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Uso de infusión subcutánea continua nocturna de apomorfina en la enfermedad de Parkinson avanzada: una serie de 37 casos

C. García-Fernández, A.K. Vargas-Mendoza, B. López-López, M. Blázquez-Estrada, M.E. Suárez-San Martín [REV NEUROL 2024;79:217-221] PMID: 39404035 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7908.2024117

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Volumen 79 | Número 08 | Nº de lecturas del artículo 744 | Nº de descargas del PDF 46 | Fecha de publicación del artículo 16/10/2024

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión Conclusiones Bibliografía Nocturnal continuous subcutaneous infusion of apomorphine in advanced Parkinson’s disease: a series of 37 cases

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RESUMEN

Introducción Existen múltiples factores que pueden causar alteraciones del sueño en la enfermedad de Parkinson. La calidad del sueño y, por ende, de vida suele mejorar con terapias de estimulación dopaminérgica continua, como la infusión subcutánea continua de apomorfina.

Pacientes y métodos Presentamos un estudio observacional, retrospectivo, en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada tratados con infusión continua de apomorfina a los que se extendió el tratamiento al período nocturno en nuestro centro desde 2011 hasta 2022. Recopilamos datos de 37 pacientes en los que evaluamos la indicación de uso nocturno, eficacia, seguridad y motivos de retirada.

Resultados El 50% de los pacientes inició el tratamiento nocturno por complicaciones motoras, el 19% por complicaciones no motoras y el 31% por ambas. Los síntomas no motores más comunes fueron: fragmentación y alteraciones del sueño, dolor neuropático, síntomas psiquiátricos y nicturia intensa. De los 37 pacientes, 20 (54%) continuaban con el tratamiento al final del seguimiento del estudio, 16 (43%) discontinuaron la infusión y se perdió el seguimiento de uno (3%). Las reacciones adversas que llevaron a finalizar la infusión fueron: nódulos graves (dos), psicosis dopaminérgica (uno) y Coombs + con/sin anemia (uno). Cuatro pacientes finalizaron la infusión nocturna manteniendo la infusión diurna por adaptación subóptima al dispositivo. Continuaron el tratamiento los pacientes que presentaron mejoría sintomática sin efectos adversos significativos.

Conclusiones La apomorfina en infusión continua durante el período nocturno fue un tratamiento eficaz y seguro en nuestra serie. Palabras claveApomorfina Calidad de vida Calidad del sueño Eficacia y seguridad enfermedad de Parkinson avanzada Infusión subcutánea nocturna CategoriasCalidad, Gestión y Organización Asistencial Neurodegeneración Neuropsiquiatría Sueño Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo asociado a una deficiencia de dopamina estriatal. Este déficit causa no sólo síntomas motores, sino también no motores, entre los que se incluyen trastornos cognitivos y del comportamiento, dolor neuropático, nicturia y trastorno del sueño NREM (sin movimientos oculares rápidos), entre otros.

Las terapias de reemplazo dopaminérgicas son efectivas, pero la mayoría de los pacientes presenta complicaciones a medida que avanza la enfermedad, mostrando fluctuaciones en sus síntomas pese a los ajustes de la medicación oral.

La infusión subcutánea continua de apomorfina (ISCA) es uno de los tratamientos de segunda línea para la enfermedad de Parkinson avanzada [1].

Recientemente se han publicado estudios preliminares que han despertado el interés por el uso de apomorfina únicamente durante la noche o también en fase nocturna además de su uso durante el día (24 horas). En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo (APOMORPHEE) se pudo demostrar que la infusión de apomorfina únicamente nocturna mejoraba los trastornos del sueño y el insomnio en pacientes con enfermedad de Parkinson fluctuante e insomnio de moderado a grave [2].

El objetivo de este estudio fue analizar los motivos por los que se decidió la extensión del tratamiento con ISCA a la fase nocturna, así como los motivos que llevaron a su discontinuación, en una serie de 37 pacientes.

