epilepsias sensibles a las vitaminas y el déficit de transportador de glucosa cerebral.

Destacamos el caso de la deficiencia de biotinidasa de nuestra serie, que quedó libre de crisis con biotina, aunque persistió la afectación auditiva adquirida y el trastorno del neurodesarrollo. Destacamos también el caso afecto de epilepsia dependiente de la piridoxina, que recibió tratamiento con un cóctel vitamínico como indica el protocolo de epilepsia de inicio neonatal y precoz de causa no aclarada en nuestro centro, y que se retiró antes de recibir la confirmación genética de déficit de antiquitina porque presentó respuesta a un FACE (oxcarbacepina). En la bibliografía se describen casos de inicio tardío, respuesta a FACE e incluso no respuesta inicial a la piridoxina, pero sí en un segundo ensayo terapéutico. Aunque esta entidad dispone de dos biomarcadores que pueden orientar, acúmulo de ácido pipecólico y ácido alfa-aminoadípico, la posible negatividad de ambos no los hace buenos parámetros para tener en cuenta para un futuro cribado y se están buscando nuevos biomarcadores. Está descrito que la suplementación con arginina y la dieta restringida en lisina, además de la piridoxina, pueden mejorar el pronóstico a largo plazo del neurodesarrollo [8,9].

Los dos hermanos afectos de déficit de GLUT-1 presentaron epilepsia generalizada con crisis compatibles con ausencias y quedaron libres de crisis con dieta sin precisar FACE en la época adulta.

En nuestra serie encontramos asociación de epilepsia y enfermedad mitocondrial en el 20% de los casos tras desestimar los casos más antiguos sin confirmación genética (la mayoría disponía de biopsia muscular, pero es difícil discernir la afectación primaria de la cadena respiratoria de la secundaria), y la incidencia referida en otros artículos es del 35-60% [10]. Las enfermedades mitocondriales son un buen ejemplo de la gran variabilidad de presentación de las enfermedades metabólicas, y pueden presentarse en cualquier momento de la vida.

Entre las enfermedades lisosomales, las que más asociaron epilepsia fueron la mucopolisacaridosis de tipo III, la leucodistrofia metacromática y las gangliosidosis. En siete de los 13 casos consta un buen control con un solo FACE.

Dentro de las alteraciones del metabolismo intermediario que afectan a los aminoácidos, los casos más frecuentemente registrados son las hiperfenilalaninemias. Los dos casos que asocian epilepsia en su evolución son fenilcetonurias clásicas sin detección e intervención precoz. Ningún caso detectado por cribado ha cursado con epilepsia.

Los tres casos diagnosticados de déficit de cofactor del molibdeno cursan con afectación neurológica, dos de ellos con la clásica presentación de encefalopatía epiléptica refractaria y devastadora neonatal. Destacamos al lactante que se estudió por retraso psicomotor con importante hipotonía y que ha presentado episodios paroxísticos y no crisis epilépticas. Está descrito el inicio más tardío con otras afectaciones neurológicas sin la obligatoriedad de crisis epilépticas.

Aunque, en general, la neuroimagen es también inespecífica en la epilepsia metabólica, el defecto del cofactor de molibdeno/déficit de sulfito oxidasa suele cursar con afectación de la sustancia blanca y de los ganglios de la base, así como con una importante atrofia cortical progresiva semejante a la encefalopatía hipóxico-isquémica [11,12]. Debemos sospecharlo ante una resonancia compatible con hipoxia-isquemia e inicio clínico no compatible, analizando el ácido úrico y la homocisteína (que estarán bajos), así como la xantina y la hipoxantina en la orina. El test de sulfitos en la orina debe formar parte de las pruebas complementarias que se deben realizar ante toda epilepsia neonatal de etiología no aclarada, sabiendo que es muy sensible, pero poco específico, y que su negatividad no excluye la enfermedad.

Conclusiones

El diagnóstico de errores innatos del metabolismo no incluido en el cribado neonatal en la epilepsia precisa un alto índice de sospecha.
La semiología de las crisis epilépticas y los datos en el electroendefalograma no son característicos de errores innatos del metabolismo, pero algunos datos clínicos, de neuroimagen y de laboratorio nos pueden orientar.
En algunos tipos de epilepsia metabólica, un tratamiento específico puede dejar libre de crisis al paciente y mejorar el neurodesarrollo a largo plazo (biotina en el déficit de biotinidasa, dieta cetógena en el déficit de GLUT-1).
Por eso es importante el planteamiento precoz de errores innatos del metabolismo ante casos refractarios al tratamiento convencional con FACE, incluyendo ensayos terapéuticos en las epilepsias de inicio temprano.
Aunque los estudios genéticos son cada vez más rápidos y rentables en la epilepsia, no debemos olvidar la búsqueda de biomarcadores orientativos.

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Epilepsy and inborn errors of metabolism

Introduction. Epilepsy is a common manifestation in inborn errors of metabolism, with varying degrees of severity and response to treatment.

Objective. To determine its incidence and characteristics in metabolic diseases.

Material and methods. A retrospective review of neuropaediatric and metabolic databases was performed. Data on the type of epilepsy, age of onset and refractoriness were collected.

Results. Two cases out of three (66%) with molybdenum cofactor deficiency and neonatal epileptic encephalopathy; three with vitamin-sensitive epilepsies: pyridoxamine sulphate oxidase deficiency, antichitin and biotinidase deficiency, early onset and good seizure control with biotin; one with homocystinuria, with late onset and polytherapy; one with Menkes disease difficult to control; two with GLUT-1 deficiencies with absent and generalized discharges in the electroencephalogram; five (33%) peroxisomes in monotherapy, except for a suspected peroxisome biogenesis deficiency; 13 (34%) lysosomal deficiencies; a glycosylation disorder, with infantile and refractory spasms; seven (8.5%) organic aminoacidopathies and acidurias, one with infantile spasms (propionic acidemia), three with nonketotic hyperglycinemia with neonatal epileptic encephalopathy, one with monotherapy (leukinosis) and two (3.3%) with unscreened hyperphenylalaninemia; and five (20%) mitochondrial, most of which had oxidative phosphorylation deficiencies.

Conclusions. The diagnosis of metabolic epilepsy requires a high level of suspicion in unscreened diseases. The semiology of the seizures and the electrocardiogram data are not characteristic, but some clinical data may provide guidance, such as early onset and refractoriness, neuroimaging and some biochemical markers. Although genetic studies are increasingly cost-effective in epilepsy, we must continue to search for earlier biomarkers and test targeted therapeutic trials.

Key words. Antiepileptic drugs. Children. Epilepsy. Inborn errors of metabolism. Metabolic disorders. Seizures.

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