Pacientes y métodos

Realizamos un estudio observacional retrospectivo en el que revisamos las historias clínicas de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada tratados con ISCA entre los años 2011 y 2022 en nuestro centro. De los 117 pacientes totales recogidos tratados con infusión de apomorfina recogidos en nuestra base de datos, seleccionamos específicamente a los 37 en los que el tratamiento se había extendido al período nocturno. En todos ellos, la infusión de la terapia estaba programada para una duración total de 23 horas al día, y las dosis variables eran en función de las necesidades de cada paciente. Se registró el sexo, la edad en el momento del diagnóstico y en el momento de inicio de la ISCA, el tiempo hasta la extensión al período nocturno y la duración del tratamiento. Los datos se expresan en porcentajes y medias. También se exponen de forma porcentual los motivos que llevaron al inicio de la extensión a la fase nocturna, su mantenimiento y las causas de su discontinuación.

Resultados

De los 37 pacientes de nuestra cohorte, 22 (59,5%) eran varones y 15 (40,5%) eran mujeres. La edad media en el momento del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson fue 59,4 años (intervalo: 45-82 años), mientras que la media de edad al inicio del tratamiento con ISCA fue 70,8 años (intervalo: 52-89 años). La infusión nocturna se inició en un tiempo medio de 7,7 meses (intervalo: 1-12 meses) tras el inicio de la infusión diurna. La duración media del tratamiento combinado diurno-nocturno fue de 24 meses (intervalo: 1-64 meses).

La dosis de inicio de la infusión nocturna en todos los pacientes se calculó basándose en la diurna, y se administró un 50% de ésta. En posteriores ajustes, la dosis tendió a incrementarse hasta un 74% de media con respecto a la diurna, con amplias diferencias entre pacientes, y esta proporción osciló entre el 50 y el 129% de la dosis diurna.

El 50% de los pacientes inició la infusión nocturna por complicaciones motoras (off nocturnos incapacitantes), el 19% por complicaciones no motoras y el 31% por ambas (Fig. 1).

Figura 1. Motivos de extensión de la infusión subcutánea continua de apomorfina al período nocturno.

Los síntomas no motores más comunes fueron: fragmentación grave del sueño, dolor, síntomas psiquiátricos (ansiedad/desasosiego) y nicturia intensa.

Al final del seguimiento del estudio, de los 37 pacientes, 20 (54%) continuaban en tratamiento y 16 (43,2%) lo discontinuaron, de los cuales únicamente cuatro (10,8%) lo hicieron por reacciones adversas. Se perdió el seguimiento de un paciente (2,7%) (Fig. 2).

Figura 2. Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio. ISCA: infusión subcutánea de apomorfina.

Los motivos de discontinuación en los 16 pacientes fueron: uso como terapia puente a estimulación cerebral profunda, tres (18,8%; 8,1% del total); reacciones adversas, cuatro (25%; 10,8% del total); adaptación subóptima al dispositivo, uno (6,3%); adaptación subóptima al dispositivo durante el período nocturno, cuatro (25%); y fallecimiento por causas no relacionadas con el tratamiento, cuatro (25%) (Fig. 3).

Figura 3. Motivos de discontinuación infusión subcutánea continua de apomorfina nocturna.

Los pacientes que sufrieron reacciones adversas que llevaron a la retirada de la infusión fueron: dos pacientes con nódulos graves, ambos entre los años 2011 y 2017; uno con psicosis dopaminérgica; y uno con prueba de Coombs + con anemia. En todos los casos, la infusión se retiró por completo.

El resto de los pacientes o no presentó reacciones adversas, o éstas fueron leves y se pudieron manejar adecuadamente mediante intervenciones terapéuticas específicas.

A excepción de los pacientes en los que la adaptación al dispositivo fue subóptima, en el resto se objetivó una mejoría de los síntomas específicos que habían motivado la extensión del tratamiento al período nocturno, según registro de la anamnesis dirigida en cada historia clínica.

Discusión

Existen múltiples factores que pueden causar alteraciones del sueño en la enfermedad de Parkinson. Las alteraciones del sueño son valoradas por los propios pacientes como uno de los 10 síntomas ‘más molestos’ de su enfermedad. Varios estudios han demostrado que la calidad del sueño, que influye determinantemente en la calidad de vida, suele mejorar tras la estimulación cerebral profunda subtalámica o tras el inicio de otras terapias dopaminérgicas de administración continua, como la infusión de gel intestinal de levodopa-carbidopa. No obstante, distintos estudios han encontrado resultados más controvertidos en relación con el posible efecto beneficioso de los diferentes agonistas dopaminérgicos orales [3].

Con respecto a la ISCA, en numerosos estudios se ha incluido a pacientes con infusión de 24 horas de duración. Los principales motivos para extender la infusión a las horas nocturnas han sido tanto el intento de estabilización de las fluctuaciones motoras como el de la mejoría de los trastornos del sueño. En todos ellos, la infusión subcutánea de apomorfina se mostró como una terapia útil y segura para la consecución de esos objetivos [4-8].

Si nos centramos en los estudios que han focalizado sus análisis en el período nocturno, ya en 1999 Reuter et al mostraron, mediante diarios del sueño, que en una serie de seis pacientes con enfermedad de Parkinson, fluctuaciones motoras y alteraciones refractarias del sueño, el uso de apomorfina subcutánea en infusión continua nocturna, en comparación con solución salina, disminuyó tanto la frecuencia de despertares nocturnos como los períodos off, el dolor, la distonía y la nicturia [9].

En 2006, García Ruiz comunicó el caso de una paciente en la que el tratamiento con apomorfina exclusivamente nocturna condujo a una mejoría de la inversión del ritmo circadiano, y los resultados en este caso se objetivaron por actigrafía [10].

Otro estudio publicado en 2016 incluyó a 10 pacientes con enfermedad de Parkinson inicialmente en tratamiento con ISCA diurna e hipocinesia nocturna en los que la extensión de la infusión hasta 20 horas mejoró significativamente la puntuación de las escalas del sueño en la enfermedad de Parkinson –Parkinson’s Disease Sleep Scale-2 (PDSS-2)– [11]. El mismo año, Fernández-Pajarín et al publicaron una serie de 17 pacientes en tratamiento con infusión de apomorfina diurna y trastornos del sueño. Estos investigadores observaron que la extensión de la infusión a 24 horas mejoraba las puntuaciones de la Parkinson’s Disease Sleep Scale y también de las Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-SLEEP de forma significativa [12].

En nuestra serie, más amplia que las anteriores, a pesar de que nos centramos básicamente en los síntomas disruptivos del sueño individuales de cada paciente, sin apoyarnos en escalas más específicas de medida, los resultados parecen confirmar los hallazgos anteriores. En este sentido, en 2022, Valérie Cochen de Cock et al publicaron los resultados del primer ensayo cruzado, aleatorizado y doble ciego dirigido a investigar la eficacia de la infusión nocturna de apomorfina sobre la disfunción del sueño (APOMORPHEE). En este trabajo, que por su diseño ofrece un alto nivel de evidencia, se objetivó que el cambio medio en las puntuaciones de la Parkinson’s Disease Sleep Scale desde el inicio fue significativamente mayor con la infusión nocturna de apomorfina que con placebo. Por otra parte, las puntuaciones del índice de gravedad del insomnio, la impresión clínica global autoestimada de la calidad del sueño y el estado motor matutino también mostraron mejoras significativas con la infusión nocturna de apomorfina [2].

Mostrada la evidencia científica sobre el efecto beneficioso de la ISCA durante el período nocturno, ya sea como extensión del período diurno o solamente por la noche, hay que tener en cuenta, con respecto a nuestro estudio, que todos los pacientes incluidos en nuestra serie habían demostrado buena eficacia y tolerabilidad al tratamiento durante el día, ya que el inicio de la extensión del tratamiento a la noche se basa en este pilar fundamental y, obviamente, también en el intento de mejorar la amplia sintomatología parkinsoniana que puede afectar a la calidad del sueño. Sólo se han tenido en cuenta, por tanto, las reacciones adversas que surgieron a partir de la extensión nocturna del tratamiento. En este sentido, resulta interesante comparar nuestros datos (el 10,8% de retirada por reacciones adversas sobre los 37 pacientes de nuestra cohorte) con los de Sesar et al, que revisaron también retrospectivamente a una cohorte de 230 pacientes tratados con ISCA (la mayoría únicamente durante el día). En esta serie, el 16,1% (porcentaje ligeramente superior al nuestro) de los pacientes interrumpió el tratamiento por reacciones adversas. Si valoramos otros motivos de retirada en la misma serie, como el uso como terapia puente a la cirugía o el fallecimiento por causas no relacionadas con el tratamiento, los porcentajes son muy similares a los nuestros: un 7,8% frente a un 8,1% en nuestra serie en el primer caso; y un 10% frente a un 10,1% en el segundo [13].

Volviendo a los resultados del estudio APOMORPHEE, dentro de las reacciones adversas que se recogieron, la única que muestra una incidencia significativamente superior a la del grupo placebo es la sensación de mareo (mayor en el grupo de apomorfina). Otros efectos adversos, como reacciones locales en el punto de infusión, discinesias, somnolencia, agitación, dolor, alucinaciones, etc., no mostraron diferencias significativas entre los grupos de apomorfina y placebo [2]. A pesar de ello, en el análisis post hoc del estudio APOMORPHEE, de los 42 pacientes que completaron el estudio, sólo 22 optaron por continuar el tratamiento. Los otros 20 (casi la mitad) no lo continuaron [14]. Teniendo en cuenta que el período de tratamiento fue inferior a tres semanas, parece que la mayoría de los pacientes que discontinúa el tratamiento con apomorfina en infusión subcutánea lo hace al principio, período que no tenemos en cuenta para los análisis de nuestro estudio.

En general, las causas que motivaron el abandono/retirada del tratamiento en nuestros pacientes no fueron diferentes a las que motivarían la discontinuación de la terapia exclusivamente diurna [12-16]. Sí hay que tener en cuenta que en los últimos años, desde la introducción de las agujas de teflón, la retirada de la infusión continua de apomorfina por la formación de nódulos cutáneos ha disminuido notablemente. De hecho, en nuestra serie, sólo dos pacientes discontinuaron el tratamiento por este motivo (el 5,4% de la cohorte) hasta el año 2017, y no se recogió ningún otro caso a partir de esa fecha. Es importante destacar aquí que, a partir de ese año, comenzamos a sustituir las palomillas previas por las de teflón en todos nuestros pacientes. No impresiona, por tanto, que, en general, ni la extensión al período nocturno ni el uso de la terapia exclusivamente nocturna deriven en mayores complicaciones en cuanto a la seguridad del tratamiento, en comparación con la administración exclusivamente diurna.

En cuanto a la dosis nocturna necesaria, suele ser algo menor que la diurna. En cualquier caso, el ajuste de dosis depende de cada paciente, y no hay bibliografía suficiente hasta el momento que permita dar indicaciones más sólidas al respecto.

Conclusiones

Los trastornos del sueño en la enfermedad de Parkinson pueden afectar muy negativamente a la calidad de vida, tanto la del paciente como la de sus cuidadores. La terapia dopaminérgica continua se ha mostrado como una herramienta útil para mejorar tales trastornos. En concreto, según exponemos en este trabajo, el uso de apomorfina en infusión continua durante el período nocturno impresiona por ser un tratamiento eficaz y seguro, que no parece ocasionar mayores problemas de seguridad que cuando su uso se restringe exclusivamente al período diurno.

Bibliografía

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↵ 2. De Cock VC, Dodet P, Leu-Semenescu S, Aerts C, Castelnovo G, Abril B, et al. Safety and efficacy of subcutaneous night-time only apomorphine infusion to treat insomnia in patients with Parkinson’s disease (APOMORPHEE): a multicentre, randomised, controlled, double-blind crossover study. Lancet Neurol 2022; 21: 428-37.

↵ 3. Chaudhuri KR; Leta V. Apomorphine infusion for improving sleep in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2022; 21: 395-8.

↵ 4. Poewe W, Kleedorfer B, Wagner M, Bösch S, Schelosky L. Continuous subcutaneous apomorphine infusions for fluctuating Parkinson’s disease. Long-term follow-up in 18 patients. Adv Neurol 1993; 60: 656-9.

↵ 5. Wenning GK, Bösch S, Luginger E, Wagner M, Loewe W. Effects of long-term, continuous subcutaneous apomorphine infusions on motor complications in advanced Parkinson’s disease. Adv Neurol 1999; 80: 545-8.

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↵ 7. Manson AJ, Turner K, Lees AJ. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson’s disease: long-term follow-up study of 64 patients. Mov Disord 2002; 17: 1235-41.

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↵ 9. Reuter I, Ellis CM, Chaudhuri KR. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Acta Neurol Scand 1999; 100: 163-7.

↵ 10. García-Ruiz PJ. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion for severe insomnia in Parkinson’s disease. Mov Disord 2006; 21: 727-8.

↵ 11. Bhidayasiri R, Sringean J, Thanawattano C. Sensor-based evaluation and treatment of nocturnal hypokinesia in Parkinson’s disease: an evidence- based review. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22 (Suppl 1): S127-33.

↵ 12. Fernandez-Pajarín G, Sesar A, Ares B, Castro A. Evaluating the efficacy of nocturnal continuous subcutaneous apomorphine infusion in sleep disorders in advanced Parkinson’s disease: the APO-NIGHT study. J Parkinsons Dis 2016; 6: 787-92.

↵ 13. Sesar Á, Fernández-Pajarín G, Ares B, Rivas MT, Castro A. Continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease: 10-year experience with 230 patients. J Neurol 2017; 264: 946-54.

↵ 14. Cochen de Cock V, Dodet P, Leu-Semenescu S, Aerts C, Abril B, et al; Post-hoc analysis of the APOMORPHEE study. Night-time apomorphine infusion: who are the best candidates? Mov Disord Clin Pract 2023; 10: 1192-7.

↵ 15. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, Deuschl G, Chaudhuri KR, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2018; 17: 749-59.

↵ 16. Dafsari HS, Martinez-Martin P, Rizos A, Trost M, Dos Santos-Ghilardi MG, Reddy P, et al; EUROPAR and the International Parkinson and Movement Disorders Society Non-Motor Parkinson’s Disease Study Group. EuroInf 2: subthalamic stimulation, apomorphine, and levodopa infusion in Parkinson’s disease. Mov Disord 2019; 34: 353-65.

Nocturnal continuous subcutaneous infusion of apomorphine in advanced Parkinson’s disease: a series of 37 cases

Aim. Multiple factors can cause sleep disturbances in Parkinson’s disease. The quality of sleep and therefore of life is usually improved with continuous dopaminergic stimulation therapies, such as continuous subcutaneous infusion of apomorphine.

Patients and methods. We present an observational retrospective study of patients at our centre with advanced Parkinson’s disease, treated with continuous infusion of apomorphine, with treatment extended to nights, between 2011 and 2022. We collected data from 37 patients, and evaluated the indication for nocturnal treatment, efficacy, safety and reasons for withdrawal.

Results. Fifty percent of patients began nocturnal treatment for motor complications, 19% for non-motor complications and 31% for both. The most common non-motor symptoms were sleep fragmentation and disturbances, neuropathic pain, psychiatric symptoms and intense nocturia. Twenty of the 37 patients (54%) were continuing treatment at the end of the study follow-up, 16 (43%) discontinued the infusion, and one (3%) was lost to follow-up. The adverse reactions that led to termination of the infusion were severe nodules (two), dopaminergic psychosis (one) and a positive Coombs test with/without anaemia (one). Four patients terminated the nocturnal infusions while continuing the daytime infusions due to suboptimal adaptation to the device. Patients whose symptoms improved without any significant adverse effects continued the treatment.

Conclusions. Continuous infusion of apomorphine during the night was an effective and safe treatment in our series.

Key words. Advanced Parkinson’s disease. Apomorphine. Efficiency and safety. Nocturnal subcutaneous infusion. Quality of life. Sleep qualit.

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